This thesis is centered around the development and application of computationally effective solutions based on artificial neural networks (ANN) for biomedical signal analysis and data mining in medical records. The ultimate goal of this work in the field of Biomedical Engineering is to provide the clinician with the best possible information needed to make an accurate diagnosis (in our case of myocardial ischemia) and to propose advanced mathematical models for recovering the complex dependencies between the variables of a physical process from a set of perturbed observations. After describing some of the types of ANN mainly used in this work, we start designing a model for pattern classification, by constructing several local models, for neighborhoods of the state space. For this task, we use the novel k-windows clustering algorithm, to automatically detect neighborhoods in the state space. This algorithm, with a slight modification (unsupervised k-windows algorithm) has the ability to endogenously determine the number of clusters present in the data set during the clustering process. We used this method together with the other 2 mentioned below (NetSOM and sNet-SOM) for the problem of ischemia detection. Next, we propose the utilization of a statistically extracted distance measure in the context of Generalized Radial Basis Function (GRBF) networks. The main properties of the GRBF networks are retained in a new metric space, called Statistical Distance Metric (SDM). The regularization potential of these networks can be realized with this type of distance. Furthermore, the recent engineering of neural networks offers effective solutions for learning smooth functionals that lie on high dimensional spaces.We tested this solution with an application from bioinformatics, one example from data mining of commercial databases and finally with some examples using medical databases from a Machine Learning Repository. We continue by establishing the network self-organizing map (NetSOM) model, which attempts to generalize the regularization and ordering potential of the basic SOM from the space of vectors to the space of approximating functions. It becomes a device for the ordering of local experts (i.e. independent neural networks) over its lattice of neurons and for their selection and coordination. Finally, an alternative to NetSOM is proposed, which uses unsupervised ordering based on Self-organizing maps (SOM) for the "simple" regions and for the "difficult" ones a two-stage learning process. There are two differences resulted from the comparison with the previous model (NetSOM), one is that we replaced a fixed-size of the SOM with a dinamically expanded map and second, the supervised learning was based this time on Radial Basis Functions (RBF) Networks and Support Vector Machines (SVM). There are two fields in which this tool (called sNet-SOM) was used, namely: ischemia detection and Data Mining. / Η παρούσα διδακτορική διατριβή είναι επικεντρωμένη γύρω από την ανάπτυξη και εφαρμογή, με χαμηλές υπολογιστικές απαιτήσεις, βασισμένες σε Τεχνητά Νευρωνικά Δίκτυα, για την Ανάλυση Βιοϊατρικών σημάτων και Data Mining σε Ιατρικά Δεδομένα. Απώτερος σκοπός της παρούσης διατριβής στον τομέα της Βιοϊατρικής Τεχνολογίας είναι να παρέχει στους ιατρούς με την καλύτερη δυνατή πληροφόρηση για να κάνουν μια ακριβή διάγνωση (στην περίπτωση του ισχαιμικού μυοκαρδίου) και να προτείνει αναπτυγμένα μαθηματικά μοντέλα για να ανακάμψει πολύπλοκες εξαρτήσεις μεταξύ τον μεταβλητών μιας φυσικής διεργασίας από ένα σύνολο διαφορετικών παρατηρήσεων. Μετά την περιγραφή μερικών από τους βασικούς τύπους τεχνητών Νευρωνικών Δικτύων που χρησιμοποιούνται στην παρούσα διατριβή, εμείς αρχίσαμε να σχεδιάζουμε ένα μοντέλο για ταξινόμηση προτύπων κατασκευάζοντας πολλά τοπικά μοντέλα γειτονικά με τον παρόντα χώρο. Για αυτό το σκοπό εμείς χρησιμοποιούμε το αλγόριθμο για clustering k-windows για να ανιχνεύει αυτόματα γειτονιές στον παρόντα χώρο. Αυτός ο αλγόριθμος με μια ελαφριά τροποποίηση έχει την ικανότητα να καθορίζει ενδογενώς την παρουσία του αριθμού τον clusters στο σύνολο τον δεδομένων κατά την διάρκεια της διαδικασίας του clustering. Όταν η διαδικασία του clustering ολοκληρώνεται ένα εκπαιδευμένο Εμπροσθοτροφοδοτούμενο Νευρωνικό Δίκτυο δρα ως ο τοπικός προβλέπτης για κάθε cluster. Εν συνεχεία, προτείνουμε τη χρήση εξαγόμενης στατιστικής μετρητικής απόστασης, μέσα στο γενικότερο πλαίσιο των δικτύων ( GRBF). Οι κύριες λειτουργίες των GRBF (Generalized Radial Basis Functions) δικτύων διατηρούνται στο καινούργιο μετρητικό χώρο. Η δυναμική κανονικοποίηση αυτών των δικτύων μπορεί να πραγματοποιηθεί με αυτό τον τύπο αποστάσεων. Επιπλέον η πρόσφατη τεχνολογία των ΝΝ (Neural Networks) προσφέρει αποτελεσματικές λύσεις για τη μάθηση ομαλών συναρτήσεων που βρίσκεται σε υψηλούς διαστατικούς χώρους. Δοκιμάσαμε αυτή τη λύση σε εφαρμογή βιοπληροφορικής, μία από εμπορικές βάσεις δεδομένων και τέλος με μερικά παραδείγματα χρησιμοποιώντας βάσεις δεδομένων από το UCI (University of California at Irvine) από το ιατρικό πεδίο. Συνεχίζοντας, καθιδρύουμε το δίκτυο NetSOM (network Self-Οrganizing Map), που προσπαθεί να γενικεύσει (generalize) την κανονικοποίηση (regularization) και να δώσει δυναμικές εντολές (ordering) του βασικού SOM από το διανυσματικό χώρο στο χώρο των προσεγγιστικών συναρτήσεων. Αποτελεί μια εντολοδόχο διαδικασία για τους τοπικούς ειδικούς πάνω από το πλέγμα των νευρώνων και για την επιλογή και το συντονισμό τους. Τέλος, αναλύεται μια εναλλακτική λύση του NetSOM, που χρησιμοποιεί μη εκπαιδευμένες εντολές βασισμένες στο SOMs για τις “απλές ” περιοχές και για τις “δύσκολες ” μια διαδικασία μάθησης 2-επιπέδων. Υπάρχουν 2 διαφορές στα αποτελέσματα από την σύγκριση με το προηγούμενο μοντέλο (NetSOM), η πρώτη είναι ότι αντικαταστήσαμε (we replaced) a fixed-size των SOM με ένα πιο δυναμικό ταίριασμα (mapping) και η δεύτερη, η εκπαιδευόμενη εκμάθηση βασίστηκε αυτή τη φορά στην RBF και στις μηχανές υποστήριξης διανυσμάτων (SVM). Αυτό το εργαλείο χρησιμοποιήθηκε στην αναγνώριση των ισχαιμιών και εξόρυξη δεδομένων από βάσεις δεδομένων.

Η Σωματοστατίνη (SRIF) είναι μια ορμόνη του υποθαλάμου. Ραδιοεπισημασμένα ανάλογα της χρησιμοποιούνται στη σπινθηρογραφική απεικόνιση όγκων που υπερεκφράζουν υποδοχείς της (στοχευμένη διάγνωση). Μειονεκτήματα της στοχευμένης διάγνωσης είναι η υψηλή και παρατεταμένη εντόπιση της ακτινοβολίας στους νεφρούς και η πρόσληψη των ραδιοπεπτιδίων από όργανα μη στόχους. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη νέων αναλόγων της SRIF τα οποία να πληρούν τις απαραίτητες προϋποθέσεις ώστε να καταστούν νέα διαγνωστικά μέσα. Αναπτύχθηκαν 33 νέα συνθετικά παράγωγα της SRIF. Σε πρώτη φάση συνετέθησαν απλά ανάλογα της SRIF. Ακολούθησε αξιολόγηση και σε αυτά τα οποία παρουσίαζαν ικανοποιητική συμπεριφορά σε σχέση με την συγγένεια τους με τον υποδοχέα και την πολικότητα τους συζεύχθηκε τετρααμινικός υποκαταστάτης για σύμπλεξη ραδιομετάλλου. Συνετέθησαν επίσης διμερή ανάλογα της SRIF και γλυκοπεπτιδικά ανάλογα. Τα πεπτίδια συντέθηκαν εφαρμόζοντας τεχνικές της Fmoc/tBu μεθοδολογίας. Ο συνδυασμός των μεθόδων που εφαρμόστηκαν οδήγησε στη λήψη των επιθυμητών δομών σε υψηλές αποδόσεις και καθαρότητα. Από τα αποτελέσματα των μελετών ανταγωνιστικής δέσμευσης τα οποία έγιναν σε μεμβράνες κυττάρων AR4-2J, αποδείχτηκε ότι όλα τα ανάλογα διαθέτουν πολύ υψηλές τιμές IC50. Ικανοποιήθηκε επίσης η απαίτηση για αύξηση της πολικότητας τους. Τα νέα ανάλογα πληρούν καταρχήν τις απαραίτητες προϋποθέσεις ώστε να καταστούν υποψήφια νέα διαγνωστικά μέσα και να βρουν κλινική εφαρμογή. Αναμένεται τα τελικά ραδιοπεπτίδια να οδηγούν σε μειωμένη πρόσληψη της ακτινοβολίας από τα όργανα μη στόχους και να εμφανίζουν αυξημένη απέκκριση από τους νεφρούς. Από προκαταρτικά πειράματα βρέθηκε ότι τα πιο πάνω επετεύχθησαν. / Somatostatin is a hyrothalamic regulatory peptide hormone with a pan-antisecretory profile. A large variety of human tumors are expressing multple somatostatin receptors. Synthetic somatostatin analogues radiolabelled with a variety of metallic radionuclide’s are used for the diagnosis and staging of sstr positive tumors but there is the main problem of high accumulation of the radiopeptides on non target organs and the high renal uptake of the radioactivity which leads to nephrotoxicity. Aim of this study was the development of new SRIF analogues as candidate useful clinical tools for the diagnosis and staging of sstr positive tumors. There have been developed thirty three new SRIF analogues and a glycoaminoacid suitable for use in SPPS. First, new analogues of [Tyr3]Octreotate were developed and the best of them, these that satisfied the relation between polarity and binding affinity to the sstr2, were coupled with a tetraaminic chelator ligand for the future complexation of a radionuclide. In other approach peptide dimers were developed. New glycopeptides were also developed. All analogues were synthesized on the solid phase applying several techniques of Fmoc/tBu strategy in high yield and purity. The binding affinity of the new SRIF analogs was checked with experiments of competitive binding with membranic preparations of AR42J cells, positive on SRIF receptors. All the new analogues are able to bind the sstr2 with high affinities. The new analogues accomplish the pre-condition to become new and useful clinical tools after their radiolabelling in the field of peptide-receptor imaging. It is expected that the new molecules will be able to have increased renal excretion via the kidneys and low non target accumulation. From preliminary experiments was shown that the above were succeeded.

Η παρούσα διπλωματική εργασία βρίσκεται στον ευρύτερο χώρο της μαθηματικής στατιστικής θεωρίας των γραφημάτων. Κύριος στόχος μας, όπως αναφέρει και ο τίτλος, είναι η μοντελοποίηση γραφημάτων, με απώτερο σκοπό την προσαρμογή, προσομοίωση και διάγνωση αυτών μέσω μοντέλων εκθετικών τυχαίων γραφημάτων. Το πρώτο κεφάλαιο δίνει μια συνοπτική παρουσίαση της διατύπωσης του προβλήματος και της θεωρίας των μοντέλων των εκθετικών τυχαίων γραφημάτων. Η βασική ιδέα είναι να θεωρήσουμε ως τυχαίες μεταβλητές τους δυνατούς δεσμούς μεταξύ των κόμβων ενός δοθέντος γραφήματος. Η γενική μορφή ενός μοντέλου εκθετικά τυχαίου γραφήματος καθορίζεται από κάποιες υποθέσεις σχετικές με τις εξαρτήσεις μεταξύ αυτών των τυχαίων μεταβλητών. Παρουσιάζουμε κάποιες διαφορετικές υποθέσεις εξάρτησης και τα αντίστοιχα μοντέλα, όπως τα γραφημάτα Bernoulli, τα δυαδικώς - ανεξάρτητα και τα τυχαία γραφήματα Markov. Επίσης, εξετάζουμε την ενσωμάτωση των χαρακτηριστικών, που μπορούν να έχουν οι κόμβοι, σε μοντέλα κοινωνικής επιλογής, δηλαδή, σε περιπτώσεις που οι συνδέσεις του γραφήματος μπορούν να προβλέψουν τα χαρακτηριστικά των κόμβων. Συνοψίζουμε κάποιες καινούργιες υποθέσεις εξάρτησης, που είναι πολυπλοκότερες των πρώτων τέτοιων υποθέσεων της σχετικής βιβλιογραφίας. Συζητούμε τις διαδικασίες της στατιστικής εκτίμησης, συμπεριλαμβανομένων των νέων μεθόδων για την εκτίμηση της μέγιστης πιθανοφάνειας Monte Carlo. Τέλος, παρουσιάζουμε τις νέες προδιαγραφές για μοντέλα εκθετικών τυχαίων γραφημάτων, που έχουν προτείνει οι Snijders et al., οι οποίες βελτιώνουν σημαντικά τα αποτελέσματα της προσαρμογής εμπειρικών δεδομένων για εκθετικά μοντέλα ομοιογενών τυχαίων γραφημάτων Markov. Επιπλέον, οι νέες αυτές προδιαγραφές μας βοηθούν να αποφύγουμε το πρόβλημα του σχεδόν-εκφυλισμού, που συχνά παρεμβάλλεται στη διαδικασία της προσαρμογής μοντέλων εκθετικών τυχαίων γραφημάτων Markov, ιδιαίτερα όταν αυτά προέρχονται από εμπειρικά δεδομένα, που έχουν υψηλό βαθμό μεταβατικότητας. Η μελέτη μιας τέτοιας νέας στατιστικής με υψηλότερης τάξης μεταβατικότητα επιτρέπει την εκτίμηση των παραμέτρων των μοντέλων των εκθετικών γραφημάτων σε πολλές (αλλά όχι όλες) περιπτώσεις, στις οποίες διαφορετικά θα ήταν αδύνατο να εκτιμηθούν οι παράμετροι των μοντέλων των ομοιογενών γραφημάτων Markov. Στο δεύτερο, τρίτο και τέταρτο κεφάλαιο της εργασίας εφαρμόζουμε τις παραπάνω μεθόδους, αντιστοίχως, για τρείς αναλύσεις εμπειρικών δεδομένων: το δίκτυο Florentine, το δίκτυο Faux Magnolia High και τα δίκτυα IPRED και SWPAT. Σε αυτά τα κεφάλαια, παρουσιάζουμε τις διαδικασίες της προσαρμογής, προσομοίωσης και διάγνωσης με παράθεση των αντίστοιχων εντολών, χρησιμοποιώντας τα πακέτα statnet - ermg και sna, τα οποία δουλεύουν στο περιβάλλον του πακέτου ελεύθερου λογισμικού R. Τέλος, στο παράρτημα της εργασίας δίνουμε μια σύντομη εισαγωγή στο περιβάλλον R και σε κάποιες γενικές εντολές αυτού. / This specific project has to do with mathematical statistical graph theory. Our main target is to fit, simulate and diagnose models through exponential random graph models. In the first chapter we give a short presentation of the problem and the theory of exponential random graph models. The main idea is to consider each tie of a given network (graph) as a random variable. The general form of an exponential random graph model is defined from some relative assumptions that have to do with the dependence between those random variables. We present some different dependence assumptions and the corresponding models, such as Bernoulli graphs, dyadic-independent and Markov random graphs. We also examine the incorporation of the characteristics that a node may have in social networks. We also discuss the process of statistical estimation, including three new methods for the estimation of Monte Carlo maximum likelihood. Finally, we present new specifications for exponential random graph models, which Snijders et al. have proposed. These new specifications allow us to avoid the problem of degeneration. In the second, third and fourth chapter we apply the above methods in order to analyze Florentine network data, Faux Magnolia High data and IPred And Swpat data. In those chapters, we present the procedures of fit, simulate and diagnose exponential random graph models displaying the corresponding commands of statnet-ergm and sna packages that work in R. Finally we give a short introduction to R and to some relative commands.

Η αναζήτηση και επινόηση νέων προσεγγίσεων για την προγεννητική διάγνωση χρωμοσωμικών συνδρόμων, που να συνδυάζουν ταχύτητα, αξιοπιστία και ασφάλεια για την μητέρα και το έμβρυο, είναι πάντοτε επίκαιρη και επιτακτική, ιδιαίτερα στην εποχή μας, όπου η πρόοδος της μοριακής βιολογίας και η αποκρυπτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, προσφέρουν νέα γνώση και εργαλεία για την προσπάθεια αυτή. Στην παρούσα εργασία τυποποιήθηκε η μεθοδολογία της ποσοτικής φθορίζουσας αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (Quantitative Fluorescence Polymerase Chain Reaction, QF-PCR) σε συνδυασμό με τη συμβατική PCR για την ανίχνευση ανευπλοειδιών και φύλου σε δείγματα αμνιακών κυττάρων, σε βλαστομερίδια προεμβρύου και κυρίως σε ελεύθερο εμβρυϊκό DNA από την μητρική κυκλοφορία καθώς και σε ούρα της εγκύου, για την καθιέρωση μη επεμβατικής μεθοδολογίας προγεννητικής διάγνωσης. Είναι σαφές από τα αποτελέσματα της παρούσας ερευνητικής εργασίας ότι οι συγκεκριμένες μεθοδολογίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν συμπληρωματικά στο συμβατικό χρωμοσωμικό έλεγχο και παράλληλα να αξιοποιηθούν όσον αφορά την ανάλυση του ελεύθερου εμβρυϊκού DNA στο πλάσμα της μητέρας για την ασφαλή διάγνωση του φύλου του εμβρύου στα πρώτα στάδια της κύησης. Επιπλέον, επινοήθηκαν πειράματα προσομοίωσης μητρικού πλάσματος με σκοπό τον προσδιορισμό του ποσοστού του εμβρυϊκού DNA στη μητρική κυκλοφορία σε όλη τη διάρκεια της κύησης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στα δείγματα μας το εμβρυϊκό DNA μπορεί να διαχωριστεί από το DNA της μητέρας, ανιχνεύοντας μοναδικά εμβρυϊκά αλληλόμορφα πολυμορφικών περιοχών STR (Short Tandem Repeats) πατρικής προέλευσης με QF-PCR. Αυτά τα αλληλόμορφα χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του ποσοστού του εμβρυϊκού DNA στο μητρικό πλάσμα. Έτσι βρέθηκε ότι σε φυσιολογικές κυήσεις, το εμβρυϊκό DNA είναι της τάξεως του 7% (διακύμανση 0-20%) του ολικού ελεύθερου DNA στη μητρική κυκλοφορία. Με βάση την ανάλυση των μοντέλων προσομοίωσης προσδιορίσθηκε με QF-PCR ο αριθμός των αντιγράφων των εμβρυϊκών χρωμοσωμάτων συγκρίνοντας τις αναλογίες των αλληλομόρφων δεικτών STR στα χρωμοσώματα 21, 18, 13, Χ και Υ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι για φυσιολογικά έμβρυα και σε περιπτώσεις όπου το ποσοστό του εμβρυϊκού DNA στο μητρικό πλάσμα είναι ≥15%, ο λόγος των αναλογιών των αλληλομόρφων δύο δεικτών STR σε διαφορετικά χρωμοσώματα προσεγγίζει τη μονάδα. Η ανάλυση δειγμάτων μητρικού πλάσματος από φυσιολογικές κυήσεις και μετά από εμπλουτισμό τους στο ελεύθερο εμβρυϊκό DNA επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα των μοντέλων προσομοίωσης. Αντίστοιχα μοντέλα προσομοίωσης δειγμάτων πλάσματος εγκύων με τρισωμικά έμβρυα για το χρωμόσωμα 21 έδειξαν ότι ο λόγος της αναλογίας των αλληλομόρφων ενός δείκτη STR σε ένα αυτοσωμικό χρωμόσωμα (π.χ. 18 ή 13) προς την αναλογία των αλληλομόρφων ενός δείκτη STR στο χρωμόσωμα 21, διαφέρει από τη μονάδα και εξαρτάται από την προέλευση, πατρική ή μητρική, του επιπλέον εμβρυϊκού χρωμοσώματος 21 στο δείγμα (0.5 έναντι 1.3 αντιστοίχως). Τα αποτελέσματα αυτά μπορούν, εφόσον επαληθευθούν σε ικανό αριθμό δειγμάτων να αξιοποιηθούν ως επιπλέον δείκτες προγεννητικού ελέγχου και ενδεχομένως να συμβάλλουν στην τυποποίηση αποτελεσματικής μεθοδολογίας μη επεμβατικής χρωμοσωμικής διάγνωσης. / The quest and devise of new approaches for the prenatal diagnosis of chromosomal syndromes that combine rapid analysis robustness and safety for mother and embryo are always in demand especially in the post-genome era with new tools and methods in our disposition. In the present study, the methodology of quantitative fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR) has been developed and standardized in conjunction with conventional PCR for the detection of aneuploidies and sex in amniotic cells, blastomeres and most importantly in free fetal DNA isolated from maternal peripheral blood and urine, for the establishment of non-invasive methods of prenatal diagnosis. It has become evident that the methodology we have followed can complement conventional prenatal chromosome analysis and in addition can be exploited for the analysis of fetal DNA in maternal plasma for fetal sex determination at the first stages of gestation. Moreover, simulation experiments have been devised in order to determine the percentage of fetal DNA in maternal circulation throughout pregnancy. Our results showed that free fetal DNA can be distinguished from the mother’s DNA in maternal plasma by identifying unique paternally inherited fetal polymorphisms, such as short tandem repeat (STR) alleles, with QF-PCR. These alleles were used to calculate the percentage of fetal DNA in maternal plasma. Fetal DNA was found to be present on an average of 7% (range 0-20%) of the total free DNA in maternal circulation, in normal pregnancies. QF-PCR analysis was also used to determine the copy number of fetal chromosomes by comparing the allelic ratios for chromosomes 21, 18, 13 X and Y. It appears that in informative cases where free fetal DNA is 15% or more and originates from normal embryos, the value of the allelic ratio of a STR marker on one chromosome divided by the value of the allelic ratio of another STR marker on a different chromosome is equal to 1. Analysis of DNA samples isolated from the plasma of pregnant women bearing normal embryos confirmed the results of the simulation models. Comparison of the above data with new analyses simulating DNA from the plasma of pregnant women carrying trisomic for chromosome 21 embryos have shown that the value of the allelic ratio of a STR marker on an autosomal chromosome (e.g. 18 or 13), divided by the allelic ratio of a STR marker on chromosome 21, is different from 1 and it depends on the origin, paternal or maternal, of the extra copy of chromosome 21 in the embryo, with values of 0.5 in paternal compared to 1.3 in maternal trisomies respectively. These results differentiate between normal and trisomic cases and after further evaluation may provide a new indication marker for prenatal diagnosis. In the long term, they may also provide the basis of a non-invasive procedure for early prenatal chromosomal analysis.

Οι μετασχηματιστές ισχύος αποτελούν τα κρισιμότερα στοιχεία ενός Συστήματος Ηλεκτρικής Ενέργειας από την άποψη κόστους, χρησιμότητας και επικινδυνότητας. Επομένως είναι ιδιαίτερα σημαντικός ο έλεγχος της υγείας των μετασχηματιστών και της λειτουργικής τους ικανότητας. Η παρούσα διπλωματική εργασία ασχολείται με το διαγνωστικό έλεγχο των μεγάλων μετασχηματιστών ελαίου. Για το σκοπό αυτό θεωρείται αναγκαίο να γίνει πρώτα μία αναλυτική αναφορά στους μετασχηματιστές και στις ιδιότητές τους. Στο κεφάλαιο 1 γίνεται μία σύντομη εισαγωγή σχετική με τα Σ.Η.Ε. ώστε να καταστεί σαφής ο ρόλος των μετασχηματιστών σε αυτά. Στο κεφάλαιο 2 περιγράφονται λεπτομερώς οι αρχές λειτουργίας και τα κατασκευαστικά στοιχεία των μετασχηματιστών καθώς και τα προβλήματα που προκύπτουν σε αυτούς εξαιτίας της λειτουργίας τους ή από την πάροδο των ετών. Το κεφάλαιο 3 ασχολείται με τη λειτουργική κατάσταση και τη διάρκεια ζωής των μετασχηματιστών και την εξάρτησή τους από την κατάσταση της μόνωσης. Στο κεφάλαιο 4 παρατίθενται όλες οι κλασικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση και τη διάγνωση σφαλμάτων στους μετασχηματιστές. Επίσης περιγράφονται η κατάταξη των μετασχηματιστών ανάλογα με την ικανότητά τους να παραμείνουν σε λειτουργία και η ένταξη της παρακολούθησής τους στον έλεγχο του συστήματος. Το κεφάλαιο 5 επικεντρώνεται στη μέθοδο Duval, μία μέθοδο διάγνωσης που συγκαταλέγεται στην κατηγορία των Χημικών Μεθόδων και ειδικότερα της Ανάλυσης των Διαλυμένων Αερίων στο λάδι. Στο κεφάλαιο αυτό γίνεται η περιγραφή της μεθόδου και η παράθεση του προγράμματος που εφαρμόζει τη μέθοδο. Τα παραρτήματα αποσαφηνίζουν κάποιες λεπτομέρειες σχετικές με τη μέθοδο Duval, χρήσιμες για την κατάστρωση του κώδικα. / Power transformers are the most critical components of an Electric Power System (E.P.S.) as far as their cost, usefulness and level of risk are concerned. Therefore their maintenance as well as their health and ability to stay in service check are of great importance. This thesis deals with the diagnostics of large oil immersed transformers. Consequently it is considered necessary to begin with a detailed description of power transformers and their attributes. In Chapter 1 a short introduction of E.P.S. is taking place in order to clarify the role of power transformers in them. In Chapter 2 the principles of operation, the manufacturing elements as well as the malfunctions that occur in a transformer because of their use or in the course of time are described in detail . Chapter 3 deals with the operation condition, life-span and the dependency of a transformer on the insulation system condition. In Chapter 4 all the common used techniques for condition monitoring and fault diagnosis of a transformer are displayed. Furthermore the order of the transformers depending on their ability to maintain in operative condition is described as well as the incorporation of their monitoring in the system inspection. Chapter 5 is focused on the Duval method which is a chemical method for fault diagnosis and more specifically a dissolved gas analysis. In this chapter the Duval method is described in detail along with the description of the program that uses this method. The adjuncts clarify some details regarding the Duval method which are necessary for the comprehension of the program.

- / -

Nowadays,hospitals are equipped with high resolution medical imaging systems such as MRI, CT that help the radiologists to make more accurate diagnosis. However these systems cannot give any information of the explicit content that is on the image pixels. The vast amount of images that are produced in hospitals is processed mainly by the medical domain users. Even systems such as PACS cannot retrieve images with anatomical or disease-­‐related criteria. The integrating of semantic web technologies in health care can provide a solution. The benefits for the semantic web technologies are owed to the core element of the semantic web, which is the ontology. The ontology sets strict relationships between its entities. The main goal of this thesis is to design and develop an online approach for Semantic Annotation and Retrieval of Medical Images. The architecture of the proposed system is based on a service oriented approach that enables the expandability of the system by integrating new features such as image processing algorithms to perform Computer Aided Diagnosis (CAD) tasks and to make queries with low -­‐ level image characteristics. Also the adopting of such an approach for the architecture allows to add new reference ontologies to the system without redesigning the core architecture. The ontology framework of the system includes (a) three reference ontologies, namely the Foundational Model of Anatomy (FMA) for the anatomy annotation, the International Classification of Disease (ICD-­‐10) for the disease annotation and the RadLex for the radiological findings and (b) an application ontology that connects the medical document with the concepts of the medical ontologies (FMA, ICD-­‐10, Radlex) and it also contains information about patient, hospital and image modality. Part of application ontology information is extracted from the DICOM header. In the context of the current thesis, the system was used to annotate and retrieve several medical images. The proposed online approach for annotation and retrieval of medical images system can enable the interoperability between different Health Information Systems (HIS) and can constitute a tool for discovering the hidden knowledge in medical image data. / -

Τα ραδιοπεπτίδια γνώρισαν μεγάλη εξέλιξη τα τελευταία 30 χρόνια και συνέβαλαν σημαντικά στην πειραματική και κλινική ογκολογία. Η στοχευμένη απεικονιστική διάγνωση και ραδιονουκλιδική θεραπεία του καρκίνου με διαμεσολάβηση υποδοχέων πεπτιδίων (Peptide Receptor Imaging and Radionuclide Therapy, PRΙ και PRRT) βρίσκει ολοένα μεγαλύτερη εφαρμογή. Βασική προϋπόθεση για την αποτελεσματικότητα της στρατηγικής αυτής είναι η υπερέκφραση των αντίστοιχων υποδοχέων στα καρκινικά κύτταρα-στόχους, σε σχέση με τους παρακείμενους υγιείς ιστούς. Η φυσική πεπτιδορμόνη σωματοστατίνη (SS14) ασκεί τη βιολογική της δράση μετά από αλληλεπίδραση με πέντε υποδοχείς, sst1-5. Λόγω ταχείας αποικοδόμησης της SS14 στο πλάσμα του αίματος, έχουν αναπτυχθεί μεταβολικά σταθεροποιημένα ανάλογα με στόχο την εφαρμογή στην κλινική πράξη. Το OctreoScan® είναι ένα μεταβολικά σταθεροποιημένο ραδιοπεπτίδιο της SS με υψηλή συγγένεια δέσμευσης για τον sst2, διαμέσου του οποίου και εσωτερικεύεται. Σήμερα αποτελεί το ραδιοφάρμακο επιλογής στη διάγνωση των NETs, οι οποίοι εκφράζουν τον sst2 σε υψηλή πυκνότητα. Όμως, δεδομένου ότι οι sst1-5 εκφράζονται συχνά μαζί και σε διάφορους συνδυασμούς σε πολλούς ανθρώπινους όγκους, αναμένεται ότι σταθεροποιημένα ανάλογα με ιδιότητες πανσωματοστατίνης (μιμητές σωματοστατίνης) θα απεικονίζουν ή θα θεραπεύουν μεγαλύτερο φάσμα ανθρώπινων όγκων. Επιπλέον, λόγω αλληλεπίδρασης με πολλαπλούς υποδοχείς (συνέκφραση των sst) θα επιτυγχάνεται αύξηση του διαγνωστικού σήματος και του θεραπευτικού αποτελέσματος. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η ανάπτυξη ραδιοπεπτιδίων SS με υψηλή συγγένεια δέσμευσης για τους sst1-5 και υψηλή ικανότητα εσωτερίκευσης διαμέσου των υποτύπων αυτών, ώστε να στοχεύουν αποτελεσματικότερα διευρυμένο φάσμα όγκων με πολλαπλή έκφραση sst. Για το σκοπό αυτό αναπτύξαμε δώδεκα νέα πεπτιδικά ανάλογα (ΑΤΧΣ) στα οποία διατηρήθηκε ο αριθμός των αμινοξέων της SS14. Επιπλέον, σε όλα τα πεπτιδικά ανάλογα έχει προσδεθεί ομοιοπολικά στο Ν-τελικό άκρο ο καθολικός υποκαταστάτης DOTA για τη δέσμευση του 111In και άλλων δισθενών ή τρισθενών μεταλλικών ραδιονουκλιδίων με κλινική εφαρμογή, ενώ παράλληλα επιτυγχάνεται προστασία του Ν-τελικού άκρου. Για την αύξηση της μεταβολικής σταθερότητας των νέων αναλόγων πραγματοποιήθηκαν επιπλέον τροποποιήσεις, όπως σταδιακή μείωση του αριθμού αμινοξέων στο δακτύλιο, αντικατάσταση L-αμινοξέων από D- ή μη φυσικά αμινοξέα ή από κατάλοιπα PEGΧ και τέλος εισαγωγή δεύτερης δισουλφιδικής γέφυρας. Η σύνθεση των πεπτιδικών αναλόγων (ΑΤΧΣ) σε στερεή φάση ήταν επιτυχής καθώς παραλήφθηκαν υψηλής καθαρότητας (92-99%) τελικά προϊόντα με την αναμενόμενη δομή. Η ικανότητα δέσμευσης στους sst1-5 διατηρείται στα ανάλογα με δωδεκαμελή δακτύλιο. Όμως, όσο μειώνεται ο αριθμός των αμινοξέων του δακτυλίου (από δώδεκα σε έξι) μειώνεται και η συγγένεια δέσμευσης των αναλόγων στους περισσότερους sst1-5. Παρατηρείται ακόμα και πλήρης απώλεια δέσμευσης σε συγκεκριμένους υπότυπους και ιδιαίτερα στον sst1. Η επισήμανση των ATΧΣ με 111In πραγματοποιήθηκε με δέσμευση του στον υποκαταστάτη DOTA. Τα ραδιοπεπτίδια [111In]ΑΤΧΣ παρελήφθησαν με ειδική ραδιενέργεια 0.1-0.2 mCi/nmol (επαρκή για in vivo στόχευση υποδοχέων), με υψηλή απόδοση (> 94%) και ραδιοχημική καθαρότητα (> 95%), όπως καταδεικνύεται με ανάλυση RP-HPLC. Η ικανότητα των αναλόγων [111In]ΑΤΧΣ να εσωτερικεύονται διαμέσου του sst2 μειώνεται όσο μειώνεται και ο αριθμός των αμινοξέων στο δακτύλιο. Επιπλέον, τα [111In]ΑΤ1Σ και [111In]ΑΤ2Σ (δωδεκαμελής δακτύλιος) εσωτερικεύονται διαμέσου του sst3 και λιγότερο διαμέσου του sst5. Το δικυκλικό [111In]ΑΤ6Σ παρουσίασε υψηλότερη ικανότητα εσωτερίκευσης διαμέσου του sst3 σε σύγκριση με τον sst2. Η μελέτη της in vivo σταθερότητας των [111In]ΑΤΧΣ καταδεικνύει ότι η σταδιακή μείωση του αριθμού αμινοξέων από δώδεκα σε έξι στο δακτύλιο έχει σαν αποτέλεσμα την προστιθέμενη αύξηση της μεταβολικής σταθερότητας των νέων αναλόγων. Μερική αύξηση της μεταβολικής σταθερότητας των αναλόγων παρατηρήθηκε με αντικατάσταση επιλεγμένων L-αμινοξέων από D- αμινοξέα. Η εισαγωγή δεύτερης δισουλφιδικής γέφυρας στο [111In]ΑΤ6Σ προκάλεσε την πλήρη σταθεροποίηση του. Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά των [111In]ΑΤΧΣ αξιολογήθηκε με μελέτες βιοκατανομής σε υγιή και παθολογικά πρότυπα πειραματοζώων. Η πρόσληψη των [111In]ΑΤΧΣ σε πειραματικούς όγκους AR4-2J ή/και HEK293-hsst2/ -hsst3/ -hsst5 αξιολογήθηκε με πειράματα βιοκατανομής σε ποντίκια SCID. Το μεταβολικά σταθερό δικυκλικό [111In]AT6Σ είχε την υψηλότερη πρόσληψη (1.9% ID/g) στους πειραματικούς όγκους AR4-2J, ενώ παρόμοια πρόσληψη (1.8% ID/g) είχε και το [111In]AT2Σ (δωδεκαμελής δακτύλιος). Για τα υπόλοιπα ανάλογα παρατηρήθηκε μείωση της πρόσληψης στους πειραματικούς όγκους AR4-2J με τη μείωση του αριθμού αμινοξέων στο δακτύλιο. Όπως αναλύθηκε πριν, η μείωση του δακτυλίου είχε σαν αποτέλεσμα την μειωμένη ικανότητα δέσμευσης των αναλόγων στους sst1-5 και στην μειωμένη ικανότητα εσωτερίκευσης διαμέσου του sst2 με την παρατηρούμενη άμεση επίπτωση στην πρόσληψη στους πειραματικούς όγκους AR4-2J. Βιοκατανομή των [111In]AT1Σ και [111In]AT2Σ σε ποντίκια με πειραματικούς όγκους HEK293-hsst2/ -hsst3/ -hsst5 έδειξε ότι το πιο σταθερό [111In]AT2Σ είχε υψηλότερη πρόσληψη στους όγκους απότι το [111In]AT1Σ. Το δικυκλικό [111In]AT6Σ έδειξε πολύ μεγαλύτερη πρόσληψη (3.7 % ID/g) στους πειραματικούς όγκους HEK293-hsst3 σε σχέση με το [111In]AT2Σ (1.2 % ID/g). Φαίνεται ότι στo [111In]AT6Σ η πρόσληψη στους πειραματικούς όγκους sst2+ και sst3+ ευνοείται λόγω της υψηλής μεταβολικής του σταθερότητας, ενώ στο [111In]AT2Σ, το οποίο έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης για τους sst1-5 και μεγαλύτερη ικανότητα εσωτερίκευσης διαμέσου των sst2 και sst3, η ικανότητα στόχευσης των πειραματικών όγκων sst2+ και sst3+ μετριάζεται λόγω της χαμηλής μεταβολικής σταθερότητας. Συμπερασματικά, για τη διατήρηση της συγγένειας δέσμευσης για τους πέντε sst1-5 αλλά και της πλήρους φαρμακολογικής δράσης της ενδογενούς SS14 σε ένα ανάλογο (ιδιαίτερα τη διατήρηση της εσωτερίκευσης διαμέσου του sst2) αναδεικνύεται ουσιαστική η ύπαρξη του δωδεκαμελή δακτυλίου της SS14. Δεδομένης όμως της χαμηλής μεταβολικής σταθερότητας των αναλόγων SS14 με δωδεκαμελή δακτύλιο συνεχίζονται οι προσπάθειες για περαιτέρω σταθεροποίηση τους. Η μελέτη αυτή κατέστησε επιπλέον σαφές ότι τα εξωκυκλικά αμινοξέα των αναλόγων και ιδιαίτερα αυτών με εξαμελή δακτύλιο επιδρούν δραματικά στην συγγένεια για τους sst1-5. Επομένως, καθίσταται σημαντική περαιτέρω αξιολόγηση τους με διαμορφωσιακές μελέτες, η οποία θα ενισχυθεί με τη σύνθεση και αξιολόγηση αναλόγων με σταδιακά μειούμενο αριθμό εξωκυκλικών αμινοξέων. / Over the past 30 years great progress has been made in the field of radiopeptides, with major impact in experimental and clinical oncology. Peptide receptor imaging and radionuclide therapy is a promising new approach in nuclear medicine. An essential prerequisite for the effectiveness of this strategy is the overexpression of the corresponding peptide receptors on tumor cells, as opposed to their minimal or lack of expression in healthy surrounding tissues. Native somatostatin (SS14) exerts its inhibitory actions after binding to five receptor subtypes, sst1-5, on target cells. Due to the rapid in vivo degradation of SS14, metabolically stabilized analogs have been developed for clinical application. Octreoscan® is a metabolically stabilized radiopeptide with high affinity to sst2 and high sst2-mediated internalization into target-cells. Today this radiopharmaceutical is the agent of choice for the diagnostic imaging of NETs expressing the sst2 in high density. The above five sst1-5 are expressed concomitantly and in various combinations in several human tumors. Consequently, radiolabeled stabilized analogs with pansomatostatin-like properties are expected to detect or treat a wider range of human tumors. Furthermore, due to their multiple-receptor interaction on tumors, an increased diagnostic sensitivity and a higher therapeutic efficacy are expected by their use. The aim of the present Thesis was to develop radiopeptides which are true mimics of native SS14. In else, they will preserve a high affinity to all five sst1-5 and the pharmacological traits of SS14, especially its sst-mediated internalization capacity which will eventually lead to effective targeting of multi-sst expressing tumors. For this purpose, twelve new cyclic peptide analogs (ATXS) were developed, all containing 14 amino acids similarly to SS14. Furthermore, the universal DOTA chelator was attached to their N-terminus for stable binding of 111In and several other divalent or trivalent radionumetals used in clinical oncology. This modification has advertently led to N-terminal capping. Furthermore, ATXS underwent additional modifications to increase metabolic stability, such as progressive reduction of ring-size (from 12 to 6 amino acids), replacement of L- by D- or by unnatural amino acids or PEGx residues and eventually, introduction of a second disulfide bridge in the peptide backbone. The synthesis ATXS conducted on the solid support was successful and the final products were obtained in high purity (92-99%), as verified by analytical methods. All analogs containing a 12 amino acid ring displayed high binding affinity to all sst1-5. However, reducing the number of amino acids in the ring (from twelve to six) caused reduction of affinity to most sst1-5 subtypes. Some analogs even lost their affinity to certain subtypes, particularly to the sst1. Labeling of ATXS with 111In was mediated by the chelator DOTA attached to their N-terminus according to published protocols. The resulting radiopeptides, [111In]ATXS, were obtained at a typical specific activity of 0.1-0.2 mCi/nmol (sufficient for receptor targeting purposes) and in high yield (>94%) and radiochemical purity (>95%), as verified by RP-HPLC analysis. Internalization of [111In]ΑΤΧS into sst2-expressing cells declined as the size of the ring decreased. Furthermore, [111In]ΑΤ1S and [111In]ΑΤ2S (12-member ring) showed higher sst3- than sst5-mediated internalization in transfected HEK293 cells. On the other hand, [111In]ΑΤ6S (bi-cyclic 8,12-ring) showed higher sst3- than sst2-mediated internalization. The in vivo stability of [111In]ATXS progressively increased as the number of amino acids in the ring decreased from twelve to six. Additional increase of metabolic stability was observed in analogs undergone replacement of selected L-amino acids by D-amino acids. The most striking effect on metabolic stability was observed by the introduction of a second disulfide bridge in [111In]AT6S. The pharmacokinetic behavior of [111In]ΑΤΧS was evaluated by biodistribution studies in healthy and SCID mice. The uptake of [111In]ΑΤΧS in the AR4-2J or HEK293-hsst2 / -hsst3 / -hsst5 / experimental tumors was determined during biodistribution experiments in SCID mice. The metabolically stable bicyclic [111In]AT6S showed the highest uptake (1.9%ID/g) in the AR4-2J tumors, while [111In]AT2S displayed similar uptake (1.8%ID/g). For the other analogs the decrease of ring-size resulted in reduced uptake in the AR4-2J tumors. This effect may be assigned to the lower binding affinity to hsst1-5 and the lower sst2-mediated internalization observed in these analogs. The more stable [111In]AT2S showed higher uptake in all HEK293-hsst2 / -hsst3 / -hsst5 experimental tumors as compared to [111In]AT1S. On the other hand, the bicyclic [111In]AT6S showed much higher uptake (3.7%ID/g) in the HEK293-hsst3 tumors as compared to [111In]AT2S (1.2%ID/g). It can be assumed, that due to its higher metabolic stability, [111In]AT6S targets more effectively both the sst2+ and the sst3+ tumors in comparison to [111In]AT2S, although the latter displayed a higher affinity to sst1-5 and a faster sst2- and sst3-mediated internalization. It can be concluded, that the twelve-member ring of SS14 seems to be essential for maintaining the affinity to all five sst1-5 and the pharmacological profile of the mother hormone, especially in regards to the sst2-mediated internalization, to eventually make available clinically useful pansomatostatin-like radiopeptides. The sub-optimal metabolic stability displayed by the 12-member ring ATXS analogs of the present study indicate the need for further stabilization by innovative structural interventions. Another conclusion of this study, is the negative effect of the exo-cyclic amino acids of the 6-member ring analogs leading to dramatic loss of affinity to all sst1-5. This finding warrants further investigation with conformational studies and will be greatly assisted by the availability and evaluation of analogs with gradually declining number of exo-cyclic amino acid residues.

Για τις Ευρωπαίες γυναίκες ο καρκίνος του σώματος της μήτρας αποτελεί το τέταρτο συχνότερο νεόπλασμα και την δέκατη σε σειρά αιτία θανάτου από καρκίνο. Ανεξάρτητα από το εάν η διακολπική υπερηχογραφία (TVS) αποτελεί δόκιμο μέσο διαλογής (screening) για την ανίχνευση ενδομητρικού καρκίνου σε ασυμπτωματικές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εντούτοις κυριαρχεί στους διαγνωστικούς αλγόριθμους διερεύνησης κάθε μητρορραγίας προς αποκλεισμό του καρκίνου αυτού. Παράλληλα με τα πιθανά οφέλη από την ενσωμάτωση τεχνικών Υπερηχοϋστερογραφίας (SIS) και Doppler στην ενδομητρική απεικόνιση, η δισδιά- στατη “gray scale” διακολπική υπερηχογραφία οφείλει μεγάλο μέρος της προόδου της στην ώθηση από τις εξελίξεις της τεχνολογίας. Μετά την εισαγωγή των διακολπικών ηχοβολέων πολλαπλών συχνοτήτων (multifrequency) και της “αρμονικής” (harmonic) απεικόνισης, τα σύγχρονα υπερηχογραφικά μηχανήματα διαθέτουν επιλογές λογισμι- κού για ενίσχυση της ανάλυσης της αντίθεσης δομών, λεπτών ρυθμίσεων για εξέταση διαφορετικών τύπων ιστών, πολλαπλού εύρους εστίασης, μετάδοσης της δέσμης σε πλάγια διεύθυνση ως προς το ακουστικό παράθυρο, κ.α. Τα παραπάνω, καθώς και φίλτρα μείωσης του θορύβου βελτιστοποιούν την απεικόνιση του ενδομητρίου διευκολύνοντας την αποτίμησή του, ακόμη και στα χέρια άπειρων εξεταστών. Το πάχος της διπλής ενδομητρικής στιβάδας αποτελεί ιστορικά τον πλέον αδιαμφισβήτητο ποσοτικό δείκτη ενδομητρικού καρκίνου, ειδικά στην παρουσία μετεμμηνοπαυσιακής μητρορραγίας. Η συνδυασμένη μελέτη της ενδομητρικής μορφο- λογίας και πάχους παρέχει περισσότερες πληροφορίες, ειδικά στην αποτίμηση της “γκρίζας ζώνης” των 4-10 χιλιοστών ενδομητρικού πάχους, αν και τα ευρήματα των “μορφολογικών” αυτών μελετών δεν υπήρξαν πάντα σταθερά. Με δεδομένη τη σημασία της μορφολογίας στην αποτίμηση του ενδομητρικού ιστού, και αποσκοπώντας στην υπέρβαση του υποκειμενικού χαρακτήρα της ποιοτικής εκτίμησης της υπερηχογραφικής εικόνας, θα ήταν χρήσιμη η εφαρμογή αυτοματοποιημένων τεχνικών που αξιολογούν αντικειμενικά μορφολογικά χαρακτη- ριστικά, όπως η υποβοηθούμενη από υπολογιστή ανάλυση υφής, (“computerized texture analysis”). Στις ψηφιακές εικόνες, η υφή αντικατοπτρίζει τονικές (ένταση των εικονο- στοιχείων) και δομικές (χωρική κατανομή της έντασης των εικονοστοιχείων) ιδιότητες. Η “ανάλυση υφής” αναφέρεται σε αλγόριθμους που ποσοτικοποιούν περιεχόμενο και στοιχεία υφής που πιθανόν, ή όχι, να γίνονται αντιληπτά με το γυμνό μάτι. Δεδομένου ότι στην ιατρική απεικόνιση οι εικόνες περιλαμβάνουν πολλαπλές ιδιότητες των βιολογικών δομών, η ανάλυση υφής των εικόνων αυτών παρέχει ποσοτικές πληροφο- ρίες σχετικές με τα χαρακτηριστικά, τη μορφολογία και τις ιδιότητες των δομών αυτών. Σχήματα ταξινόμησης στηριζόμενα στην υφή έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ποικιλία υπερηχογραφικών εφαρμογών. Η βασισμένη σε υπολογιστή αποτίμηση εικόνων του ενδομητρίου έχει βρει κυρίως εφαρμογή στη Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή, αλλά δεν έχει χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση ενδομητρικών κακοηθειών στην δισδιάστατη υπερηχογραφία. Σκοπός της διδακτορικής αυτής διατριβής είναι η αξιολόγηση του εφικτού της υποβοηθούμενης από υπολογιστή ανάλυσης υφής του ενδομητρικού ιστού όπως απεικονίζεται σε δισδιάστατες “gray scale” υπερηχογραφικές εικόνες. Περαιτέρω, διερευνήθηκε το αποτέλεσμα μιας τεχνικής επεξεργασίας βασισμένης σε μετασχη- ματισμό κυματίου (wavelet) στη διαδικασία τμηματοποίησης και χαρακτηρισμού του ενδομητρικού ιστού. / Cancer of the corpus uteri represents the fourth commonest neoplasm among European women and the tenth most common cause of death attributed to cancer. Irrespective whether the use of transvaginal ultrasonography (TVS) as a screening tool for detecting endometrial cancer in asymptomatic postmenopausal women is warranted, TVS dominates most diagnostic algorithms in assessing metrorrhagias to exclude this cancer. Alongside the potential benefits stemming from the integration of Saline Infusion Sonography) and Doppler modalities in endometrial imaging, gray scale TVS showed remarkable advances in the previous decades, largely attributed to the evolution in computer sciences. Following the introduction of multifrequency transvaginal probes and harmonic imaging, modern scanners are equipped with software options that enhance the resolution or the contrast between different structures, fine tune while assessing different types of tissue, implement different depth of focusing, transmit the ultrasonic beam in oblique directions to the acoustic window; all these features, in addition to de-speckle filters optimize the endometrial depiction, facilitating its assessment, even in the hands of moderately skilled operators. Double stripe endometrial thickness has illustrated a remarkable robustness over time as a quantitative indicator of endometrial cancer, especially in the presence of postmenopausal bleeding. The combined consideration of endometrial morphology and thickness has proven particularly beneficial, especially in the assessment of the 4-10 mm endometrial thickness “grey zone”, although the findings of the “morphologic” studies haven’t always been consistent. Given the importance of morphology in assessing endometrial tissue, and aiming to overcome the inherent subjectivity of the qualitative consideration of ultrasonic images, implementation of automated techniques assessing objective morphologic features such as “computerized texture analysis” would be beneficial. In digital images, texture reflects tonal (intensities of image pixels) and structural (spatial distribution of pixel intensities) properties. Texture analysis refers to algorithms that quantify texture content that may, or may not, be visually perceived. Since medical images capture various properties of biological structures, texture analysis of medical images can provide quantitative metrics relevant to structure, morphology and status of biological tissues. Texture based classification schemes have been successfully implemented in a variety of ultrasound applications. Computerized TVS assessment of endometrial morphology, has been applied mainly in assisted reproduction techniques; however, computerized texture analysis has not been implemented for diagnosing endometrial malignancies in grey scale TVS. The aim of this study is to investigate the feasibility of computerized texture analysis in characterizing endometrial tissue as depicted in 2D grey scale TVS images. Furthermore, we assess the effect of a wavelet-based image processing technique in the segmentation and subsequent characterization tasks of endometrial tissue.

Λόγω της διαφάνειας των οφθαλμικών ιστών η σκέδαση φωτός αποτελεί ιδανικό εργαλείο για την ανίχνευση των αρχικών σταδίων ορισμένων παθολογικών τους καταστάσεων. Για παράδειγμα, η θόλωση του φακού των θηλαστικών λόγω ηλικίας ή/και άλλων εξωγενών αιτίων καλείται καταρράκτης. Ο καταρράκτης δεν μπορεί να διαγνωστεί κλινικά σε πρώιμο στάδιο με αποτέλεσμα την δημιουργία σοβαρών προβλημάτων στην όραση. Το γεγονός ότι το φως έχει την ικανότητα να ανιχνεύει τις μοριακές αλλαγές οι οποίες είναι πρόδρομα συμπτώματα του καταρράκτη αναδεικνύει την σημασία της έγκαιρης διάγνωσης στην αντιμετώπιση διάφορων οφθαλμικών παθήσεων. Ο φακός θεωρείται ως ένα πυκνό διάλυμα πρωτεϊνών (κρυσταλλίνες, ~40 % wt) σε νερό και η αδιαφάνεια η οποία αποτελεί την εκδήλωση του καταρράκτη προκαλείται ουσιαστικά από την συσσωμάτωση των πρωτεϊνών. Στόχος αυτής της διατριβής είναι η διερεύνηση των μοριακών μεταβολών οι οποίες λαμβάνουν χώρα κατά την ανάπτυξη του καταρράκτη. Ιδιαίτερη σημασία δίνεται επίσης στην ανάπτυξη μιας μη-επεμβατικής μεθοδολογίας για έγκαιρη διάγνωση οφθαλμικών παθήσεων με τη βοήθεια της δυναμικής σκέδασης φωτός. Με την βοήθεια της τεχνικής αυτής, κατάλληλα τροποποιημένης για την μελέτη οφθαλμικών ιστών, μελετήθηκαν οι δυναμικές ιδιότητες των πρωτεϊνών χοίρειων φακών (π.χ. οι συντελεστές διάχυσης, η θερμοκρασιακή τους εξάρτηση σε διάφορα μέρη του φακού, κλπ.) χρησιμοποιώντας το πειραματικό μοντέλο του “ψυχρού” καταρράκτη. Στο μοντέλο αυτό η ελεγχόμενη ψύξη φακών επιφέρει βαθμιαία καταρρακτογένεση. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε σε τέσσερα κυρίως είδη περαμάτων. (α) Μελέτη της εμφάνισης του ψυχρού καταρράκτη στον πυρήνα του φακού. (β) Μελέτη της επίδρασης του μήκους κύματος της ακτινοβολίας στην εμφάνιση και στην έκταση του φαινομένου του ψυχρού καταρράκτη. (γ) Μελέτη του φαινομένου του ψυχρού καταρράκτη κατά μήκος μιας διαμέτρου του φακού, δεδομένης της βαθμίδας συγκέντρωσης των πρωτεϊνών του φακού (μεγάλη συγκέντρωση στον πυρήνα και μικρή συγκέντρωση στην περιφέρεια του φακού). (δ) Μελέτη του επίδρασης της προθέρμανσης του φακού σε θερμοκρασίες υψηλότερες της φυσιολογικής στο φαινόμενο του ψυχρού καταρράκτη. Τα βασικά συμπεράσματα της παρούσας διατριβής συνοψίζονται ως εξής. Υπάρχουν σαφείς συσχετισμοί μεταξύ των φασματικών χαρακτηριστικών (συναρτήσεις αυτοσυσχέτισης) και των ιεραρχικών σταδίων ανάπτυξης του καταρράκτη. Ποιοτικές και ποσοτικές αλλαγές στην θερμοκρασιακή εξάρτηση διαφόρων παραμέτρων, οι οποίες σχετίζονται με τις μοριακές διαμορφώσεις των αρχικών σταδίων του καταρράκτη, εμφανίζονται ήδη από τους 17 oC όπου ο πυρήνας του φακού είναι ακόμα διαυγής. Η χρήση ακτινοβολίας κοντά στο υπεριώδες μέρος τους φάσματος ενισχύει την ανάπτυξη του ψυχρού καταρράκτη στον πυρήνα του φακού. Ο ψυχρός καταρράκτης δεν αναπτύσσεται στην περιφέρεια του φακού. Η προθέρμανση του φακού σε συγκεκριμένη θερμοκρασία καθώς και ο χρόνος παραμονής σε αυτήν επηρεάζει σημαντικά την ανάπτυξη του ψυχρού καταρράκτη στον πυρήνα αλλά όχι στην περιφέρεια του φακού. Όλα τα παραπάνω δείχνουν πως η δυναμική σκέδαση φωτός μπορεί να παρέχει παραμέτρους οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν με επιτυχία ως ευαίσθητοι και αξιόπιστοι δείκτες της έγκαιρης, μη-επεμβατικής, και in vivo διάγνωσης του καταρράκτη. / On account of the transparency of ophthalmic tissues, light scattering is an ideal tool for detecting the early stages of some of their pathological conditions. For example, the opacity of the mammalian lens due to age or other external causes is called cataract. Cataract cannot be detected clinically at early stages and as a result serious vision problems appear. The fact that, light has the ability to detect molecular changes that are related to the mechanism of cataract formation draws attention to the importance of early diagnosis in ophthalmic disorders. The lens can be considered as a dense colloidal protein dispersion (crystallins, ~ 40% wt) in water where the opacity that leads to cataract formation how its basis to the aggregation of proteins. This dissertation is aimed at studying the molecular changes that take place upon cataract development. Particular emphasis is paid to the development of a non-invasive methodology for early diagnosis of ocular diseases with the aid of dynamic light scattering. By means of this technique, suitably modified for the study of ophthalmic tissues, the dynamic properties of the proteins of porcine lenses (e.g. diffusion coefficients and their temperature dependence at various parts inside the lens, etc.) were studied by using the experimental model of ‘cold’ cataract. In cold cataract the controlled cooling of the lens at temperatures below the physiological one induces gradual cataractogenesis. In particular, we focused on four kinds of experiments. (a) Detailed study on the cold cataract onset in the lens nucleus. (b) Study on the effect of the laser light wavelength in the onset and the extent development of cold cataract. (c) Study of the cold cataract effect along an equatorial diameter of the lens, considering the gradual concentration of the lens proteins (high protein concentration in the nucleus and low concentration in the cortex). (d) Study on the effect of thermal history, i.e. by warming up the lens at temperatures higher than the physiological one on the cold cataract effect. The basic conclusions of the present dissertation are summarized as follows: There are clear correlations between the spectral characteristics (autocorrelation functions) and the hierarchical stages of the onset of cataract. Qualitative and quantitative changes in the temperature dependence of several parameters, which are related with the diffusive motions of proteins at the early stages of cataract, appear already at 17 oC while the nucleus is still clear and highly transparent. The use of laser radiation close to the ultraviolet part of the spectrum seems to enhance the formation of cold cataract in the lens nucleus. Cold cataract does not develop at the cortex of the lens, in view of the low protein concentration. The lens pre-heating at a certain temperature for various time periods affects significantly cold cataract formation in the lens nucleus but not in lens cortex. The above mentioned make clear that dynamic light scattering can indeed provide useful parameters that can be successfully used as sensitive and reliable indicators for the early, non-invasive diagnosis of cataract in mammalian lenses and in vivo.