Innerhalb eines Krankenhauses beeinflusst der Radiologe in einem Verbund von Fachabteilungen wesentlich die Liegezeiten von Patienten durch die diagnostische Information und die Verfügbarkeit seiner Dienstleistungen. Die Organisation und zeitliche Bemessung von radiologischen Untersuchungsabläufen werden dadurch um so wichtiger. Der Arzt wird im Rahmen seines Studiums und seiner Facharztweiterbildung nicht im Organisationsmanagement ausgebildet, entsprechendes Fachwissen muss er sich in der Regel in Eigenregie aus Fachliteratur und Kursen aneignen. Trotzdem wird vom Arzt über die medizinische Versorgung hinaus zunehmend verlangt, dass es seinen Arbeitsabläufe auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten optimiert. In dieser Arbeit werden verschiedene Methoden des Prozessmanagements für ihre Anwendung in der Radiologie erprobt. Unter Zuhilfenahme von einfachen papierbasierten Methoden lässt sich bereits ein Großteil von Arbeitsprozessanalysen durchführen. Bei komplexen Arbeitsabläufen wird man eine Methode wählen, die möglichst genaue qualitative und quantitative Aussagen über zu erwartende Effekte liefert. Vorgestellt werden diesbezüglich die Netzplantechnik und die Prozesssimulation anhand des computertomographischen und sonographischen Arbeitsplatzes. / Within a hospital, the radiologist considerably influences the patient s length of stay through the availability of service and diagnostic information. Therefore, coordination and timing radiologic examinations become increasingly more important. Physicians are not taught organizational management during their medical education and residency training, and the necessary expertise in economics is generally acquired through literature or specialized courses. Beyond the medical service, the physicians are increasingly required to optimise their work flow according to economic factors. This review introduces various tools for process management and its application in radiology. By means of simple paper-based methods, the work flow of most processes can be analysed. For more complex work flow, it is suggested to choose a method that allows for an exact qualitative and quantitative prediction of the effect of variations. This review introduces network planning technique and process simulation.

In der vorliegenden Arbeit wurde Frischplasma aus fünf verschiedenen Herstellungsverfahren auf seinen Gehalt an Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten untersucht. Die Zellkonzentrationen wurden nach Markierung der Zellen mit fluoreszenzkonjugierten monoklonalen Antikörpern mit einem Durchflußzytometer ermittelt. Zur Bestimmung des vom Durchflußzytometer analysierten Volumens wurden kommerziell erhältliche Latex-Eichpartikel verwendet. Mit der beschriebenen Methode konnten Leukozytenkonzentrationen bis in einen Bereich von 0,5 bis 1 Leukozyten/l zuverlässig bestimmt werden, wobei der Variations- koeffizient im Bereich von 0,8 Leukozyten/l bei 22,9 % lag. Die Methode wies eine zufriedenstellende Korrelation zur mikroskopischen Zählung in der Nageotte-Kammer auf. Es konnte gezeigt werden, daß sich Frischplasmen aus verschiedenen Herstellungsverfahren hinsichtlich ihrer Zellzusammensetzung signifikant voneinander unterscheiden. Es konnte kein signifikanter Unterschied im Erythrozytengehalt der untersuchten Plasmen gefunden werden. Die gesetzlichen Vorschriften bezüglich der Erythrozytenkontamination von Frischplasma wurden von allen fünf Verfahren erfüllt. Drei der untersuchten Verfahren überschritten den gesetzlichen Grenzwert der Thrombozytenkontamination mit 24,3 und 165 sowie 292 % erheblich, während die anderen Verfahren die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllten und sich bezüglich des Thrombozytengehaltes nicht signifikant voneinander unterschieden. Die leukozytäre Kontamination der untersuchten Frischplasma-Proben lag bei allen untersuchten Verfahren unterhalb des gesetzlich vorgeschriebenen Grenzwertes von 500 Leukozyten/ l. Allerdings konnte nur Frischplasma, das als Nebenprodukt bei kontinuierlichen Thrombaphereseverfahren gewonnen wurde, den sogenannten cill-Wert (critical immunological load of leukocytes) unterschreiten, der nach dem derzeitigen Kenntnisstand als Schwelle für die Auslösung von Alloimmunisierungen angesehen wird.

L’asthme est une maladie respiratoire chronique comportant une composante inflammatoire et un remodelage des voies respiratoires. À l’heure actuelle, plusieurs efforts ont été réalisés dans le but d’identifier les gènes associés à l’asthme et susceptibles d’augmenter le risque de développer la maladie ou d’accroître la symptomatologie. Il demeure toutefois important d’intégrer l’environnement pour mieux comprendre comment ces facteurs extrinsèques interagissent et régulent l’expression des gènes associés à l’asthme. L’objectif de ce projet était d’évaluer la méthylation de gènes impliqués dans le mécanisme d’inflammation des voies respiratoires dans le but de déterminer si les modifications épigénétiques pouvaient réguler, du moins en partie, l’expression de ces gènes. Ces gènes ont été choisis sur la base de leur association avec l’asthme et/ou sur la base d’une différence d’expression comparativement aux individus sans asthme ni allergie dans la collection familiale d’asthme allergique du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Les résultats ont démontré que le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine (IL) 1 (IL1R2), récepteur leurre de l’IL-1, et l’IL-33 (IL33) ont une signature de méthylation spécifique à l’asthme. Le mécanisme de méthylation régule à la hausse l’expression de ces gènes impliqués dans le processus inflammatoire, dans un contexte d’asthme allergique. Considérant la réversibilité de la méthylation de l’ADN, la signature épigénétique de ces gènes constitue donc une cible thérapeutique potentielle. En effet, il serait possible de contrer l’effet pro-inflammatoire d’IL-33 dans les poumons en augmentant la méthylation de ce ligand, et ainsi diminuer ses fonctions dans la réponse immune innée et adaptative dans un contexte d’asthme. En ce qui concerne IL1 et IL1R2, il serait envisageable de bloquer la formation de ce complexe en régulant la méthylation du ligand pour limiter sa contribution à l’inflammation.

L'asthme est une maladie respiratoire chronique à trait complexe, c'est-à-dire possédant une composante génétique et une composante environnementale. Plusieurs gènes ont démontré leur implication dans la physiopathologie, mais une part de l'héritabilité de la maladie est toujours manquante. L’épigénétique pourrait contribuer à documenter une fraction de cette héritabilité. Parmi les gènes associés à l’asthme, la majorité exerce des fonctions connues qui sont reliées à l’activité de certaines cellules impliquées dans la physiopathologie du trait notamment la cellule épithéliale bronchique qui forme la première barrière contre les allergènes et les pathogènes de l'environnement. Ce type cellulaire est aussi reconnu pour sa composante immunologique puisqu'il peut sécréter des médiateurs de l'inflammation dont l'interleukine (IL) 33, l’un des gènes les plus rapportés comme étant associés à l’asthme. L’objectif du présent projet était d’évaluer l’impact de la méthylation de l’IL33 et de deux autres gènes de sa voie biologique (interleukin-1 receptor like 1 (IL1RL1) et éotaxine-3 (CCL26)) dans des cellules épithéliales bronchiques isolées de biopsies bronchiques d’individus asthmatiques. Ainsi, la méthylation de l'ADN a été mesurée chez 10 individus asthmatiques et 10 individus sains. Les promoteurs des gènes IL33 et CCL26 ont démontré un niveau de méthylation plus faible chez les personnes asthmatiques (Δβ=15%, p=0,005; Δβ=5%, p=0,009). Il a aussi été possible d'observer une expression génique plus élevée de CCL26 chez les individus asthmatiques (augmentation de 1,5 fois; p=0,04) et une tendance semblable pour les deux autres gènes malgré une absence de significativité (IL33 : augmentation de 4,3 fois; p=0,09; IL1RL1: augmentation de 1,5 fois; p=0,06), ce qui est en accord avec les résultats de méthylation. Finalement, le séquençage d'IL33 et de CCL26 a permis d'identifier 12 polymorphismes (SNP) dont trois d'entre eux étaient associés à une différence de méthylation pour le gène IL33 (Δβ=14%, p=0,05). Les résultats obtenus démontrent l'importance d'étudier le patron de méthylation des gènes associés au trait et de faire le lien de celui-ci avec la structure génétique des gènes ciblés afin de contribuer à documenter une partie de l’héritabilité inexpliquée de l’asthme.

Weißdorn-Extrakte werden seit rund 700 Jahren in der Medizin als Therapeutika eingesetzt. Durch die genaue Beschreibung ihrer Wirkungen hat sich im Verlauf dieser Zeit ein Anwendungsgebiet besonders herauskristallisiert. Bestimmte Crataegus-Inhaltsstoffe wie auch Gesamtauszüge vermögen Klinik und Befindlichkeit von Patienten zu verbessern, die an einer noch nicht digitalisbedürftigen Herzinsuffizienz leiden. Das Ziel dieser Studie bestand darin, den therapeutischen Wert des Präparates Li 132 bei dieser Erkrankung in einer kontrollierten,klinischen Phase-II-Studie zu bestimmen. Dazu wurden 14 Patienten über vier Wochen und 23 Patienten über acht Wochen mit einer Tagesdosis von 900 Milligramm des Auszug Li 132 aus Crataegus laevigata (2,2 % Flavenoide) behandelt. Eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe erhielt vier (12Patienten) bzw. acht Wochen (24 Patienten) ein optisch und geschmacklich gleiches Scheinpräparat. Li 132 vermag die Hauptbeschwerden der Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II "Leistungs-minderung" und "Ermüdbarkeit bei körperlicher Belastung" zu senken und die Gesamt -Befindlichkeit, die mittels eines Summen-Scores bestimmt wurde, deutlich zu verbessern. Der Effekt tritt bereits nach vier Wochen auf und hält über acht Wochen an. Dadurch erhöht sich die Lebensqualität signifikant und mehr als 85 % der behandelten Patienten fühlen sich global gebessert. In einer fahrradergometrischen Belastung, verbunden mit einer Atemfunktionsdiagnostik, ließ sich zeigen, daß sich bei kontiniuierlich steigender Last die mit Crataegus behandelten Patienten gegenüber denen der Placebo-Gruppe hinsichtlich der erreichten Leistungsfähigkeit um 4,1% bzw. 5 Watt verbesserten. Die kardiale Nachlast und damit der myokardiale Sauerstoff-Verbrauchs am Ende der Rampe veränderten sich jedoch nicht. In der submaximalen Ausdauerbelastung blieben der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz bei den mit Li 132 behandelten Patienten ebenso unverändert. Der Zeitraum bis zum Eintritt der respiratorischen anaeroben Schwelle verkürzte sich in der Crataegus-Gruppe statistisch signifikant während beider Belastungsphasen. Die Patienten verbesserten sich damit innerhalb derWeber- Klassifikation um durchschnittlich eine Stufe. Die maximale Sauerstoff-Ventilation als Ausdruck eines ökonomischer arbeitenden Stoff-wechsels nahm bei den mit Li 132 behandelten Patienten statistisch signifikant während der Rampenbelastung zu. Crataegus entfaltet demnach bei einer kontinuierlich steigenden Belastung und bei submaximaler Dauerbelastung objektivierbare klinische Wirkungen im Sinne einer Erhöhung des Herzzeitvolumens. Es ökonomisiert den aeroben Stoffwechsel des Myokards und der peripheren Gewebe und trägt entscheidend zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Abnahme der Hauptbeschwerden der Herzinsuffizienz bei. Das Präparat ist in einer Tagesdosis von 900 Milligramm hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit vergleichbar mit der üblichen Dosis des ACE-Hemmers Captopril. Die Rate der unerwünschten Wirkungen ist als sehr gering einzustufen. Bei allen Patienten trat nur eine sicher im Zusammenhang zur Li 132-Einnahme stehende Wirkung auf (Nervosität). Aus diesen Ergebnissen kann gefolgert werden, daß das Crataegus.Präparat Li 132 in einer Tagesdosis von 900 Milligramm zur Behandlung der myogenen oder hypertensiven Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II zu empfehlen ist, da es bei sehr geringer Neben-wirkungsrate objektiv nachweisbare klinische Wirkungen hat und die subjektive Befindlichkeit und damit die Lebensqualität der Patienten erhöht.

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Eine HPLC-Methode zur simultanen Bestimmung des Sulfons Dapson, dem Hauptmetabolit Monoacetyldapson und dem Dihydrofolsäurereduktasehemmer Pyrimethamin wurde entwickelt. Als Probenaufbereitung konnte eine Festphasen-extraktion mit C18-Röhrchen etabliert werden. Konsekutiv wurden die Parameter der HPLC systematisch variiert und optimiert. Die chromatographische Trennung erfolgte als Gradientenelution mit Methanol, Acetonitril und 5,0 mmol/l Hexansulfonsäure als mobile Phase. Sulfadimethoxin kam als interner Standard zum Einsatz. Als optimale Detektionswellenlängen wurden 295 nm (DDS, MADDS, IS) und 210 nm (PYR) ermittelt. Die gesamte analytische Methode zeichnet sich durch einen effizienten Probendurchsatz sowie eine hohe Spezifität, Sensibilität und Präzision aus (Eljaschewitsch E; Padberg J; Schürmann D; Ruf B 11/1996). Zur Prophylaxe der bei HIV-infizierten Patienten häufigen opportunistischen Infektionen Pneumocystis carinii-Pneumonie und Toxoplasma gondii-Enzephalitis wurden 100 mg Dapson, 25 mg Pyrimethamin und 15 mg Folinsäure zweimal pro Woche gegeben. Die steady-state Plasmaspiegel von DDS, MADDS und PYR wurden aus 224 Blutproben von 31 HIV-seropositiven Patienten bestimmt. Die medianen Plasmakonzentrationen der als compliant klassifizierten Patienten erreichten 1162 ng/ml für DDS und 331 ng/ml für PYR am Einnahmetag. Die medianen Talspiegel vor der nächsten Tabletteneinnahme lagen bei 136 ng/ml für DDS und 230 ng/ml für PYR. Insgesamt zeigten die Plasmakonzentrationen der HIV-seropositiven Patienten eine Übereinstimmung mit den pharmakokinetischen Daten gesunder Probanden. Lediglich absolute Höhe der Dapsonspiegel war vergleichsweise niedrig. Aus dem MADDS/DDS-Quotienten konnte der individuelle Acetyliererphänotyp der Patienten ermittelt werden. Die Verteilung in 58,6% langsame und 41,4% schnelle Acetylierer entspricht der Häufigkeit in der Normalbevölkerung weißer Hautfarbe. In der als non-compliant klassifizierten Gruppe erkrankte ein Patient an zerebraler Toxoplasmose. Bei den als compliant eingestuften Patienten hingegen trat keine Toxoplasma gondii-Enzephalitis auf. Die Prophylaxe der Pneumocystis carinii-Pneumonie versagte jedoch bei einem als compliant bestimmten Patienten. Die gut dokumentierten Plasmaspiegel von DDS und PYR lagen bei dem betreffenden Patienten kontinuierlich in einem hohen Bereich.

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In der vorliegenden Arbeit werden die Immunglobulinsequenzen von primär kutanen B-Zell-Lymphomen untersucht und die Methoden der Mikromanipulation und Einzelzell-PCR erstmalig in der dermatologischen Forschung angewendet. Mutationsanalysen der Immunglobulingene von B-Lymphozyten können Auskunft darüber geben, in welchem Stadium ihrer Entwicklung sich die B-Zellen zum Zeitpunkt ihrer Untersuchung befinden, wodurch Rückschlüsse auf die Herkunft der Lymphomzellen möglich sind. Wir untersuchten insgesamt 106 B-Lymphozyten von zwei Patienten mit primär kutanem B-Zell-Lymphom, die in beiden Fällen aus mindestens zwei verschiedenen Biopsien gewonnen wurden. Die Sequenzanalyse konnte sowohl für das primär kutane Keimzentrumszell-Lymphom als auch für das großzellige B-Zell-Lymphom der unteren Extremität die Tumorzellen als reife, mutierte germinal center-B-Zellen oder deren Abkömmlinge identifizieren, was die histologische Beurteilung dieser Zellen als von Keimzentrumszellen abstammend unterstützt. Zumindest für das Keimzentrumszell-Lymphom des Patienten UK konnte nachgewiesen werden, daß die Zellen nach ihrer Transformation zu Tumorzellen noch zur Hypermutation befähigt waren. Eindeutige Indizien für eine antigenabhängige Verteilung der Mutationen gibt es - die derzeitigen Analyseverfahren (R/S-Ratio) nutzend - nicht, was aber die Rolle eines Antigens bei der Entstehung oder gar Progression des Tumorklons nicht ausschließt, wie in der Diskussion ausführlich erläutert wird. Anhand der vorliegenden Sequenzen konstruierte single chains (über einen linker gekoppelte variable Fragmente der H- und L-Kette) oder besser vollständige antigenbindende Fragmente (H- und L-variables Fragment plus den C1-Domänen) werden in Bindungsstudien die Frage der Spezifität und Affinität der Tumorantikörper beantworten helfen. Molekularbiologische Unterschiede zwischen beiden untersuchten Tumorentitäten bestehen zum einen in der deutlich höheren Mutationsfrequenz sowie dem Fehlen von intraklonaler Diversität bzw. andauernder Mutation des VH-Gens der Patientin IL mit dem großzelligen B-Zell-Lymphom der unteren Extremität. Es ist selbstverständlich notwendig, mehrere Fälle zu untersuchen, um einen molekularbiologischen Unterschied zwischen den Keimzentrumszell-Lymphomen und den großzelligen Lymphomen der unteren Extremität zu konstatieren und somit einen Beitrag für die Klassifikation primär kutaner B-Zell-Lymphome zu leisten.