Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'épilepsie idiopathique généralisée avec absences (EIGA) est une des formes les plus fréquentes d'épilepsie chez l'enfant. Elle survient chez les enfants exempts de maladie avec un pic d'incidence autour de 5 ans. Des statistiques mondiales indiquent que les crises d'absences sont contrôlées par l'Acide Valproïque (AV) chez 75 % des enfants. Pour les autres, la médication est inefficace ou elle entraîne des effets secondaires qui limitent son utilisation. Certaines études ont identifié des facteurs cliniques associés à l'épilepsie réfractaire mais elles incluent tous les types d'épilepsie et tous les traitements. De plus, un nombre croissant de recherches démontrent que la réponse aux médicaments pourrait être grandement influencée par des facteurs génétiques, plus particulièrement par les polymorphismes du cytochrome P450 (CYP). Il faudrait donc ajuster le traitement en fonction du profil génétique de chaque patient. Dans cette étude, nous avons voulu identifier des facteurs cliniques, sociodémographiques et génétiques qui pourraient influencer la réponse à l'AV chez des enfants diagnostiqués d'EIGA. Méthodes : Nous avons tout d'abord identifié des patients diagnostiqués d'EIGA qui étaient suivis au CHU Sainte-Justine de Montréal et traités à l'AV pendant au moins deux mois. Par la suite, une même personne (MLO) a réalisé la revue de tous les dossiers médicaux afm [i.e. afin] d'extraire l'information concernant la réponse à l'AV et les données cliniques et sociodémographiques qui pourraient influencer celle-ci. Une collecte d'échantillons d'ADN des patients toujours suivi à la clinique a ensuite été effectuée afm d'évaluer l'impact de polymorphismes dans deux enzymes du CYP (CYP2C9 et CYP2C19) sur la réponse à l'AV chez ces patients. L'évaluation des polymorphismes s'est faite par hybridation avec oligonucléotides spécifiques pour des allèles (ASO). Des analyses bivariées ont été effectuées afin d'identifier toutes les variables qui différaient entre les répondants (R) et les non-répondants (NR) à l'AV. Par la suite, nous avons effectué une analyse de régression logistique afm d'éliminer les variables qui cessaient d'être significatives en présence des autres. Résultats : Nous avons révisé 190 dossiers (112 R et 68 NR) pour l'analyse des facteurs cliniques et sociodémographiques. Trois variables étaient significativement différentes entre les deux groupes soit l'âge au diagnostic (R=7,55 ans vs NR=6,11 ans, p,001), la présence de crises généralisées tonico-cloniques (R=13,4 % vs NR=33,8 %, p=0,001) et fmalement [i.e. finalement] une fréquence élevée de crises avant le début du traitement (R=27,0 % vs NR=52,9 %, p<0,001). Ces trois variables continuaient d'être significatives dans le modèle de régression logistique. Pour la partie génétique du projet, un échantillon d'ADN a été prélevé sur 83 patients (46 R et 37 NR). Les NR présentaient significativement plus de polymorphismes du CYP2C19 (43,2 % vs 17,4 %, p=0,010) avec un rapport de cotes de 3,62. Lorsqu'on incluait ce polymorphisme dans le modèle de régression logistique, seuls l'âge au diagnostic et le polymorphisme du CYP2C19 demeuraient significatifs. Conclusions : Dans cette étude, nous avons pu identifier certains facteurs cliniques et génétiques qui influencent la réponse à l'AV chez les enfants diagnostiqués d'EIGA. Les résultats montrent qu'il y a un certain profil de patient plus à risque de ne pas répondre au traitement. Donc, si un patient ne semble pas répondre à l'AV et qu'il présente ces facteurs, le neurologue devrait considérer un traitement alternatif plutôt que d'augmenter la dose d'AV et ainsi risquer l'augmentation des effets secondaires dus au traitement.

Les mutations du gène SCN1A, sont impliquées dans des épilepsies du nourrisson : le Syndrome de Dravet (SD), une épilepsie rare et pharmaco-résistante ou l’Epilepsie généralisée avec crises fébriles plus (GEFS+), une épilepsie plus légère. GEFS+ et SD sont associés à des crises épileptiques fébriles dès l’âge de 6 mois. Dans le SD on voit apparaitre des retards mentaux mais également des déficits moteurs, visuels, langagiers et mnésiques au cours de l’évolution de la maladie. L’impact des crises épileptiques au cours l’enfance sur ces déficits cognitifs n’est pas connu. Le SD est considéré comme une encéphalopathie épileptique où les crises étaient les principales responsables du phénotype à l’âge adulte. Récemment, un rôle potentiel de la mutation dans les troubles cognitifs a été mis en évidence changeant la définition de SD d’encéphalopathie épileptique à une canalopathie. La question est quel est le rôle des crises épileptiques répétées sur les fonctions cognitives à l’âge adulte ? Nous avons utilisé un modèle murin de la maladie portant une mutation du gène Scn1a, et qui présente une pathologie très légère. Nous avons induit des crises épileptiques par hyperthermie à l’âge de 21 jours (10 jours) et testé les effets à long-terme à l’âge adulte. Nos résultats révèlent que l’induction de crises induit une hyperactivité, des altérations dans les interactions sociales et des déficits en mémoires hippocampo et cortex préfronto-dépendantes. Ainsi nous avons mis en évidence que les crises épileptiques répétées pendant le développement ont un fort impact sur la fonction cérébrale et qu’il est donc capital de les prévenir afin de diminuer, voir de prévenir, ces déficits. / The SCN1A gene codes for the voltage-gated sodium channel Nav1.1 α-subunit. SCN1A mutations cause genetic epilepsies, as Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus (GEFS+), a mild epilepsy, or Dravet Syndrome (DS), a rare, severe and drug-resistant epileptic encephalopathy (EE). DS patients show severe cognitive/behavioral impairments that, according to the definition of EE, should be caused by the recurrent epileptic activity. Yet, this causal relationship has never been proved and it is been challenged by studies in mouse models showing that the genetic mutation itself, which causes a decrease in GABAergic activity, can be responsible for DS cognitive outcome. We studied the implication of repeated seizures during childhood to the later long-term modifications on cognitive/behavioral and epileptic phenotypes by submitting the Scn1a mouse model carrying the R1648H missense mutation and presenting mild phenotype to a protocol of repeated seizures induction by hyperthermia (10 days/one seizure per day). We observed that early life seizures can worsen the epileptic phenotype and induce cognitive/behavioral defects notably by inducing hyperactivity, sociability deficits and hippocampus- and prefrontal cortex-dependent memory deficits. We found that early life seizures can worsen the epileptic phenotype and induce cognitive/behavioral defects. Although the effect of NaV1.1 dysfunction in altering brain synchrony and the effect of repeated seizure activity in the young brain are not mutually exclusive, we thus conclude that epileptic seizures are sufficient to convert a Scn1a mouse model carrying a mild phenotype into a severe phenotype.

Les oscillations jouent un rôle de premier plan dans la mise en place des réseaux cérébraux sains et pathologiques. En particulier, au niveau clinique, les activités oscillatoires sont d'une grande importance diagnostique en épilepsie. Par ailleurs, les méthodes non-invasives d'électrophysiologie sont particulièrement adaptées pour la compréhension des réseaux cérébraux à grande échelle. Cependant, la majorité des études en épilepsie a été dirigée vers les pointes intercritiques, qui sont des activités transitoires. Une question qui reste donc en suspens est le lien entre les pointes épileptiques et les activités oscillatoires épileptiques. Cette thèse a visé à résoudre deux problématiques complémentaires autour de cette question. La première problématique est la séparation adéquate entre les activités oscillatoires et transitoires. Il s'agit d'une tâche difficile surtout lors d'un grand chevauchement temporel, qui peut résulter en la contamination d'une activité par l'autre. Nous avons évaluée trois méthodes de filtrage : le filtre FIR (méthode classique), la transformé d'ondelette stationnaire et le filtrage parcimonieux par matching pursuit (MP, basé sur un dictionnaire). Sur des simulations, la SWT a donné de très bons résultats pour la reconstruction des transitoires et le MP pour les oscillations ; de plus, les deux méthodes ont donné un faible taux de faux positifs en détection automatique des oscillations. La SWT et le FIR ont donné les meilleurs résultats de filtrage sur les signaux réels, en particulier lors de la localisation de source. / The Oscillatory activities play a leading role in the development of healthy and pathological brain networks. In particular, at the clinical level, the oscillatory activities are of great importance in the diagnostic of epilepsy. In addition, the non-invasive electrophysiology methods are particularly suitable for understanding the large-scale brain networks. However, most studies in epilepsy have been directed to the interictal spikes, which are transitional activities. One issue that remains unresolved is the relationship between epileptic spikes and epileptic oscillatory activities. This thesis resolves two complementary problems. The first one is the suitable separation between the oscillatory and transitory activity, which is quite sensitive to the presence of the overlap in the time-frequency domain. This can lead to a contamination between the activities. We did evaluate three filtering methods: the FIR (classic methods), the stationary wavelet SWT and the parsimonious filter with the matching pursuit MP. The SWT gave good results in the reconstruction of transient activity and the MP in the reconstruction of oscillatory activity both for simulated data; also they provide a low false positive in automatic detection of oscillatory activity. The SWT and FIR gave the best results on real signals especially for source localization. In the simulated data, the MP is optimal since the atoms of the dictionary resembles to the simulated signals, which isn't guaranteed for real signals. The second problem is the comparison between network connectivity of transient and oscillatory activity, as measured in surface recordings (MEG) and invasive recordings SEEG.

L’EEG de surface permet l'étude spatio-temporelle de l’activité cérébrale avec une résolution temporelle élevée, cependant elle souffre de la forte atténuation du champ électrique propagée par l'os du crâne et de la présence de sources de bruits externes. De ce fait, nous souhaitons exploiter les mesures issues de la Stéréo-EEG (SEEG). Cette modalité consiste en l'introduction d'électrodes d'enregistrement au plus près des générateurs, bénéficiant ainsi d'un rapport signal à bruit bien supérieur à celui observé en EEG. Nous proposons ainsi dans cette thèse une étude de faisabilité de l'imagerie de sources à partir de ces mesures, basée sur une méthode d'inversion de type dipôle équivalent associée à un modèle de propagation à une sphère, capable d'amener à une précision de localisation de l'ordre de quelques millimètres. A partir d'une implantation clinique usuelle de la SEEG, nous évaluons les performances de localisation lorsque différents sous-ensembles de capteurs sont considérés. En présence de bruit réaliste, nous constatons que l'ajout de capteurs lointains peut amener à une dégradation de la précision de localisation. Ces conclusions nous amènent à proposer une approche de sélection des capteurs locaux dans le but d'optimiser la fiabilité des résultats. Les atouts et faiblesses de cette approche sont analysés dans un cadre de simulation réaliste afin d'explorer de façon pertinente les différents paramètres pouvant influer sur la qualité de résolution du problème inverse. Les approches sont appliquées sur des enregistrements SEEG récoltés au CHRU de Nancy afin de confronter les méthodes de localisation proposées à des mesures réelles / The surface EEG makes it possible to study the brain activity with a high temporal resolution, however it suffers from the severe attenuation of the electrical propagation through the skull bone as well as the addition of external artifacts. As an alternative, we would like to exploit the Stereo-EEG (SEEG) recordings, consisting in shaft electrodes implanted in the brain volume in the direct vicinity of the brain generators. These data benefit from a high signal to noise ratio compared to this observed in surface EEG. We propose in this thesis a feasibility study of source imaging from the SEEG, based on an equivalent current dipole inversion method associated with an analytical One-Sphere propagation model, able to bring localization precision of the order of a few millimeters. Using a typical clinical electrode implantation, we evaluate the localization performance when different subsets of sensors are considered. In the presence of realistic noise, we observe that the addition of distant sensors with respect to the source can lead to a degradation of the localization accuracy. These conclusions lead us to propose a local sensor selection approach in order to optimize the reliability of the results. The strengths and weaknesses of this approach are analyzed on a realistic simulation framework, for a relevant exploration of the different parameters impacting on the quality of the SEEG source imaging. The approaches are applied on SEEG recordings collected at the CHRU of Nancy to evaluate their performance when facing real measurements

Les épilepsies bénignes partielles idiopathiques de l'enfant sont associées à un pronostic favorable, car les crises sont rares et disparaissent à l'adolescence. La nature bénigne de ces syndromes est remise en question en raison de difficultés d'apprentissage et de déficits cognitifs subtils, fréquemment rapportés dans cette population. Nous étudions l’incidence des décharges épileptiques inter-critiques sur la cognition, et observons leurs influences sur l’organisation cérébrale et les fonctions cognitives. Nous proposons des épreuves informatisées, à des patients avec des pointes centro-temporales (EPCT) principalement localisées à l'un des deux hémisphères et occipitales de type Panayiotopoulos (SP), afin d'évaluer des compétences verbales, visuo-spatiales, visuo-attentionnelles, ainsi que trois processus d’imagerie mentale visuelle jamais étudiés dans ces syndromes. Les données comportementales renforcent l’idée d’une spécificité des perturbations selon la latéralisation hémisphérique des pointes inter-critiques et confirment leur incidence sur l’organisation de l’asymétrie hémisphérique fonctionnelle associée aux fonctions étudiées. Par ailleurs, nous montrons que le SP a une incidence particulièrement négative sur les processus d'imagerie mentale visuelle, compétences centrales pour la réussite scolaire de l’enfant et l’enrichissement de son imaginaire. Nos résultats sont en adéquation avec la remise en question actuelle de la nature bénigne de ces épilepsies sur le plan cognitif. Comparer les déficits et l’asymétrie hémisphérique fonctionnelle selon la localisation principale des pointes procure de nouveaux arguments pour un impact spécifique des manifestations inter-critiques, car seuls les mécanismes cognitifs sous-tendus par les régions concernées sont perturbés. Cela apporte des éléments d’explications sur les difficultés d'apprentissages signalés chez ces enfants, et incite à proposer des aménagements pédagogiques. / Benign idiopathic partial epilepsies of children are associated with a favorable prognosis because of rare seizure and usually recovery during adolescence. The benign nature of these syndromes is questioned because of learning difficulties and subtle cognitive deficits, frequently reported in this population. We study the incidence of the epileptic discharges on the cognition, and observe their influences on brain organization and cognitive functions. We propose computerized tests to patients with centrotemporal spikes (BECT) mainly localized in one of both hemispheres and occipital discharges, Panayiotopoulos syndrome (PS), to estimate verbal, visuo-spatial and visuo-attentional skills, as well as three visual imagery processes still never studied in these syndromes. Behavioural data strengthen the idea of a specific disturbances according to the hemispheric lateralization of the discharges and confirm their incidence on the organization of the functional hemispheric asymmetry associated with the studied functions. Furthermore, we show that PS has a particularly negative impact on the visual imagery process, important skills in the child's academic success and enrichment of his imagination. Our results are consistent with the current questioning of the benign nature of epilepsy on the cognitive level. Compare the deficits and the functional hemispheric asymmetry according to the main localization of discharges gets new arguments for a specific impact of the epileptiform activity, because only the cognitive mechanisms underlain by the concerned regions are disrupted. This provides evidence to explain the learning difficulties identified in these children, and encourages them to provide educational facilities.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l'épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d'épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l'émergence d'événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l'épileptogenèse ; en particulier l'apparition et l'augmentation d'une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l'épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d'interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu'une diminution de l'inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l'onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d'épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l'inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l'épileptogenèse et tente d'expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu'il reflète.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l’épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d’épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l’émergence d’événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l’épileptogenèse ; en particulier l’apparition et l’augmentation d’une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l’épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d’interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu’une diminution de l’inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l’onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d’épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l’inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l’épileptogenèse et tente d’expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu’il reflète. / Acquired epilepsies occur after a process called epileptogenesis. Although clinically silent, this process involves some functional modifications which can be observed by electroencephalography. The objectives of this thesis are i) to identify electrophysiological markers occurring during epileptogenesis, and ii) to understand which underlying pathophysiological modifications are responsible for these markers and their evolution. Firstly, using an in vivo experimental mouse model of partial epilepsy, we have monitored intracranial electrophysiological signals during epileptogenesis. We observed the emergence of pathological transient events called epileptic spikes. We have developed signal processing methods in order to automatically detect and characterize these events. Hence, we observed and quantified morphological changes of epileptic spikes during epileptogenesis. In particular, we noticed the emergence and the increase of a wave which directly follows the spike component. In this work, we defend the hypothesis that these morphological modifications can constitute markers of the epileptogenesis process in this animal model of epilepsy. Secondly, in order to interpret these electrophysiological modifications in terms of underlying pathophysiological processes, we have implemented a computational model able to simulate epileptic spikes. This neural mass model is a neurophysiologically-plausible mesoscopic representation of synaptic interactions (excitation and inhibition) in the hippocampus. Based on a sensitivity analysis of model parameters, we were able to determine some connectivity parameters that play a key role in the morphology of simulated epileptic spikes. In particular, our results show that a diminution of GABAergic inhibition leads to an increase of the aforementioned wave. Thus, using this theoretical model, we defined some hypotheses about pathophysiological modifications occurring during the epileptogenesis process. One of these hypotheses has been confirmed in blocking GABAa receptors in the in vivo mouse model, as well as in an in vitro model (rat, organotypic slices). In summary, based on the shape features of epileptic spikes, we devised an electrophysiological biomarker of epileptogenesis observed in a mouse model but useful in Human studies as well. Moreover, a computational modeling approach has permitted to suggest which pathophysiological processes might underlie this biomarker.