O exame de tomografia computadorizada é um grande aliado na elaboração do diagnóstico, planejamento do tratamento e proservação de lesões malignas do complexo maxilomandibular. Em muitos casos é considerado o exame de eleição para estes fins. Um dos problemas que ocorrem com a TC, é o aparecimento de artefatos devido a restaurações metálicas, implantes osseointegrados ou dispositivos metálicos de fixação óssea. Estes artefatos atrapalham a interpretação das imagens, dificultando a visualização de lesões. O propósito deste estudo foi avaliar imagens de TC com seções de cortes axiais e coronais e determinar se o tipo de seção pode minimizar o problema dos artefatos metálicos dentários. Para isto, dois avaliadores calibrados analisaram 72 imagens (36 em cortes axiais e 36 em cortes coronais) e graduaram quais imagens eram mais bem interpretadas. Os resultados não mostraram diferenças significantes entre os cortes axiais e coronais para se chegar ao diagnóstico, na presença de artefatos metálicos na imagem, assim como demonstrou boa concordância entre os observadores. Conclui-se que a presença dos artefatos metálicos dentários não foi considerada suficiente para impedir a localização de neoplasias de tecido mole. Não foi detectada uma interferência maior de artefatos dentários metálicos tanto nas imagens axiais como nas coronais com relação à interpretação das lesões. A imagem coronal apresentou uma maior interferência em comparação com a imagem axial. Palavras-chave: tomografia computadorizada, artefatos metálicos, neoplasias malignas dos maxilares. / Computed tomography is an important tool to determinate the diagnosis, treatment and follow up malignant lesions of the maxillomandibular complex. In many cases, it is the election exam to all of these purposes. One problem with CT is the artifacts that appear in the presence of metallic restorations, implants and metallic fixation screws or plates. These artifacts lead to misinterpretations of the images, making difficult to visualize lesions in these areas. The aim of this research was to evaluate CT images with different sections (axial and coronal) e to determine if the type of section can minimize the problem of dental metallic artifacts. Two calibrate examiners (oral and maxillofacial radiologists) analyzed 72 images (36 in axial slices and 36 in coronal slices) and graduate which images were best viewed. The results attested that there were no significant differences between axial and coronal images to reach the diagnosis in the presence of dental metallic artifacts, and there were a good concordance with both examiners. We conclude that the presence of dental metallic artifacts wasn’t sufficient to disturb the precise location neoplasm of the soft tissue. It wasn’t detected any dental metallic interference possible to misdiagnosis neither on axial images nor on coronal images. Coronal images presented a higher interference when comparing with axial images.

Apesar de existir novas técnicas e múltiplas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata localmente avançado, esta enfermidade se constitui em um grande problema de saúde pública mundial, resultando em índices significativos de morbidade e mortalidade, gerando desta forma um desafio para urologistas e oncologistas. Existem múltiplas e bem sucedidas estratégias de tratamento da doença localizada, tais como: a prostatectomia radical, a radioterapia externa conformacional, a braquiterapia e a crioablação. Em contraste, o tratamento da doença metastática e localmente avançada, freqüentemente necessita da alguma forma de bloqueio hormonal. Não existe consenso em vários aspectos da terapia hormonal para tumores localmente avançados tais como: o tipo de bloqueio androgênico a ser usado, terapia hormonal precoce ou tardia, associação com outras modalidades terapêuticas e o uso de bloqueio intermitente. Foi realizada uma revisão crítica deste tipo de tratamento, bem como as indicações atuais de bloqueio hormonal nos tumores de próstata localmente avançado. Não existem estudos prospectivos e randomizados que comparem as diversas formas de tratamento cirúrgico versus radioterápico do câncer de próstata localmente avançado. A hormonioterapia adjuvante à prostatectomia radical, na doença localmente avançada, parece reduzir a progressão tumoral bioquímica, porém, não há estudo que evidencie melhora na sobrevida livre de metástase ou na sobrevida global. O bloqueio androgênico neoadjuvante à prostatectomia radical aumenta a proporção dos pacientes com doença órgão-confinada e margens cirúrgicas negativas, porém sem efeito nas taxas de falha bioquímica do tratamento. A terapia hormonal adjuvante à radioterapia em pacientes portadores de câncer de próstata localmente avançado oferece vantagens na sobrevida global. A terapia hormonal neoadjuvante à radioterapia, em estudos multicêntricos e randomizados, resulta em melhor controle local do tumor bem como prolonga a sobrevida doença-específica. Não há, porém evidência de melhora na sobrevida global. O tratamento por tempo prolongado com bloqueadores hormonais adjuvante à radioterapia mostrou-se superior em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença quando comparado a um período curto de bloqueio, principalmente em pacientes com tumores indiferenciados (Gleason 8-10). Os análogos LHRH, orquiectomia ou o dietilestilbestrol se mostraram como opções de monoterapia, igualmente eficazes, para os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha, no tratamento da doença localmente avançada. Não existe evidência que justifique o bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha ao invés de monoterapia. Existem vantagens potenciais na qualidade de vida e nos custos do tratamento quando realizada a ablação intermitente, mas a sua eficácia a longo prazo necessita ser confirmada / Despite new techniques and multiple therapeutic alternatives, locally advanced prostate cancer is a serious public health problem, resulting in significant morbidity and mortality rates, that remains a great challenge for urologists and oncologists. Several therapeutic strategies to treat localized prostate cancer have been successful such as conformational external beam radiation therapy, brachytherapy and cryoablation. In contrast, treatment of metastatic and locally advanced tumors may often involve androgenic suppression. However, there are no consensus on several aspects of hormonal therapy for locally advanced tumors such as the type of antiandrogenic drug to be used, early versus delayed hormonal therapy, association with other therapeutic modalities and the use of intermittent blockade. We set out to critically review important aspects and current indications of hormonal blockade in the locally advanced prostate tumors. There are no prospective and randomized study that compares current forms of surgical treatment versus radiation therapy of locally advanced prostate cancer. After radical prostatectomy, adjuvant hormonal therapy in the locally advanced disease reduces biochemical failure rates, although no benefit has been shown regarding metastatic free survival or overall suvival. Neoadjuvant androgen blockade enhances the proportion of patients with organ-confined disease and negative surgical margins but no benefit is seen regarding biochemical free recurrence. Neoadjuvant hormonal therapy to the radiotherapy improves local tumor control as well as it prolongs the diseasespecific survival, although there are no survival advantage. Adjuvant hormonal therapy offers overall survival advantage in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy Long term adjuvant hormonal blockade offers survival benefit for patients with high Gleason score (8-10). LHRH analogues, bilateral orquiectomy and dietilestilbestrol were shown are equally effective as adjuvant therapy for patients with locally disease advanced. There are evidences that maximum androgenic blockade are not more efficient than monotherapy. Potential quality of life and costs advantages of intermittent ablation could be considered an alternative treatment for this group of patient

O significado prognóstico do fenômeno de regressão espontânea em melanoma, especialmente nas lesões finas, tem sido controverso. Estudos recentes sugerem que regressão extensa e tardia (fibrótica) possa estar relacionada a pior prognóstico. Linfangiogênese e angiogênese predizem metástase em melanoma. Objetivos: Analisar a densidade microvascular linfática e panvascular em melanomas extensivo-superficiais finos (Breslow 1,0 mm), comparando: melanomas regressivos e não-regressivos, área regressiva e não-regressiva de um mesmo tumor , os diferentes estágios de regressão (precoce ou inflamatória e tardia) de um mesmo tumor e correlacionar angiogênese e linfangiogênese a fase de crescimento tumoral. Métodos: Análise retrospectiva, histopatológica e estudo imunoistoquímico de melanomas com os anticorpos monoclonais D2-40 (37 tumores, sendo 16 regressivos e 21 não-regressivos como controles) e CD31 (29 tumores, sendo 13 regressivos e 16 não regressivos como controles), e posterior quantificação da densidade microvascular por análise de imagem. Resultados: Foi encontrada maior densidade microvascular linfática na fase tardia de regressão quando comparada à área dos melanomas regressivos que não apresentava regressão (controle interno). Conclusões: A fase tardia da regressão espontânea nos melanomas finos apresentou maior densidade microvascular linfática, fato que pode relacioná-la a pior prognóstico, já que densidade microvascular linfática estaria relacionada a risco aumentado de disseminação metastática. Essa suposição necessita ser confirmada por um maior seguimento dos nossos casos para detecção de metástases linfonodais / The prognostic significance of spontaneous regression in melanoma, especially thin lesions, has been a controversial issue. Recent studies suggest that extensive and late regression may be related to worse prognosis. Angiogenesis and lymphangiogenesis predict metastatic spread in melanoma. Objectives: To quantify lymphatic and panvascular microvascular density in thin (Breslow 1,0 mm) superficial spreading melanomas comparing: regressive and non-regressive melanomas, regressive and non-regressive areas from the same tumor; early and late histological stages of regression in the same tumor and to correlate angiogenesis and lymphangiogenesis and tumor growth phase. Methods: We conducted retrospective study, histological examinations and immunohistochemical analyses using the monoclonal antibodies D2-40 (37 melanomas, 16 regressive and 21 non-regressive as controls) and CD31 (29 melanomas, 13 regressive and 16 non-regressive as controls) with subsequent quantification of microvascular lymphatic and panvascular density by image analysis. Results: We found greater lymphatic microvascular density in the late stage of regression compared with non-regressive area (internal control) of regressive melanomas. Conclusions: The late stage of spontaneous regression in thin melanomas showed greater lymphatic microvascular density and this may be related to worse prognosis as lymphatic microvascular density is related with increased risk of metastatic spread. This supposition must be confirmed by a longer follow-up for detection of lymph node metastases

Introdução: A duração da quimioterapia de primeira linha e seu impacto na sobrevida global dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) são controversos e, até o momento, estudos não conseguiram definir um claro padrão. Métodos: Revisão sistemática dos principais bancos de dados da literatura médica (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials), bem como trabalhos apresentados em congressos internacionais de oncologia (Sociedade Americana [ASCO] e Européia de Oncologia Clínica [ESMO]), em busca dos ensaios clínicos aleatorizados que compararam a sobrevida global (SG) dos pacientes com CCRm que receberam quimioterapia de primeira linha de forma contínua até progressão da doença versus parada completa de tratamento após um número fixo de ciclos de indução. O desfecho primário foi SG e os desfechos secundários incluíram desfechos de progressão do tipo tempo-para-evento, intervalo livre de quimioterapia, qualidade de vida e toxicidade. Uma meta-análise dos Hazard Ratios (HR) reportados para a SG foi realizada. Os estudos incluídos foram avaliados quanto às suas metodologias e análises de subgrupo foram realizadas quando heterogeneidades metodológicas foram encontradas. Análise de sensibilidade foi realizada quanto ao risco de viés, avaliado pela escala de Jadad, e quando teste de inconsistência de Higgins (I2) maior que 35% (heterogeneidade) foi encontrado. Resultados: A busca inicial resultou em 251 ensaios, dos quais 6 foram elegíveis e 5 forneceram dados suficientes para a meta-análise de SG (N = 3.061). A SG dos pacientes que receberam quimioterapia de forma contínua até progressão não foi estatisticamente diferente daqueles para quem foi oferecido parada completa de tratamento (HR = 0,93, IC95% = 0,84-1,03; I² = 12%; p = 0,15). Os resultados foram semelhantes quando analisados somente estudos classificados como de boa qualidade bem como nos subgrupos separados quanto ao momento de aleatorização (antes versus após terapia de indução) ou quanto ao uso ou não de anticorpo monoclonal. A mediana de intervalo livre de quimioterapia no grupo de parada completa foi de 3,9 meses (3,6 - 4,3 meses). A quimioterapia administrada até a progressão foi associada com mais efeitos adversos e pior qualidade de vida. Conclusão: Em comparação com a primeira linha de quimioterapia contínua administrada até progressão de doença, interromper completamente o tratamento não teve impacto negativo sobre a SG dos pacientes com CCRm. Identificação de biomarcadores preditivos poderia ajudar na seleção dos pacientes que provavelmente se beneficiariam de terapia direcionada ao câncer de forma contínua / Background: The impact of the duration of chemotherapy on the overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is controversial and studies have failed to define a clear standard. Methods: We systematically searched medical literature databases (MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials), as well as oncology conferences proceedings (American Society of Clinical Oncology [ASCO] and European Society for Medical Oncology [ESMO] annual meetings) for randomized controlled trials (RCT) that compared the overall survival (OS) of mCRC patients who received first-line chemotherapy continuously until disease progression versus those who were offered complete treatment stop after a fixed number of cycles. The primary study endpoint was OS. The secondary endpoints were progression-free survival, chemotherapy-free interval, quality of life and rate of toxicities. A meta-analysis of reported Hazard Ratios for survival was performed. The studies included were evaluated for their methodologies and subgroup analyzes were performed when methodological heterogeneity was found. Sensitivity analysis was performed when relevant heterogeneity was found (defined as I²>35%). Results: We retrieved 251 trials, of which 6 were eligible and 5 were included in the pooled analysis of overall survival (N = 3,061). The overall survival between continuously delivered chemotherapy and complete stop was not statistically different (HR= 0.93, 95%IC = 0.84 to 1.03; p=0,15; I² = 12%). The results were similar when we analyzed separately only trials classified as high quality by Jadad scale and according to the following subgroups: trials that performing randomization before versus after induction therapy and according to the use of monoclonal antibody (yes or no). The median chemotherapy free interval in the complete-stop group was 3.9 months (3.6 - 4.3 months). Chemotherapy administered until progression was associated with more adverse effects and impaired quality of life. Conclusion: Compared with first-line continuous chemotherapy administered until disease progression, complete treatment stop did not have a detrimental impact on the overall survival of patients with mCRC. Identification of predictive biomarkers could help clinicians to select the patients who would benefit from continuous cancer-directed therapies

No processo de metástase os movimentos de migração e invasão tem um papel essencial e em ambos a função dos microfilamentos é de grande importância. Neste contexto, o presente trabalho buscoui analisar os efeitos da droga jaspamídeo e após a determinação das concentrações de IC50 para as linhagens HT144 e NGM foram estudados os efeitos da droga. Os tratamentos mostraram que o fármaco atua desorganizando o citoesqueleto de modo dependente de sua concentração. Os ensaios de ferida mostraram diminuição da taxa de fechamento da área livre após os tratamentos e os ensaios de migração com placas de transwell mostraram que os grupos tratados sofrem aumento desse parâmetro. Nos ensaios de invasão com câmara de Boyden o tratamento mostrou-se efetivo apenas para a célula NGM quando tratadas com 75 nM de jaspamídeo e 30 <font face=\"Symbol\">mM de Y-27632. Quanto à migração, a linhagem NGM não completava este processo quando tratada com as concentrações do IC50 e do IC50/2 acrescido de Y-27632 e a linhagem HT144 apresenta aumento deste parâmetro quando tratado com jaspamídeo e 200 <font face=\"Symbol\">mM de NSC23766. / Many signaling ways are involved in metastasis and the cellular migration and invasion are important in this context. The role of microfilaments is essential in mesenchymal and amoeboid migration. In this context, the present work aimed to analyze the effects of the drug jaspamide and. after the determination of the IC50 concentrations for the HT144 and NGM cell lines, the effects of the treatment with jaspamide were studied. The wound assays indicated a decrease in the free area after the treatments, and the migration assays with transwell showed that, after the inoculation with the drug, the cells increased the process of migration. In the invasion assays with Boydens chamber, the treatment with jaspamide was effective only in NGM cells, when they are treated with 75 nM of the drug plus 30 <font face=\"Symbol\">mM of Y-27632. Regarding the migration process, the NGM cell line did not show movement when treated with the IC50 concentration and the IC50/2 concentration plus Y-27632, and the HT144 cell line increases this parameter when treated with jaspamide and 200 <font face=\"Symbol\">mM of NSC23766.

Com o objetivo de avaliar o significado prognóstico da graduação histológica do Linfoma de Hodgkin tipo Esclerose Nodular (LH EN), proposta pelo British National Lymphoma Investigation, realizamos um estudo retrospectivo que incluiu 69 casos de LH EN. Trinta e cinco casos (51%) foram classificados com EN grau I e 34 (49%) como EN grau II. Remissão completa após o tratamento inicial foi obtida em 85,7% dos casos de EN I e em 82,4% dos casos de EN II (p=0,75). A probabilidade estimada de sobrevida global em 5 anos foi de 67,0% para EN I e de 83,5% para EN II (p = 0,13) e a taxa de sobrevida livre de doença em 5 anos foi de 85,2% versus 87,0%, respectivamente (p = 0,72). Concluímos que a graduação histológica BNLI não esteve associada com o prognóstico do LH EN nesta população / In order to evaluate the prognostic significance of the British National Lymphoma Investigation histological grading system for Nodular Sclerosing Hodgkin´s Lymphoma (NS HL), we retrospectively studied 69 NS HL patients. Thirty five cases (51%) were classified as NS grade I and 34 (49%) as NS grade II. The complete remission rate after initial therapy was 85,7% in the NS I group and 82,4% in the NS II group (p=0,75). The predicted 5-year overall survival rate was 67,0% in the NS I patients and 83,5% in the NS II patients (p = 0,13). The predicted 5-year disease free survival rate for NSI and NSII patients was 85,2% and 87,0%, respectively (p = 0,72). Therefore, we concluded that the BNLI grading system was not associated with the prognosis of NS HL in this uniformly treated population

INTRODUÇÃO: O câncer de próstata é responsável por 15% dos casos novos de câncer que acometem os homens e pela 5ª causa de morte. As técnicas minimamente invasivas, sobretudo a cirurgia robótica tornou-se a técnica comumente empregada nos Estados Unidos. Muitos artigos tentam demonstrar a curva de aprendizado necessária para a estabilização dos resultados, mas a implementação de novas tecnologias passa por diversos desafios, além da avaliação de seus resultados e dos custos, o que em países em desenvolvimento pode ter um importante impacto no sistema de saúde. OBJETIVO: Avaliar a curva de aprendizado da prostatectomia radical laparoscópica robótica assistida (PRRA) para o tratamento do câncer de próstata, de acordo com a continência urinária, a potência sexual, o tempo cirúrgico e o controle oncológico. MÉTODOS: Duzentos pacientes com neoplasia de próstata localizada submetidos à PRRA por um único cirurgião foram divididos em quatro grupos de acordo com a sequência das cirurgias. Foram avaliados os dados intra-operatórios, como: tempo cirúrgico, perda sanguínea estimada e as margens cirúrgicas. Também durante o pósoperatório foram avaliadas a potência (IIEF) e a continência (ICIQ). RESULTADOS: Os pacientes apresentaram idade média de 60,6 anos (59,72-61,61), volume prostático ao toque retal de 40 gramas e valor do PSA 6,95 ng/ml (5,79-8,10) semelhantes em todos os grupos (p > 0,05). A biópsia prostática pré-operatória mostrou diferença no escore de Gleason e no tamanho da próstata, sendo que o escore 6 foi menos frequente no grupo 4, representado por 23 pacientes (46%) e no grupo 1, com 39 pacientes (78%) (p < 0,01). Já o tamanho prostático avaliado pelo USTR foi de 39,6 gramas (29,75-48,7) no grupo 4 e 30,5 gramas (23,0-38,15) no grupo 2. A curva de aprendizado estabelecida demonstrou uma diminuição no tempo cirúrgico de 157 minutos (145-170) no grupo 1, para 132 minutos (119-140) no grupo 2 (p < 0,01). A perda sanguínea estimada também se reduziu aproximadamente pela metade: de 395 ml (250-500) no grupo 1, para 200 ml (150-250) no grupo 3 (p < 0,01). As margens positivas reduziram de 16% para apenas 8%, mas se mostraram estatisticamente semelhantes (p=0,236). A capacidade de penetração com doze meses praticamente dobrou de 38% (19 pacientes) no grupo 1 para 80% (40 pacientes) no grupo 4 (p=0,003). A continência avaliada com um ano mostrou-se melhor no grupo 4 (98%) quando comparado aos pacientes do grupo 1 (94%) (p=0,001). As complicações foram estatisticamente semelhantes entre os quatro grupos (p = 0,668). A análise da recidiva bioquímica não demonstrou diferença (p > 0,05). CONCLUSÕES: A curva de aprendizado da PRRA é variável de acordo com o parâmetro a ser avaliado, e apesar do equipamento e da tecnologia, à medida que se aumenta a experiência do cirurgião, melhores resultados são obtidos. O tempo de cirurgia e o sangramento estabilizaram-se, respectivamente, após 50 e 100 PRRA. A potência e a continência, por sua vez, estabilizaram-se após 150 PRRA. É importante ressaltar que o controle oncológico necessita de um período de acompanhamento mais longo para ser avaliado / BACKGROUND: Prostate cancer is responsible for 15% of new cases of male cancer and is the fifth leading cause of death. Minimally invasive and mainly, robotic surgery technique became the technique most widely utilized in the United States. Many articles have tried to demonstrate the required learning curve to achieve the plateau. Although, new techniques implementation go through many challenges besides the evaluation of its results, costs also became an issue, which may impact in developing countries health system. OBJECTIVE: We aim to evaluate the learning curve of robot-assisted radical prostatectomy (RARP) for the treatment of prostate cancer, according to continence, potency, surgical time and oncologic control. METHODS: Two hundred patients with localized prostate cancer that underwent RARP by a single surgeon were divided into four groups according to its surgical sequence. Intraoperative data, such as surgical time, estimated blood loss and margins were recorded. Also postoperative functional parameters as continence and potency were gathered using validated questionnaires (ICIQ and IIEF). RESULTS: Patients mean age were 60.6 years (59.72- 61.61), mean prostate volume at digital rectal examination was 40 grams and PSA value 6.95 ng/ml (5.79-8.10) were similar in all groups (p > 0.05). Pre-operative prostate biopsy showed difference in Gleason score and prostate size. Gleason score 6 was less frequent in group 4, 23 patients (46%), than group 1, 39 patients (78%)(p <0.01) and prostate size at TRUS was 39.6 grams (29.75- 48.7) in group 4 and 30.5 grams (23.0- 38.15) in group 2. The established learning curve showed a reduction on surgical time from 157 minutes (145-170) in group 1 to 132 minutes (119-140 min) in group 2 (p < 0.01). The estimated blood loss also decreased almost to half, from 395 ml (250-500) in group 1 to 200 ml (150-250) in group 3 (p < 0.01). Positive margins decreased from 16% to only 8 %, but were statistically similar (p=0.236). Nineteen patients (38%) could have sexual intercourse at an year after the surgery, in the first group but latest, in the fouth group, it doubled to 40 patients (80%) (p=0.003). Also continence improved in group 4(98%) when compared with group 1 (94%) (p=0.001). Complications were similar between groups (p=0.668). Biochemical recurrence also showed no difference (p > 0.05). CONCLUSIONS: Therefore, the learning curve of the RARP is variable according to the evaluated parameter and obviously, despite the equipment and technology, the increase of surgical experience the best the outcome. Surgery time plateau were achieved at 50 RARP, estimated blood loss stabilized after 100 surgeries, sexual function and urinary continence after 150 RARP. Cancer control requires a longer follow-up period for review

As metástases cerebrais são os tumores cerebrais mais freqüentes do sistema nervoso central. Entre as modalidades terapêuticas, a radiocirurgia (SRS) vem ganhando destaque nas duas últimas décadas como forma efetiva de tratamento associada com baixa morbidade e mortalidade. Porém, mesmo após ampla revisão da literatura, várias perguntas permanecem sem resposta sobre a radiocirurgia no tratamento das metástases cerebrais, perguntas estas principalmente relacionadas sobre as complicações tardias, dependência ao corticóide e relação das complicações com áreas cerebrais funcionais eloqüentes. O objetivo deste trabalho foi analisar a radiocirurgia como modalidade terapêutica das metástases cerebrais (MC) de uma grande série de casos, que estuda criteriosamente clínica e radiologicamente as lesões e identificando fatores preditivos para complicações, falha terapêutica e necrose pós-tratamento, a qual enfatiza principalmente localização da MC e suas relações com áreas eloqüentes cerebrais. Foi realizado estudo retrospectivo em 213 pacientes com 261 metástases cerebrais tratadas com radiocirurgia. Várias características demográficas deste grupo de pacientes foram analisadas, onde destacamos a boa distribuição de lesões de várias histologias tratadas e na grande maioria de pacientes em bom estado geral. Além disso, dividimos estes tumores de acordo com uma classificação estabelecida para relação com áreas eloqüentes em 3 grupos (graus I, II e III). No nosso estudo encontramos dependência ao corticóide em 24,3% dos casos, que se distribui em 15%, 25% e 29% nas lesões grau I, II e III respectivamente. O autor demonstra que o dobro das lesões localizadas nas áreas eloqüentes apresenta dependência ao corticóide, comparando-se com tumores em áreas não eloqüentes. Destacamos que a dependência ao esteróide ocorre em 54,5% dos tumores do tronco cerebral, 38,8% dos relacionados com centro motor/sensitivo, 35,5% daqueles relacionados com centros da fala e 20% dos casos relacionados com áreas visuais. Também nestes grupos específicos ocorreu queda destas taxas de dependência com o passar dos meses. Na nossa casuística, a SRS foi efetiva em 184 lesões tratadas (70,5%), diante de acompanhamento prolongado. As complicações em geral foram mais freqüentes em áreas eloqüentes, ocorrendo, especificamente, em 64,7% , 64,9% e 55,3% respectivamente, para lesões do tronco cerebral, centros da fala e áreas motoras/sensitivas. Dentre as muitas variáveis utilizadas encontramos diferenças significativas para complicações para casos com doença primária progressiva, lesões grau III (áreas eloqüentes), lesões do tronco cerebral e relacionadas com áreas motoras/sensitivas. Se estudarmos apenas os casos com falha terapêutica, notamos diferenças para predizer falha terapêutica em casos com doença sistêmica avançada, a não realização de radioterapia prévia e lesões relacionadas com áreas motoras/sensitivas e centros da fala. Foram considerados fatores preditivos de necrose pós-tratamento metástases de melanoma e carcinoma de células renais, presença de metástases outras além do encéfalo, realização prévia de radioterapia, doses acima de 20 Gy e tumores relacionados com áreas motoras/sensitivas. Em todas as análises, notamos diferenças significativas quanto maior o tamanho da lesão tratada. Não houve diferenças significativas quanto à efetividade ou complicações comparando as várias histologias, ocorrendo diferenças para o surgimento de necrose póstratamento em casos das lesões consideradas \"radioresistentes\" (melanoma e carcinoma de células renais). Considerando os resultados obtidos, concluise que a realização de radioterapia prévia a radiocirurgia esteve associada com maior efetividade e maior possibilidade de ocorrer necrose póstratamento. Doença primária em estágio avançado foi considerada como fator preditivo de complicação e de falha terapêutica. Lesões maiores apresentaram significativas diferenças para complicações, falhas terapêuticas e necrose pós-tratamento, do que lesões menores. Podemos concluir, ainda, que a localização da metástase cerebral deve ser considerada uma variável importante em predizer complicação do tratamento, visto que encontramos significativas diferenças para o surgimento de complicações em lesões localizadas em áreas eloqüentes (grau III) e ainda especificamente em lesões do tronco cerebral e em áreas motoras/sensitivas, comparando-se com demais regiões cerebrais. Tais áreas também apresentaram maior taxa de dependência ao corticóide / Brain metastases are the most common Central Nervous System tumors. Among the therapy options stereotactic radiosurgery has became in the last two decades an usefulness treatment technique attending with lower complication and mortality rate. However, even an extended literature review, many questions remain unclear about this therapy modality, mainly related with long-term complications, steroids dependency, and relations with brain eloquent areas. The goal of this project is analyze stereotactic radiosurgery as treatment modality for brain metastases in a large series, considering clinics and radiologic lesions aspects and identifying predictors factors for complications, treatment failure and treatment necrosis regarding the relation with brain eloquent areas. We retrospectively review 213 patients with 261 brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Several demographics aspects were analysed. We noticed a good distribution of histological groups and the performing patient status. We also lump these lesions in groups based on their location in relation with eloquent brain areas (grade I, II and III). This study found a general steroids dependency rate of 24,3% for all cases, occurring in 15%, 25% and 29% in lesions grade I, II and III respectively. That\'s twice the frequency for lesions located in eloquent brain areas compared with non eloquent located lesions. Specifically, the steroids dependency occurred in 54,5% of brain stem tumors, 38,8% tumors related with motor/sensory centers, 35,5% speech center tumors related and 20% of cases related with visual areas. Even in these subgroups the dependency rate decreases with time. The long-term tumor local control was achieved in 184 treated lesion (70,5%). Complications were more often found in eloquent areas, specifically in 64,7%, 64,9% and 55,3% respectively for brain stem, speech centers and motor/sensory related lesions. Among all variables we found significant differences for complications in cases of progressive primary disease, lesions grade III (located in eloquent areas), brain stem lesions, and related with motor/sensory areas. Regarding only treatment failure prediction, we noticed significances in cases of progressive primary disease, none previously radiated cases, and lesions related with motor/sensitive and speech areas. We considered predictors of treatment necrosis melanoma and renal cell carcinoma metastases, extra-cranial metastases, previously radiated patients, doses > 20Gy. In all analysis we found significant differences as bigger as the treated lesion. We did not find significant differences regarding efficacy and complication comparing all histological types. We identify statistically significant considering \"radioresistent\" tumors for treatment necrosis. Based on the results, we conclude that radiotherapy previously stereotactic radiosurgery were related higher effectiveness and treatment necrosis. Progressive primary disease predicts complications and treatment failure. Bigger lesions were statistically significant related with complications, treatment failure and necrosis compared with smaller ones. We can also conclude that brain location of metastases is an important variable to predict complications, with results that showed statistically significant differences found in grade III lesions, specifically brain stem tumors, lesions related in motor/sensitive areas, compared with non eloquent located lesions. These areas are also related with higher steroids dependency rates

O câncer de mama é a principal causa de morte por câncer entre as mulheres no mundo. Fatores genéticos, comportamentais e ambientais afetam o risco de aparecimento dessa doença e seu desenvolvimento e progressão ocorrem pelo acúmulo de alterações genéticas/epigenéticas que levam a manutenção de sinais proliferativos nas células, fuga dos agentes supressores de crescimento e resistência à morte celular. O gene PHLDA1 (de Pleckstrin Homology-Like Domain, Family A, Member 1) codifica uma proteína de 401 aminoácidos que já foi descrita envolvida em distintos processos biológicos incluindo morte celular e, dessa forma, é frequentemente associada ao câncer. Perda progressiva de PHLDA1 já foi descrita em melanoma primário e metastático enquanto sua superexpressão foi descrita para tumores intestinais e pancreáticos. Em dados prévios de nosso grupo de pesquisa o gene PHLDA1 foi encontrado diferencialmente expresso em tumores de mama onde sua ausência estava relacionada com sobrevida livre de doença e sobrevida global reduzidas nas pacientes. Estudos do gene PHLDA1 em linhagens de mama são escassos e a compreensão de seu papel funcional e de como sua ausência pode estar relacionada com a redução da sobrevida em pacientes com câncer de mama permanecem obscuros. Com o objetivo de compreender a função de PHLDA1 em células epiteliais de mama, nós investigamos os efeitos da supressão do gene PHLDA1 em células MCF10A. A redução da expressão foi alcançada a partir de transfecção das células com vetores plasmidiais contendo shRNAs específicos para o transcrito de PHLDA1 e subsequentemente foram realizados ensaios funcionais. A expressão diminuida de PHLDA1 foi capaz de induzir acentuadas alterações morfológicas e comportamentais nas células MCF10A, incluindo mudança no padrão de ancoragem célula-célula e reorganização nos filamentos de actina, além de maior taxa de proliferação, migração e invasão das células. Além disso, em condições de baixa ancoragem, as células com expressão reduzida de PHLDA1 apresentaram mamosferas de formato irregular em comparação às células controle. Em conjunto, nossos resultados mostram que a diminuição da expressão de PHLDA1 em células MCF10A está relacionada a um comportamento agressivo e acentuadas alterações morfológicas. Estes dados são consistentes com atividade supressora tumoral de PHLDA1 em células epiteliais de mama / Breast cancer is the leading cause of cancer death among women worldwide. Genetic, behavioral and environmental factors affect the risk of onset of the disease. Breast cancer development and progression involves the accumulation of genetic/epigenetic changes that lead to maintenance of proliferative signals, evasion of growth suppressors and resistance to cell death. The PHLDA1 gene (Pleckstrin Homology-like domain, Family A, member 1) encodes a 401 amino acids protein that has been described involved in different biological processes including cell death and thus, is often associated with cancer. Progressive loss of PHLDA1 has been described in primary and metastatic melanoma while their overexpression has been reported for intestinal and pancreatic tumors. In previous data from our research group the PHLDA1 gene was found differentially expressed in breast tumors where its downregulation was related to shorter disease-free survival and overall survival of the patients. Literature regarding PHLDA1 in mammary epithelial cell lines is scarce and the understanding of their functional role and how its downregulation can be related to poor prognosis in breast cancer patients remain unclear. In order to understand the PHLDA1 function in breast epithelial cells, we investigated the effects of downregulation of PHLDA1 in MCF10A cells. The reduced expression was achieved from transfection of cells with plasmid vectors containing shRNAs for the specific transcript of PHLDA1 followed by functional assays. The decreased expression of PHLDA1 was sufficient to induce marked morphological and behavioral changes in MCF10A cells, including changes in cell-to-cell attachment pattern and actin reorganization, increased proliferation, migration and invasion rate of cells. Furthermore, in independent of attachment condition, cells with reduced expression of PHLDA1 formed mammospheras whit irregular shape compared to control cells. Taken together, our results showed that the decreased expression of PHLDA1 in MCF10A cells is related to aggressive behavior and marked morphological changes. These data are consistent with tumor suppressor activity for PHLDA1 in breast epithelial cells

O melanoma maligno é uma forma de câncer com alto índice de morte devido, em parte, à falta de tratamentos eficazes e à sua tendência de formar metástases. Nosso grupo tem desenvolvido vetores virais para a transferência gênica de fatores anti-tumorais e, inicialmente, foi construído um vetor adenoviral, AdPG, no qual a expressão do transgene é controlada por p53, um supressor de tumor e fator de transcrição. Sendo que aproximadamente 90% dos casos de melanoma retêm p53 selvagem, foi proposto que isto pudesse ser utilizado como uma ferramenta para dirigir a expressão do transgene codificado pelo vetor AdPG, um mecanismo apoiado por resultados anteriores de nosso grupo. Por exemplo, a transdução de células B16 (melanoma de camundongo, p53-selvagem, deleção de p19Arf) com vetores AdPG portadores de p19Arf ou interferon-<font face=\"Symbol\">b (IFN<font face=\"Symbol\">b) resultou em morte celular maciça enquanto a transferência de apenas um destes fatores isolados não causou o mesmo efeito. O trabalho descrito aqui inclui dois avanços tecnológicos críticos em comparação com trabalhos anteriores do grupo. Primeiramente, os transgenes de interesse (eGFP, p19Arf e IFN<font face=\"Symbol\">b) foram inseridos num vetor adenoviral que apresenta o tripetídeo RGD na sua proteína fibra. Essa modificação no vetor permite a eficiente transdução de um amplo espectro de células alvos sem a dependência do receptor viral do adenovírus selvagem, CAR. Além disso, foi construído um vetor bicistrônico, que contém a combinação de ambos os genes terapêuticos, como forma de garantir a transferência dos dois fatores ao mesmo tempo para as células-alvo. A inclusão de p19Arf, um supressor de tumor e inibidor de MDM2, como um gene terapêutico deve complementar as atividades do p53 celular endógeno e, como consequência, atuar na promoção da expressão a partir do vetor e também na inibição da proliferação das células tumorais. Porém, a transferência de p19Arf sozinho acarretaria efeito somente nas células que foram transduzidas e, então, seu efeito seria limitado. Por este motivo, descreve-se, além do p19Arf, a utilização de IFN<font face=\"Symbol\">b, uma proteína secretada com funções anti-tumorais, incluindo inibição de angiogênese, indução de apoptose e ativação da resposta imunológica. A estratégia do projeto contemplou vários níveis relacionados ao mecanismo do processo de transferência, incluindo a eficiência da transdução, o mecanismo de controle da expressão dos transgenes e as atividades dos transgenes. Assim, foi proposto que a combinação de p19Arf e IFN<font face=\"Symbol\">b pudesse ser uma estratégia interessante para induzir morte no tumor primário e uma resposta imunológica contra as células metastáticas. Com este projeto, foi iniciada a construção destes novos vetores aprimorados para transferência gênica nas células de melanoma. / Malignant melanoma is a type of cancer with high death rates, in part, because of a lack of efficient treatments and its tendency to generate metastases. Our group has developed viral vectors for the gene transfer of anticancer factors and, initially, we constructed an adenoviral vector, AdPG, in which transgene expression is controlled by p53, a tumor suppressor and transcription factor. As 90% of melanoma cases maintain wild-type p53, it was proposed that this could be used as a tool to drive transgene expression encoded by the AdPG vector, as evidenced by previous studies from our group. For example, transduction of B16 cells (mouse melanoma, wild-type p53, p19Arf-null) with vectors encoding p19Arf or interferon-<font face=\"Symbol\">b (IFN<font face=\"Symbol\">b) resulted in massive death cell, while transfer of just one of these factors alone did not cause the same effect. The work described here includes two critical technologic advances in comparison with our previous work. First, transgenes of interest (eGFP, p19Arf and IFN<font face=\"Symbol\">b) were inserted into an adenoviral vector which presents the RGD tripeptide in its fiber. This vector modification allows efficient transduction in a wide range of target cells without dependence on the wild type adenovirus receptor, CAR. In addition, a bicistronic vector was constructed which contains the combination of both therapeutic genes, ensuring the transfer of both factors to the target cells at the same time. Use of p19Arf, a tumor suppressor and MDM2 inhibitor, as a therapeutic gene should complement endogenous p53 activities and, as a consequence, promote expression from the AdPG vector and inhibit tumor cell proliferation. However, p19Arf gene transfer alone should have an effect only in transduced cells and, therefore, its effect would be limited. For this reason, we describe, in addition to p19Arf, the application IFN<font face=\"Symbol\">b, a secreted protein with antitumor functions, including inhibition of angiogenesis, induction of apoptosis and activation of immunologic response. This strategy involves several mechanistic levels related with the gene transfer process, including transduction efficiency, control over transgene expression and transgene activity. Therefore, it was proposed that the combination of p19Arf and IFN<font face=\"Symbol\">b could be an interesting strategy to induce primary tumor death and an immunologic response against metastatic cells. In this project, the construction of new vectors optimized for gene transfer in melanoma cells was initiated.