L'ovaire est au cœur de la physiologie de la reproduction féminine. Il est à la fois à l'origine des ovocytes nécessaires à la fécondation et acteur des régulations endocrines du système reproducteur. Les ovocytes de l'ovaire fœtal sont groupés en amas bordés de cellules somatiques et d'une membrane basale, formant les cordons ovariens. Ces cordons ovariens se fragmentent pour former les follicules ovariens: un ovocyte bordé de cellules somatiques et d'une membrane basale. Cette fragmentation se déroule sur une courte période (/in utero/ chez la femme et juste après la naissance chez les rongeurs) et fait intervenir une vague de mort cellulaire programmée touchant les ovocytes pendant leur méiose et un remodelage de la membrane basale. La formation des follicules est une période cruciale du développement ovarien puisque le stock de follicules formés à l'issue de ce processus est non renouvelable. Son altération peut donc être à l'origine de troubles de la fonction de reproduction chez le futur adulte. Il existe une fragile homéostasie œstrogénique en place au moment de la formation folliculaire: chez la femme, l'ovaire se développe /in utero/, sous l'influence des œstrogènes circulants maternels et la production ovarienne fœtale. Chez les rongeurs, les follicules se forment lors de la levée de l'imprégnation hormonale maternelle au moment de la naissance. Nous avons souhaité comprendre comment le 17b-œstradiol (E2), œstrogène endogène, pouvait contribuer à la mise en place des follicules. Pour cela, des rattes Sprague-Dawley ont été traitées pendant la période de formation des follicules avec de l'E2 à différentes doses entre 0.01 et 10 µg/jour. Nos travaux démontrent que le traitement de rattes par des œstrogènes entre leur naissance et 3 jours induit une réduction dose-dépendante de leur nombre d'ovocytes. Bien que le traitement entrave le développement normal du système de détoxication hépatique et ovarien, l'animal est capable d'accroître ses capacités d'élimination des œstrogènes. Ces capacités sont toutefois insuffisantes pour bloquer les effets du traitement. Quelle que soit la dose d'E2 utilisée (0.1 ou 10 µg/jour), la puberté est plus précoce chez les femelles exposées mais toutes sont fertiles, au moins transitoirement. Cependant le traitement induit une dégradation rapide des capacités reproductives. L'E2 modifie la dynamique folliculaire chez l'adulte, longtemps après l'arrêt du traitement. Si une forte dose d'E2 réduit la survie des ovocytes lors de la formation des follicules et conduit à une infertilité secondaire due à un dysfonctionnement général du tractus reproducteur, une dose faible n'affecte pas la survie des ovocytes à court terme mais conduit à une sénescence reproductive précoce vraisemblablement d'origine ovarienne. L'origine de ces troubles pourrait résider dans les effets précoces de l'exposition à E2 : cette molécule altère le transcriptome ovarien et induit de nombreuses lésions de l'ADN des cellules ovariennes.

Malgré les progrès des traitements des cancers du sein, ceux-ci demeurent la seconde cause de mortalité par cancer au Canada. Parmi les gènes associés aux cancers du sein, le récepteur des œstrogènes ERα est exprimé dans plus de 70% des tumeurs mammaires, qui prolifèrent en réponse aux œstrogènes, faisant de lui une cible de choix. ERα est un facteur de transcription ligand-dépendant, liant des éléments de réponse PuGGTCAnnnTGACCPy. Afin d’examiner la capacité des récepteurs nucléaires à reconnaitre de nouveaux motifs ADN, des mutants aux capacités de liaison modifiées ont été générés. Parmi les quatre résidus interagissant avec l’ADN, R211 ne peut pas être modifiée sans perdre complètement la liaison du récepteur à l’ADN. Néanmoins, les mutations combinées de plusieurs acides aminés contactant les bases de l’ERE ont généré des récepteurs capables de reconnaitre de nouveaux motifs, tout en conservant des niveaux de transactivation efficaces. L’utilisation potentielle des récepteurs nucléaires comme outils de thérapie génique hormono-dépendant, repose sur la prédiction des motifs de liaison efficaces. Étant donné son importance dans la carcinogenèse mammaire, ERα est une cible cruciale des thérapies anti-néoplastiques. L’anti-œstrogène total, ICI, induit la dégradation de ERα et l’arrêt de la croissance des cellules tumorales mammaires ERα-positives. De plus, la nouvelle drogue anti-tumorale HDACi, SAHA, module la voie de signalisation des œstrogènes et possède des propriétés prometteuses en association avec d’autres traitements anti-tumoraux. En effet, le co-traitement ICI et SAHA a un impact synergique sur l’inhibition de la prolifération des cellules mammaires tumorales ERα-positives. Cette synergie repose sur la coopération des effets de ICI et SAHA pour réduire les niveaux protéiques de ERα et bloquer la progression du cycle cellulaire via la modulation de la transcription des gènes cibles des œstrogènes. En fait, les fortes doses de HDACis masquent rapidement et complètement la signalisation transcriptionnelle des œstrogènes. De plus, les gènes cibles primaires des œstrogènes, contenant des EREs, présentent la même régulation transcriptionnelle en réponse aux fortes doses de SAHA ou du co-traitement, avec des doses utilisables en clinique de ICI et SAHA. En fait, ICI mime l’impact des fortes doses de SAHA, en dégradant ERα, potentialisant ainsi la répression de la transcription ERE-dépendante par SAHA. Finalement, la synergie des effets de ICI et SAHA pourrait augmenter l’efficacité des traitements des tumeurs mammaires. / Despite the progress in breast cancer therapy, it is still the second cause of death by cancer in the western world. The estrogen receptor alpha (ER) is expressed in more than 70% of breast tumors, which then proliferate in response to E2 stimulation. ERα is a ligand-dependant transcription factor, which binds to palindromic response elements composed of PuGGTCA motifs. In order to examine the capacity of nuclear receptors to be tailored to recognize novel DNA motifs, rational design of ERα mutants with altered binding specificity were achieved. Of the four amino-acids interacting with DNA, R211 cannot be altered to another residu without a complete loss of DNA binding. However, combined mutagenesis of the amino-acids contacting the bases of the ERE generate receptors that recognized a new type of motifs with efficient transcriptional transactivation levels. In order to consider nuclear receptors as potential hormonal-dependent tools for genetic therapy, bio-informatic models predicting DNA binding are needed. Considering its importance in breast carcinogenesis, ERα is a crucial target for anti-neoplastic therapies. The full anti-estrogen ICI provokes ER degradation and ER-positive breast cancer growth arrest. Moreover, the new HDACi anti-tumoral drug, SAHA modulates the estrogen pathway and have promising properties in association with other anti-neoplastic drugs. In this context, our goal was to determine the effects of the ICI and SAHA combined treatment on breast cancer cell proliferation. The combined treatment has a synergistic impact on inhibiting ERα-positive breast cancer cell growth. It occurs through the cooperation of ICI and SAHA to reduce ER protein level, and to block the cell cycle progression through the transcriptional regulation of E2-target genes. Actually, high doses of HDACis completely and rapidly mask E2-transcriptional signaling. Moreover, primary E2-target genes show the same transcriptional regulation in presence of high doses of SAHA as with the co-treatment, using clinically feasible doses of ICI and SAHA. In fact, ICI mimics the impact of high doses of SAHA through ER degradation, and then potentiate the repressional effect of low doses of SAHA on ERE-dependant transcription. Finally, the synergy of ICI and SAHA might increase the potency of breast cancer therapy.

L'ovaire est au cœur de la physiologie de la reproduction féminine. Il est à la fois à l'origine des ovocytes nécessaires à la fécondation et acteur des régulations endocrines du système reproducteur. Les ovocytes de l'ovaire fœtal sont groupés en amas bordés de cellules somatiques et d'une membrane basale, formant les cordons ovariens. Ces cordons ovariens se fragmentent pour former les follicules ovariens: un ovocyte bordé de cellules somatiques et d'une membrane basale. Cette fragmentation se déroule sur une courte période (/in utero/ chez la femme et juste après la naissance chez les rongeurs) et fait intervenir une vague de mort cellulaire programmée touchant les ovocytes pendant leur méiose et un remodelage de la membrane basale. La formation des follicules est une période cruciale du développement ovarien puisque le stock de follicules formés à l'issue de ce processus est non renouvelable. Son altération peut donc être à l'origine de troubles de la fonction de reproduction chez le futur adulte. Il existe une fragile homéostasie œstrogénique en place au moment de la formation folliculaire: chez la femme, l'ovaire se développe /in utero/, sous l'influence des œstrogènes circulants maternels et la production ovarienne fœtale. Chez les rongeurs, les follicules se forment lors de la levée de l'imprégnation hormonale maternelle au moment de la naissance. Nous avons souhaité comprendre comment le 17b-œstradiol (E2), œstrogène endogène, pouvait contribuer à la mise en place des follicules. Pour cela, des rattes Sprague-Dawley ont été traitées pendant la période de formation des follicules avec de l'E2 à différentes doses entre 0.01 et 10 µg/jour. Nos travaux démontrent que le traitement de rattes par des œstrogènes entre leur naissance et 3 jours induit une réduction dose-dépendante de leur nombre d'ovocytes. Bien que le traitement entrave le développement normal du système de détoxication hépatique et ovarien, l'animal est capable d'accroître ses capacités d'élimination des œstrogènes. Ces capacités sont toutefois insuffisantes pour bloquer les effets du traitement. Quelle que soit la dose d'E2 utilisée (0.1 ou 10 µg/jour), la puberté est plus précoce chez les femelles exposées mais toutes sont fertiles, au moins transitoirement. Cependant le traitement induit une dégradation rapide des capacités reproductives. L'E2 modifie la dynamique folliculaire chez l'adulte, longtemps après l'arrêt du traitement. Si une forte dose d'E2 réduit la survie des ovocytes lors de la formation des follicules et conduit à une infertilité secondaire due à un dysfonctionnement général du tractus reproducteur, une dose faible n'affecte pas la survie des ovocytes à court terme mais conduit à une sénescence reproductive précoce vraisemblablement d'origine ovarienne. L'origine de ces troubles pourrait résider dans les effets précoces de l'exposition à E2 : cette molécule altère le transcriptome ovarien et induit de nombreuses lésions de l'ADN des cellules ovariennes. / The ovary is not solely the unique source of oocytes necessary for fertilization but also a crucial conductor of endocrine regulations of the reproductive system. In the fetal ovary, oocytes grouped in clusters are surrounded by somatic pre-granulosa cells, altogether delineated by a basement membrane and constituting ovarian cords. The formation of the definitive ovarian functional units requires their fragmentation into follicles formed by a single oocyte surrounded by granulosa cells and delineated by a basement membrane. This partitioning occurs within a tiny period and is dependent on the correct timing of the meiotic process, on an apoptotic wave that specifically targets oocytes and the remodelling of the basement membrane. Follicle formation is a crucial event of ovarian development because the follicle stock formed at the end of this process is non-renewable. Therefore, any disturbance of this process can lead to reproductive abnormalities in adulthood. Recent data on endocrine disruptors displaying estrogenic activity have involved the fragile estrogenic homeostasis in the process. We aimed at better understanding how the endogen estrogen 17b-estradiol (E2) contributes to follicle formation. To assess it, Sprague-Dawley rats were treated with E2 at different doses during follicle formation, /i.e./ in the 3 days following birth. We show that although this treatment impairs the development of the hepatic and ovarian detoxification systems, the female neonate is able to increase its estrogen clearance capabilities. Nevertheless, E2 treatment within this critical period triggers a dose-dependent decrease of oocyte number per ovary. Regardless of the E2 dose, puberty is advanced. All treated females are at least transiently fertile, yet these reproductive capabilities rapidly decline. A high (10 µg/day) dose of E2 leads to a secondary infertility characterized by anovulation that probably result from a dysfunction of the whole reproductive tract. By contrast, a lower (0.1 µg/day) dose of E2, that does not significantly modify neonatal oocyte survival, leads to a progressive reproductive senescence likely due to ovarian failure. Long-term troubles may originate from precocious E2 impact on the ovary since it disturbs ovarian transcriptome and produces many lesions on ovarian cell DNA.

La testostérone libérée pendant la période périnatale joue un rôle crucial dans l'organisation permanente du système nerveux (SN) chez le mâle. À l'âge adulte, la testostérone joue un rôle activationnel permettant l'expression de fonction typique mâle. Dans le SN, la testostérone agit en activant directement le récepteur des androgènes (AR) ou indirectement les récepteurs des œstrogènes (ERα et ERβ), après conversion en œstradiol. Nous avons généré des souris invalidées pour l'AR ou l'ERβ sélectivement dans le SN, ainsi nous avons étudié l'implication relative de ces récepteurs dans la régulation du comportement sexuel par la testostérone chez le mâle. Les souris mâles mutantes, ont un tractus urogénital complet et sont fertiles. Nous avons montré qu'au niveau cérébral l'AR n'est pas nécessaire à l'organisation au cours du développement. Mais il est essentiel pour l'activation du comportement sexuel à l'âge adulte. Au niveau spinal, l'AR joue un rôle important à la fois dans l'organisation et l'activation du noyau spinal bulbocaverneux par la testostérone. Quant à l'ERβ, il ne semble jouer un rôle ni dans l'organisation ni dans l'activation du comportement sexuel mâle par la testostérone. Nous avons aussi évalué dans quelle mesure une exposition à de faible dose de Bisphénol A (BPA) peut interférer avec les effets centraux de la testostérone. Le BPA est un monomère considéré comme un perturbateur endocrinien. Nous avons montré que la différenciation sexuelle du SN par la testostérone n'était pas affectée par l'exposition périnatale. Mais le BPA semble perturber l'activation de la voie AR par la testostérone à l'âge adulte, nécessaire à l'expression du comportement sexuel.

La différenciation sexuelle du système nerveux central est régie par les hormones stéroïdes sexuelles. Chez la femelle, les ovaires sont silencieux pendant la période fœtale et le cerveau est protégé de l’action masculinisante de l’œstradiol périnatal par l’action de l’α-fœtoprotéine. Des études révèlent un rôle actif de l’œstradiol ovarien postnatal dans la mise en place de la puberté et la féminisation des circuits neuraux gouvernant l’expression du comportement sexuel. A l’âge adulte, l’œstradiol a un rôle activationnel dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-gonadotrope (HPG) et les comportements reproducteurs. Il agit principalement via les récepteurs des œstrogènes nucléaires ERα et ERβ. L’ERα neural est indispensable à la maturation et la régulation de l’axe HPG et à l’expression du comportement sexuel. Le rôle de l’ERβ neural restait à clarifier. Au cours de ma thèse, nous avons généré un modèle de souris invalidées de manière sélective pour l’ER neural. Les femelles mutantes sont fertiles et ne présentent pas d’altération de l’axe HPG, ni de l’expression du comportement sexuel. Elles présentent un retard de puberté, corrélé à une diminution de l’expression prépubertaire de la kisspeptine dans le noyau rostral périventriculaire du 3e ventricule. Nous avons aussi étudié les effets d’une exposition maternelle au bisphénol A (BPA) sur les fonctions de reproduction femelle. Les résultats obtenus révèlent un rôle de l’ER dans la mise en place de la puberté et la régulation de l’expression de la kisspeptine dans le RP3V, et un effet du BPA probablement pendant la période postnatale/prépubertaire sur les fonctions neuroendocrines et comportementales femelles. / Sexual differentiation of the central nervous system is governed by the sex steroid hormones. In females, the ovaries are inactive during the fetal period, and the brain is protected from the masculinizing action of perinatal estradiol by the action of α-fetoprotein. Recent studies suggest an active role of postnatal ovarian estradiol in the establishment of puberty and feminization of neural circuits involved in the expression of female sexual behavior. In adulthood, estradiol has an activational role in the regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis and reproductive behaviors. Estradiol acts mainly via nuclear estrogen receptors ERα and ERβ. Neural ERα is essential for the maturation and the regulation of the HPG axis, as well as the expression of sexual behavior. The role of neural ERβ remained to be clarified. During my thesis, we generated a mouse model selectively lacking ERβ in the nervous system. The mutant females show normal fertility, HPG axis regulation, and expression of sexual behavior. However, these mice have delayed puberty, correlated with a significant decrease in prepubertal expression of kisspeptin in the rostral periventricular area of the third ventricle (RP3V). Furthermore, we studied the effects of maternal exposure to bisphenol A (BPA) on the regulation of female reproductive functions. The overall results highlight the importance of ERβ in the postnatal/prepubertal regulation of kisspeptin expression and pubertal onset, as well as the potential effects of BPA during this period on neuroendocrine and behavioral responses.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Sa croissance et sa progression sont dépendantes de signaux hormonaux, tels que les œstrogènes, et de l’interaction des cellules cancéreuses avec le microenvironnement matriciel. La perte d’expression du récepteur aux estrogènes ERα est un marqueur de mauvais pronostic et de non réponse à l’hormonothérapie. Dans ces tumeurs agressives, l’expression du SDC-1, un protéoglycane transmembranaire impliqué dans l’angiogenèse, la prolifération et l’invasion, est augmentée suggérant un antagonisme entre la signalisation œstrogénique et le SDC-1 dans ces tumeurs. En utilisant les cellules de carcinome mammaire ER(+) MCF7, nous avons montré que les œstrogènes via le récepteur ERα sont capables d’inhiber l’expression du SDC 1 par un mécanisme nécessitant une néosynthèse protéique et la phosphorylation d’ERα par la kinase IKK. Parallèlement, nos résultats montrent que la dérégulation de l’expression du SDC-1 affecte la réponse proliférative des œstrogènes dans les cellules MCF7 en modifiant la localisation subcellulaire d’ERα. Nos résultats montrent à la fois l’inhibition tonique et E2-induite de l’expression du SDC-1 par ERα dans les cellules MCF7 et la potentialité du SDC-1 à réduire la réponse œstrogénique de ces cellules. Ainsi, ces résultats sont autant d’arguments qui renforcent l'hypothèse d'un antagonisme entre la signalisation médiée par ERα et le SDC-1 lequel influencerait l'orientation phénotypique des cellules de carcinome mammaire. / Breast cancer is the most common cancer in women. Its growth and progression depend on hormone signals, such as estrogens, and on interactions with the matrix microenvironment. The loss of the estrogen receptor ERα expression is a poor prognosis marker and predicts a resistance to antihormonal therapies. In these aggressive tumors, SDC-1 expression, a transmembrane proteoglycan involved in angiogenesis, proliferation and invasiveness is increased suggesting an antagonism between estrogenic signaling and SDC-1 in breast tumors. Using ER (+) MCF7 mammary carcinoma cells, we have shown that estrogens via the ERα are able to inhibit the expression of SDC-1 by a mechanism requiring protein synthesis and phosphorylation of ERα by the IKK kinase. Additionally, our results show that dysregulation of SDC-1 expression affects the proliferative response to estrogens in MCF7 cells by altering the subcellular localization of ERα. Our results show both a tonic and E2-induced inhibition of SDC-1 expression by ERα in MCF7 cells and the potentiality of SDC-1 to reduce the estrogenic response of these cells. Thus, these results support the hypothesis that an antagonism between ERα signaling and SDC-1 which could influence the phenotypic orientation of mammary carcinoma cells.

Une différence entre les genres est présente dans la toxicité de la methamphétamine. Les études neuroprotectrices ont montré que l'estradiol ne protège pas les terminaisons striatales dopaminergiques de la toxicité de la methamphétamine chez les souris mâles. L'effet du composé oestrogénique tamoxifene contre la toxicité de la methamphétamine chez des souris mâles, ainsi que la différence entre les genres dans la toxicité de la methamphétamine et dans l'effet du tamoxifene sur des marqueurs dopaminergiques et la signalisation intracellulaire furent évalués. L'effet du tamoxifene est dose-dépendant et diminue la toxicité de la methamphétamine sur certains marqueurs évalués. Les souris mâles sont plus sensibles à la toxicité de la methamphétamine, présentent une dégénérescence plus sévère des terminaisons et la signalisation intracellulaire PDKAAkt est modulée différemment selon le genre, suggérant l'implication de PI3K/Akt dans cette différence. Chez les souris intactes, les effets du tamoxifene sont dose-dépendants et davantage présents chez les mâles.

L'endométriose est une maladie gynécologique dépendante des oestrogènes touchant environ 10% des femmes en âge de procréer. Elle se caractérise par la présence de tissu en dehors de la cavité utérine histologiquement similaire à l'endomètre. Les femmes atteintes d'endométriose souffrent de fortes douleurs pelviennes ainsi que d'infertilité. L'étiologie de cette pathologie reste encore aujourd'hui obscure. Des altérations du système immuno-inflammatoire sont de plus en plus mises en cause dans la pathogenèse de cette maladie. L'objectif général de ce projet est d'étudier l'implication dans la pathophysiologie de l'endométriose du déséquilibre du facteur MIF, aux propriétés pro-inflammatoires et angiogéniques, retrouvé anormalement élevé chez les patientes. Nos résultats révèlent l'existence d'une boucle de rétroaction positive entre MIF et les oestrogènes dans les cellules endometrials stromales ectopiques où E2 augmenterait directement l'expression de MIF, qui, à son tour, serait capable d'induire l'expression de l'aromatase, enzyme clé de la biosynthèse des oestrogènes. Cette interaction immuno-endocrinienne pourrait jouer un rôle très important dans le développement de l'endométriose. Au niveau des lésions ectopiques, MIF serait également capable d'avoir des effets angiogéniques en induisant la production des facteurs angiogéniques majeurs VEGF, IL-8 et MCP-1 à travers l'activation des voies de signalisation ERK et p38 MAPKs et son complexe récepteur CD74/CD44. Ainsi, MIF pourrait être impliqué dans l'angiogénèse associée à l'endométriose au niveau du site d'implantation ectopique. D'autre part, l'analyse au sein de l'endomètre eutopique indique que MIF induirait une perturbation des mécanismes moléculaires dans les cellules endométriales stromales des femmes atteintes ou non d'endométriose. De plus, il semblerait que les voies ERK et p38 MAPKs soient impliquées dans ce phénomène et que MIF pourrait avoir un rôle dans l'angiogénèse associée à l'endométriose en induisant les facteurs VEGF, IL-8 et MCP-1 dans les cellules endométriales stromales eutopiques des patientes. L'endométriose est une maladie complexe et multifactorielle. Notre étude montre que MIF pourrait être un des facteurs pouvant jouer un rôle crucial dans la pathophysiologie de l'endométriose.

Suite à un traumatisme cérébral, l'activation des astrocytes est impliquée dans la réponse cellulaire inflammatoire. Le passage de la forme quiescente à la forme activée des astrocytes est associé à l'augmentation marquée du filament intermédiaire de type GFAP (glial fibrillary acidic protein). Des études utilisent la protéine GFAP comme marqueur indirect des dommages neuronaux sans toutefois connaître l'implication réelle des astrocytes dans le processus inflammatoire suite à une ischémie cérébrale. C'est pourquoi ce projet a pour but de clarifier la dynamique et le rôle de l'activation des astrocytes suite à une ischémie cérébrale. Pour ce faire, nous avons mis au point un modèle murin pour étudier de façon longitudinale la réponse inflammatoire in-vivo. / Cerebral ischemia is associated with strong inflammatory and glial responses that may contribute to neuronal damage and/or provide trophic support to injured neurons. Reactive astrogliosis is one of the key components of the cellular responses to CNS injuries and the passage from the quiescent to reactive astrocytes is associated with an upregulation of the intermediate filament, glial fibrillary acidic protein (GFAP). Although upregulation of the GFAP has been widely used as an alternative marker of neuronal damage, the functional significance and the dynamics of the astrocytic response surrounding focal cerebral infarcts is still unclear. Therefore, to further clarify the role of astrocytes in cerebral ischemia we developed a model system for in vivo, non-invasive analysis of astrocytes activation in the brain.

Depuis quelques années, de plus en plus de personnes reçoivent un diagnostic pour des maladies prolifératives induites par des hormones estrogéniques. On dénombre parmi eux de nombreux cancers, tel que le cancer du sein, mais également une maladie comme l’endométriose. Même si les thérapies couramment utilisées sont plus efficaces, plusieurs problèmes persistent dont : la résistance aux médicaments ainsi que les effets indésirables liés au manque d’efficacités et au caractère destructif de plusieurs de ces traitements. Il est donc essentiel de développer de nouvelle alternative au traitement pour offrir des options thérapeutiques plus sélectives et plus efficaces au traitement actuel de ces maladies. L’hormonothérapie représente une avenue intéressante, puisqu’elle pourrait ralentir, voir bloquer la progression de ces maladies en limitant certains effets secondaires liés aux traitements actuellement utilisés. En fait, l’enzyme 17β- hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (17β-HSD1) est une cible clé pour ce type de traitement, puisqu’elle régule la formation de l’estradiol, l’estrogène le plus puissant. Ainsi, une inhibition de cette enzyme diminuerait les niveaux d’hormones estrogéniques intracrines qui lient et activent les récepteurs des estrogènes. En se basant sur plusieurs travaux effectués dans ce domaine, plusieurs dérivés stéroïdiens ont été synthétisés dans le but d’obtenir de puissants inhibiteurs pour l’enzyme 17β-HSD1. Dans un premier temps, on compte de nombreux dérivés benzyles fonctionnalisés qui furent ajoutés au niveau du carbone 16 du noyau stéroïdien. Ces modifications ont permis d’obtenir une série d’analogues de notre composé de tête (PBRM). Ensuite, un groupe oxirane fut ajouté en position 3 afin d’en évaluer l’activité par rapport à l’inhibiteur PBRM. Les travaux réalisés ont permis d’approfondir et de découvrir des informations cruciales sur l’inhibition de l’enzyme. Quelques composés synthétisés ont permis d’obtenir des activités inhibitrices intéressantes qui serviront de point de départ lors de futurs travaux. Ces découvertes permettront de mieux cibler certaines fonctionnalisations utiles pour la conception d’inhibiteurs permettant de traiter certaines maladies sensibles aux estrogènes. / For the last few years, there has been an increase in the number of people who receives a diagnosis of estrogenic proliferation induced disease. Among them, there are breast cancers and endometriosis. Although commonly used therapies are effective, several problems persist, including the development of drug resistance, adverse effects associated with the lack of efficacy and destructiveness of these therapies. It is therefore essential to develop alternative treatments to provide more selective and effective therapies. Hormone therapy is an interesting avenue because it could slow down or block the progression of diseases by limiting some of the side effects associated with the current treatments. In fact, the enzyme 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) is a key target for this purpose, since it regulates the formation of the more potent estrogen, estradiol. Thus, inhibition of this enzyme would decrease the levels of intracrine estrogens that bind and activate the estrogen receptors. Based on several studies in this field, several steroidal derivatives have been synthesized in order to provide a potent inhibitor for 17β- HSD1. First of all, numerous functionalized C16-benzyl estrane derivatives were synthesized. These modifications allowed obtaining a series of analogs of our leading 17β-HSD1 inhibitor (PBRM). Then, an oxirane group was added in position 3 of the steroid backbone to evaluate its activity compare to the inhibitor PBRM. The work achieved allowed to increase and discover crucial information on the enzyme. Some synthesized compounds have revealed interesting inhibitory activity, which will serve as a starting point for future work. All the discoveries will provide a better targeting of certains functionalizations in the development of estrogen-sensitive disease treatment.