Multidrug Resistenz (MDR), die simultane Resistenz gegenüber strukturell und funktionell nicht-verwandten Zytostatika, stellt eine wesentliche Ursache für unzureichende Behandlungserfolge maligner Erkrankungen dar. Die inherente Resistenz bzw. Resistenzentwicklung gegenüber chemotherapeutischen Substanzen ist vor allem die Folge der Präsens und Regulation unterschiedlicher Transportproteine wie MDR1, MRP1, BCRP und MVP. In der Konsequenz kommt es zu alteriertem Influx und/oder Efflux von Zytostatika, verminderter Akkumulation und Effektivität von Chemotherapeutika. Sowohl Zytostatika als auch Zytokine zeigten modulierende Einflüsse auf die Expression der MDR-Gene MDR1, MRP1 und MVP (Kapitel 2-9). Zytostatika wie Adriamycin resultierten vorwiegend in induzierten MDR1-Expressionen, dem hauptsächlichen Interventionstarget zur Überwindung des klassischen MDR-Phänotyps. Zytokine wie TNFa führten, extern appliziert als auch durch Gentransfer, zur Chemosensitivierung der Tumorzellen, verbunden mit Down-Regulationen von MDR1 und MVP. Die Zytokin-vermittelte Überwindung des klassischen MDR-Phänotyps weist auf die Inklusion definierter Zytokine in etablierte Chemotherapieprotokolle hin, wie bereits angewendet bei der hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion mit TNFa (Kapitel 13). Die Verwendung BCRP-spezifischer Ribozyme demonstrierte deren Potential zur Überwindung des BCRP-bedingten, atypischen MDR-Phänotyps. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Expression der ABC-Transporter als auch des MVP durch Hyperthermie temperatur- und zeitabhängig induzierbar ist (Kapitel 10-13). Diese Hyperthermie-Induktion wird für MDR1 und MRP1 über den Transkriptionsfaktor YB-1 zeitnah zum Stressereignis vermittelt. In der klinischen Situation konnte anhand verfügbarer Biopsien von Kolonkarzinomen, Sarkomen und Melanomen, jeweils mittels Hyperthermie im Kontext multimodaler Behandlungsregime behandelt, kein direktes, generelles Risiko einer MDR1- oder MRP1-vermittelten, Hyperthermie-bedingten Induktion/Verstärkung einer MDR beobachtet werden. Die Analyse der Promotoren MDR-assoziierter Gene wie MDR1 und MVP zeigte deren Induzierbarkeit durch unterschiedliche Therapie-relevante Faktoren wie Zytostatika und Hyperthermie in verschiedenen in vitro- und in vivo-Modellen (Kapitel 10,14-20). Spezifische Sequenzmotive sind für die Stressfaktor-induzierte Bindung von Transkriptionsfaktoren wie YB-1 verantwortlich; Mutationen in diesen Sequenzbereichen modulierten die Induzierbarkeit (Kapitel 14,15,20). Der Einsatz Therapie-induzierbarer Promotoren unterschiedlicher MDR-Gene wie MDR1 (Kapitel 14-18) und MVP (Kapitel 19,20) erlaubt somit generell die Anpassung an etablierte Behandlungsprotokolle verschiedener Tumorentitäten. In fortführenden Arbeiten bleibt die erfolgreiche Anwendung von Therapie-induzierbaren MDR-Promotorsequenzen zur Expression therapeutisch relevanter Gene im Kontext einer Gentherapie maligner Erkrankungen zu prüfen. / Multidrug resistance, the simultaneous resistance towards structurally and functionally unrelated cytostatic drugs, still represents a major cause of cancer treatment failure. Inherent or acquired resistance against a wide variety of chemotherapeutic drugs depends mainly on the presence and regulation of different transporter proteins, such as MDR1, MRP1, BCRP, and MVP. Thus, decreased uptake and/or increased efflux, lowered net accumulation, and in consequence, less efficiency of anti-cancer drugs is the clinical hurdle to struggle with. Cytostatics as well as cytokines showed modulating effects on the expression of the MDR-associated genes MDR1, MRP1, and MVP (chapter 2-9). Cytostatics such as adriamycin resulted mainly in increased expression of the MDR1 gene, the most prominent intervention target for the reversal of the classical MDR phenotype. Cytokines such as TNFa, externally applied or by gene transfer, led to chemosensitization of tumor cells, and to down regulation of MDR1 and MVP. This cytokine-mediated reversal of the classical MDR phenoype refer to the inclusion of defined cytokines into established chemotherapy protocols, as already realized by the hyperthermic isolated limb perfusion with TNFa (chapter 13). The employment of BCRP-specific ribozymes demonstrated their potential to reverse the BCRP-mediated atypical MDR phenotype. Furthermore it was shown, that the expression of the ABC transporters as well as of MVP was inducible by hyperthermia in a temperature and time-dependet manner (chapter 10-13). This hyperthermia-caused induction of MDR1 and MRP1 is mediated by the transcription factor YB-1 timely close to the stress event. However, no direct, general risk of a MDR1- or MRP1-mediated hyperthermia-caused induction/enhancement of the MDR phenotype was observed in clinical settings, analyzed by using biopsies available from colon carcinomas, sarcomas, and melanomas, which were treated with hyperthermia in the context of multimodal regimes. The analyses of promoters of the MDR-associated genes MDR1 and MVP revealed their inducibility by different therapy-related factors such as cytostatics and hyperthermia in several in vitro- and in vivo models (chapter 10,14-20). Specific sequence motifs were found to be responsible for the stress-induced binding of transcription factors; mutations within these sequence regions modulated their inducibility (chapter 14,15,20). Thus, the employment of therapy-inducible promoters of different MDR genes such as MDR1 (chapter 14-18) and MVP (chapter 19,20) allows the improvement of established treatment protocols for different tumor localizations. Based on this, the succesful use of therapy-inducible MDR promoter sequences for the expression of therapeutically relevant genes in the context of a gene therapy of cancer represents an ambitious goal for the future.

Um die Qualität von Blutprodukten nach GMP zu überprüfen, wurden 72 Blutspenden bzw. ihre Folgeprodukte Erythrozytenkonzentrat in PAGGS-M, gefiltertes Erythrozytenkonzentrat und Fresh Frozen Plasma untersucht. Zusätzlich wurden an jeweils 12 Blutderivaten, die z.T. nicht zum Routineprogramm des Blutspendedienstes der Abteilung für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin in Homburg/Saar gehören, Messungen durchgeführt, um ihre Qualität am Herstellungstag und am Ende der Haltbarkeit zu bestimmen. Als letztes wurden schließlich auch rheologische Parameter an 21 Erythrozytenkonzentraten in PAGGS-M und Fresh Frozen Plasma über einen Zeitraum von 28 Tagen gemessen und dokumentiert. Die Messung der Parameter, sowohl hämatologische als auch hämostaseologische und hämorheologische, erfolgte nach Standardmethoden. Die Ergebnisse waren insgesamt nicht zufriedenstellend. Ausschlaggebende Grundlage der Untersuchung sind die GMP-Richtlinien, die sich an den europäischen Normen orientieren. Zwar zeigten die Produkte, die routinemäßig hergestellt werden, wie auch die, die nur für diese Untersuchung produziert wurden, in vielen Bereichen ein Übereinstimmen mit den Vorschriften. Speziell auch die Qualität der gefilterten Erythrozytenkonzentrate, die besonders für Immunsupprimierte wegen ihres niedrigen Gehalts an Leukozyten verwendet werden, war in vielen Fällen gut. Die Ergebnisse der rheologischen Messungen glichen denen anderer Studien: so wurde ein Abfall der Fließfähigkeit über den Meßzeitraum hinweg beobachtet, was auf ein leichtes Schwellen der Zellen und eine Zunahme der Rigidität zurückzuführen ist. Fast durchgängig wich der Meßwert für den Hämatokrit der EK von der Richtlinie ab, am stärksten in PAGGS-M. Als Grund hierfür wurde eine Meßungenauigkeit des elektronischen Zellzählers bzw. die Methode der Bestimmung angesehen, so daß eine echte Abweichung als unwahrscheinlich anzusehen ist. Jedoch wurde die vorgeschriebene maximale Hämolyserate mit Ablauf der Haltbarkeit häufig überschritten, ebenso wie die gemessenen Leukozytenzahlen. Eine Vielzahl der Plasmen war durch Erythrozyten und Leukozyten kontaminiert. Durch häufige Waschvorgänge beim Auftauen von tiefgefrorenen EK wurde ein erhöhter Hb-Überstand erzeugt, das geforderte Mindestvolumen wurde dabei unterschritten. Daher ist festzuhalten, daß für jede untersuchte Produktgruppe Abweichungen festgestellt wurden, die in diesem Maße nicht tolerabel sind. Damit ist die Qualität der Produkte insgesamt als unzureichend zu bezeichnen. Der hier geführte Nachweis dieser Abweichungen ermöglichte die Einführung geänderter Herstellungsverfahren, so daß die heute erzeugten Produkte den Qualitätsvorschriften entsprechen. / 72 blood donations and their follow-up products (red blood cell concentrates resuspended in PAGGS-M, leukocyte-reduced red cell concentrates and fresh frozen plasma) were investigated to check their quality. Additionally, tests were performed on blood components of which most were not part of the routine program in the Department of Hemostaseology and Transfusion Medicine in Homburg/Saar. Finally, rheological parameters of red blood cell concentrates in PAGGS-M and of fresh frozen plasma were measured and documented over a period of 28 days. The results were not satisfying. Both the routine products and the blood components which were only produced for this study met the GMP-guidelines in many cases. Especially the quality of leukocyte-reduced red blood cell concentrates which are used especially for the transfusion for immunocompromised patients was good. The results of the rheological measurements were similar to those of other studies: decreasing flow over a period of time which was put down to slight swelling of the cells and to a rise in erythrocyte rigidity. The average hematokrit of red cell concentrates was generally too low especially in PAGGS-M. The reason for this was thought to be the electronic cell counter or rather the method of measuring. Hemolysis after storage and mean leucocyte count often exceeded the official dates. Many samples of the FFP were contaminated with red and white blood cells. Repeated washing after thawing of frozen red blood cell concentrates caused an excess of extracellular haemoglobin and low concentrate volumes. Any deviation from the guidelines is not tolerable. After this study adjustments in the production could be made so blood products now meet all of the requirements.

Die Hypertrophe Kardiomyopathie (Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM) ist eine Erkrankung des Herzens, die durch eine Hypertrophie des Myokards und einem erhöhten Risiko für den plöztlichen Herztod charakteriziert ist. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Neun HCM-assozierte Genen wurden bisher beschrieben, die alle für Sarkomer-Proteine kodierend. Mutationen in den Genen für die essentielle (ELC) und regulatorische (RLC) leichte Myosin-Kette sind für ca. 1% bzw. 1-7% aller HCM-Fälle verantwortlich. Bisher gibt es nur wenige Informationen zum Krankheitsverlauf und zur Prognose bei HCM-Formen, die durch Mutationen in diesen Genen verursacht werden. Ziel dieser Studie war daher, das ELC- bzw. RLC-Gen in einem Kollektiv klinisch gut charakterisierter HCM-Patienten hinsichtlich möglicher krankheitsverursachender Mutationen zu analysieren. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob die hier identifizierten Mutationen mit einem malignen bzw. benignen Phönotyp assoziiert sind. Methoden: 71 unverwandete Patienten mit primärer HCM wurden mittels körperlicher Untersuchung, EKG und Echokardiographie evaluiert. Die aus Blutlymphozyten extrahierte DNA wurde mittels exonspezifischer PCR-Amplifikation und Single-strand-conformation-polymorphism (SSCP) Analyse auf Mutationen in den 6 Exons des ELC- und 7 Exons des RLC-Gens untersucht. Proben mit auffälligen Bandenmustern wurden direkt sequenziert. Ergebnisse: Die systematische Analyse ergab zwei krankheitsassoziierte Mutationen im RLC-Gen, die zu einem Aminosäurenaustausch führen. Im ELC-Gen wurden keine Mutationen gefunden. Die erste Mutation im RLC-Gen ist ein G zu A-Basenaustausch an Position c.64 im Exon 2, der zu einem Austausch von Glutamat durch Lysin im Codon 22 führt. Die zweite Variante verursacht eine Argininsubstitution durch Glutamin im Codon 58 aufgrund eines Basenpaaraustausches an Position c.173 im Exon 4 (G zu A). Beide Mutationen betreffen hoch-konservierte Aminosäuren in der amino-terminalen Domöne des RLC in der Nähe von möglichen Phosphorylierungs- bzw. Kalcium-Bindungsstellen. Zusätzlich wird die elektrische Ladung dieser Proteinregion durch den Aminosäurenaustausch verändert. Die Glu22Lys-Mutationen konnte in sieben Individuen der Familie K identifiziert werden und ist mit einer geringen septalen Hypertrophie, einer späten klinischen Manifestation sowie einem benignen Verlauf und einer guten Prognose assoziiert. Die Arg58Gln-Mutation ist ebenfalls mit einer moderaten Septumhypertrophie aber mit einem frühen Krankheitsbeginn und einem vorzeitigen Auftreten eines plätzlichen Herztodes in der Familie B assoziiert. Zusätzlich wurden mehrere Abweichungen von der Referenz-Sequenz, eine stumme Mutation sowie zwei "Single Nucleotide Polymorphisms" (SNPs) während des Screenings in beiden Genen identifiziert. Die SNPs verursachen keinen Aminosäureaustausch und beeinflussen nicht den Splei§vorgang, soweit dies durch ihre Lokalisation vorhersagbar ist. Schlussfolgerung: Zwei missense Mutationen konnten in der regulatorischen leichten Myosinkette identifiziert und sowohl mit einem benignen als auch einem malignen HCM-Phänotyp assoziiert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Genotypisierung wertvolle Informationen für die Risikostratifizierung, die genetische Beratung sowie für Therapiestrategien in der Hypertrophe Kardiomyopathie liefern kann. / Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a heart disorder characterized by unexplained ventricular myocardial hypertrophy and a high risk of sudden cardiac death. The disease is inherited as an autosomal-dominant trait. Nine disease-causing genes have been described all encoding for sarcomeric proteins. Mutations in the ventricular myosin essential (ELC) and regulatory (RLC) light chain genes are responsible approximately for 1% and 1 - 7% of all HCM cases, respectively. Limited data are available on the disease course and prognosis in HCM caused by mutations in these genes. Therefore, the present study was aimed to analyse the ELC and RLC genes for disease-causing mutations in a group of clinically well-characterized HCM patients. Further purpose was to assess whether the detected mutations are associated with malignant or benign phenotype in the respective families. Methods: 71 unrelated patients with HCM and 14 family members were evaluated using physical examination, ECG and echocardiography. DNA was extracted from blood lymphocytes. Screening of the 6 exons of the ELC gene and the 7 exons of the RLC gene was done by using PCR and single strand conformation polymorphism analysis (SSCP). Samples with aberrant band patterns were directly sequenced. Results: Systematic analysis revealed no mutation in the ELC gene but two disease-associated mutations leading to an amino acid exchange in the RLC gene. The first mutation was found in exon 2 of the RLC gene: a G>A nucleotide substitution at position c.64 caused a replacement of glutamic acid by lysine at codon 22. The second mutation was in exon 4 of the RLC gene: a G>A substitution at nucleotide c.173 led to a change of arginine to glutamine at codon 58. Both mutations affected highly conserved amino acids and were located in the amino terminal half of the RLC close to the putative phosphorylation and calcium-binding sites. They also changed overall electrical charge of this protein region. The Glu22Lys mutation was identified in seven individuals of family K and was associated with moderate septal hypertrophy, a late onset of clinical manifestation, benign disease course, and good prognosis. The mutation Arg58Gln showed also moderate septal hypertrophy, but, in contrast, it was associated with an early onset of clinical manifestation and premature sudden cardiac death in family B. Additionally, a number of sequence differences from reference genomic sequences, one silent mutation, and two single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified while screening the ELC and RLC genes. Detected SNPs did not cause an amino acid exchange and did not affect splicing process proceeding from their localisation. Conclusions: Two missense mutations were identified in the ventricular myosin regulatory light chain gene and associated with either benign or malignant HCM phenotypes. These findings show that genotyping could give valuable information for risk stratification, genetic counselling, and treatment strategies in hypertrophic cardiomyopathy.

In dieser retrospektiven Studie wurden die Befunde von 88 Kindern ausgewertet, die wegen eines Vesikoureteralen Refluxes in der Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie der Charité zwischen 1980 und 1995 einem diagnostischen oder operativen Eingriff unterzogen wurden. Es wurden drei Gruppen hinsichtlich des Diagnosezeitpunktes des Refluxes (pränatal-im ersten Lebensjahr-nach dem ersten Lebensjahr) gegenübergestellt und jeweils der primäre und sekundäre Reflux getrennt betrachtet. Das Ziel der Studie war, einerseits statistisch signifikante Unterschiede zwischen Indikationen, Komplikationen und Ergebnissen der konservativen und operativen Therapie herauszufinden, andererseits sollte der Stellenwert der pränatalen Diagnostik erläutert werden. Hinsichtlich der Therapiemöglichkeiten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, d.h. retrospektiv konnten nur Tendenzen gezeigt werden. Vom Operationszeitpunkt her wurde ein primärer Reflux statistisch signifikant früher opereriert, als ein sekundärer Reflux. Generell sollte ein Reflux zunächst konservativ behandelt werden und bei Komplikationen eine Korrekturoperation erfolgen. Bei einem sekundären Reflux muß zuerst die Grunderkrankung behoben werden. In der pränatalen Diagnostik stellt die Hydronephrose kein spezifisches Korrelat des Reflux dar, der Reflux ist aber immer eine wichtige Differentialdiagnose. Hinsichtlich des postnatalen Vorgehens bei pränatalem Verdacht auf einen Reflux schließen wir uns der Konsensgruppe (Beetz 2002) an. / This retrospective study analysed the results off 88 children, who got a diagnostic procedure or were operated because of a vesicoureteral reflux in the Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie der Charité between 1980 and 1995. Regarding the time of diagnosis three groups were opposed (prenatal-in the first year of life-after the first year of life) and in each group the primary and secondary reflux was separately regarded. The aim of the study was on the one hand to find statistical differences concerning indications, complications and results comparing the conservative and operative therapy, on the other hand the importance of the prenatal diagnostic should be discussed. The results showed no significant differences regarding the possibilities of therapy, only tendencies were retrospective shown. Concerning the time of operation a primary reflux was operated significant earlier than a secondary reflux. In general a reflux should be treated first conservative and if complications appear the reflux should be operated. In the case of a secondary reflux first the underlying disease should be eliminated. The hydronephrosis in the prenatal ultrasound is not specific for the reflux, but the reflux is an important differential diagnosis. Regarding the postnatal procedure in the case of prenatal suspicion of a reflux, we agree with the study of Beetz 2002.

Bei der Vorbeugung grippaler Infekte ist die Abhärtung eine hervorragende Methode jenseits pharmakologischer Therapieansätze im klinischen Alltag. Dabei stellt die Durchblutungsregulation von Haut und Schleimhaut einen wesentlichen Mechanismus der unspezifischen Abwehr dar. Die vorliegende Arbeit zeigt den Unterschied zwischen spezifischer Adaptation und der wissenschaftlich viel seltener untersuchten Abhärtung. Das Beispiel der Reaktionsmuster verschiedener Personengruppen auf thermische Reize belegt dabei den Einfluss der Durchblutungsregulation. Die Unterschiede in der Reagibilität werden am Beispiel der Vasomotion und akralen Wiedererwärmungsreaktion bei gewohnheitsmäßigen Saunagängern, Eisbadesportlern sowie einer Gruppe untrainierter Kontrollprobanden nachgewiesen. Die aufwändig ausgewerteten Versuche belegen statistisch signifikant, dass sich gewohnheitsmäßige hydrotherapeutische Maßnahmen zirkulationsfördernd auf die kutanen Gefäße auswirken und sich deren Reagibilität erhöht, sodass Kaltreize besser toleriert werden. Dabei stellt das Winterschwimmen im Vergleich zur Sauna ein stärkeres Trainingsmoment zur Bahnung effektiver thermoregulatorischer Reaktionen auf Kaltreize in warmer Umgebung dar. Die Frage, ob der Organismus durch das Saunabaden in die Lage versetzt werden kann, schneller auf wechselwarme Reize zu reagieren, sollte Anregung zu weiterer Forschung auf diesem interessanten Gebiet therapeutischer Physiologie sein, um durch deren besseres Verständnis klare Behandlungskriterien zu schaffen. / comparison with pharmacological treatment attempts in the clinical weekday. Thereby the regulation of the circulation of the cutis and mucosa constitutes a substantial mechanism of the unspecific defence. The present piece of work presents the difference between specific adaptation and the hardening itself, which has hardly been explored. The pattern of reactions regarding the thermical stimulation of different groups displays the influence of the circulation regulation.The distinctions in the reaction models are proven in the vasomotion and in the acral reheating reactions of people who go to the sauna regularly, people who go swimming in ice water regularly and a group of untrained control probands. The complex evaluated experiments indicate statistical significant that the regular hydriatric procedures support the circulation of the cutaneous vessels, the reactions are enhanced, so that cold stimuli get better tolerated. Thereby represents the swimming in ice water a better training of the adaptation to cold stimuli in a warm environment as the regular sauna attendance. The question if the regular sauna visitation results a better adaptation to poikilotherm stimuli needs to be scientifically researched to get a better understanding of the interesting area of therapeutical physiology to form brighter criteria for the treatment.

Ziel: Eine Optimierung medizinischer Bilddatenkompression. Evaluation des Einflusses unterschiedlicher Filter auf die Bildqualität waveletkomprimierter Röntgenbilder. Material und Methode: Im Rahmen von Vorstudien Optimierung der digitalen Bildbefundung anhand von ROC-Analysen. Auswahl geeigneter Kompressionsverfahren durch methodischen und ROC-gestützten Vergleich von Wavelet- mit fraktaler und JPEG-Kompression. Im Rahmen der Hauptstudie ROC-basierter und statistischer Vergleich von 4 unterschiedlichen Waveletfiltern verschiedener Komplexität mittels Prüfkörper für niedrigfrequente, gemischt-frequente und hochfrequente Bildinformation im schwellenwertnahen Bereich. Ergebnisse: Durch Einsatz unterschiedlicher Filter insbesondere im Niedrigfrequenzbereich entstehen signifikante Unterschiede des Rekonstruktionsergebnisses der Röntgenbilder. Trotz eines partiell uneinheitlichen Ergebnisses der visuellen Analyse fanden sich Vorteile für komplexere Filter. Für Details im hochfrequenten Bereich finden sich kaum signifikante Unterschiede. Schlußfolgerungen: Die durch die ROC-Analyse erhobenen Ergebnisse korrelierten in keiner Weise mit den gleichzeitig mathematisch erhobenen PSNR-Werten. Ursache hierfür ist, daß die Reduktion des Bildrauschens durch die Waveletkompression in der PSNR als negative Einflußgröße abgebildet wird. Bei medizinischen Röntgenbildern führt jedoch die Minimierung des Bildrauschens zu einer erhöhten Erkennbarkeit von Details insbesondere im schwellenwertnahen Bereich. Entsprechend verbesserten sich die Ergebnisse der schwellenwertnah durchgeführten ROC-Analyse ungleichsinnig zu den PSNR-Werten. Eine detaillierte Beschreibung des Einflusses der Komplexität von Waveletfiltern auf die Rekonstruktionsqualität medizinsicher Bilder findet sich im Diskussionsteil der Studie. / Aim: Optimisation of medical image compression. Evaluation of wavelet-filters for wavelet-compression. Materials and methods: Optimisation of image review applying ROC analysis. Analysis of medical image compression methods comparing wavelet-compression, fractal compression and JPEG by ROC analysis. Evaluation of 4 different wavelet-filters with different complexity applying phantoms for low frequency, high and mixed frequency information. Results: Application of filters with different complexity results in significant variations in the quality of image reconstruction after compression specifically in low frequency informatiin. Filters of high complexity proved to be advantagous despite of heterogenous results during visual analysis. For high frequency details, complexity of filters did not prove to be of significant impact on image quality after reconstruction. Conclusions: Results of ROC analysis did not correspond with PSNR values. Reduction of image noise in reconstructed images by wavelet-filtering is expressed negatively in PSNR values. In medical images, reduction of image noise enhances detection specifically of low contrast details. A detailed discussion of the influence of filter complexity on the reconstruction quality of medical images can be found in the discussion section of the study.

Bei der internen, extramedullären Osteosynthese des distalen Femurs, auf die sich diese Arbeit fokussiert, haben sich in den letzten Jahren interessante Entwicklungen vollzogen. Ausgehend von unzufriedenstellenden Komplikationsraten wurden neue Wege in der Versorgung dieser schwierigen Frakturen gesucht. Osteosynthesematerialien, Repositionstechniken, die Technik der Implantatplatzierung und die Implantate selbst, bei denen die Entwicklung zu winkelstabilen Systemen gegangen ist, haben sich grundlegend geändert. Die vorliegende Arbeit analysiert in einer retrospektiven Studie distale Femurfrakturen, die zwischen dem 1.1.1995 und 31.9.2000 entweder mit einem Fixateur interne (LISS) oder mit der konventionellen Plattenosteosynthese versorgt wurden. In die Studie konnten 51 Patienten mit 54 distalen Femurfrakturen eingeschlossen werden. Die Infektionsrate war in der LISS-Gruppe (0% versus 11,1%) nichtsignifikant geringer, die Rate der verzögerten Frakturheilungen war nichtsignifikant höher. Die einzige verzögerte Frakturheilung (LISS-Gruppe), die einer sekundären chirurgischen Intervention bedurfte, wurde bei einer Patientin mit einem großen Knochendefekt gesehen, der ohne primäre Spongiosaplastik therapiert worden war. Pseudarthrosen traten in beiden Gruppen nicht auf. Die Rate des Materialversagens unterschied sich nicht signifikant. Beim LISS kam es nicht, wie bei den konventionellen Implantaten zu sekundären Repositionsverlusten, es wurden aber im Anfang der klinischen Einführung proximale Schraubenausrisse aufgrund einer Fehlplatzierung gesehen. Es konnte gezeigt werden, dass es durch die Verwendung des LISS und die indirekten Repositionstechniken zu keiner Zunahme der Achsfehlstellungen oder der Operationszeit kam. Die funktionellen Einzelergebnisse und die Punktzahl der erhobenen Scores (Neer-Score und Lysholm-Score) unterschieden sich nicht signifikant. / Internal, extramedullary osteosynthesis of distal femoral fractures which are focussed on in this study has been influenced by interesting developments in recent years. Driven by unsatisfying complication rates new fracture treatments have been looked for. Osteosynthesis materials, reduction techniques, techniques of implant placement and implants themselves - where development went to angular stable systems - have changed decisively. This study analyzes in a retrospective setting distal femoral fractures which were treated between 1.1.1995 and 31.9.2000 either with an internal fixator (LISS) or with conventional plate osteosynthesis. In this study 51 patients with 54 distal femoral fractures could be included. The Infection rate was non significantly lower in the LISS group (0% versus 11,1%), the rate of delayed union was non significantly higher. The only delayed union in the LISS group which needed secondary surgical intervention was seen in a patient with considerate bone loss which was not treated by primary bone grafting. Non-unions were not seen in either group. The rate of implant failure did not differ significantly. In the LISS group no secondary loss of reduction (like in the group with conventional plate osteosyntesis) was seen but proximal screw pull out due to malplacement was reported in the beginning of clinical introduction. It could be demonstrated the LISS and indirect reduction leading not to a higher rate of malalignement nor to prolonged theatre times. Functional results and the point score of the Neer Score and the Lysholm Score showed no significant difference.

Myelin-assoziierte Epitope können Ziel destruktiver T-Zell Antworten während autoimmuner Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose oder der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis werden. Dagegen reagieren selbstspezifische T-Zellen nach axonaler Degeneration nicht mit destruktiver Autoimmunität, obwohl die entsprechenden Epitope durch Myelin-phagozytierende Mikroglia präsentiert werden. Im Modell der entorhinalen Kortexläsion von Ratte und Mause zeigten wir, daß Autoimmunität nach solchen Läsionen durch die Expression des Todesliganden CD95L (FasL, Apo1L) auf Astrozyten verhindert wird, da hochaktivierte T-Zellen durch CD95L apoptotisch eliminiert werden. Myelin-phagozytierende Mikroglia reguliert MHC-II und B7-2 hoch, nicht aber das kostimulatorische B7-1 Moleküle, das mit Autoimmunität im Gehirn assoziiert ist. In Zonen retrograder Degeneration, wo Axone am Sproutingprozess beteiligt sind, zeigen Mikrogliazellen bis mindestens 90 Tage nach Läsion einen MHC-II und B7-2 positiven Immunphänotyp. Trotz Anwesenheit von CD4/B7-2 positiven a/b T-Zellen, behält Mikroglia ihre ramifizierte, ruhende Morphologie. Im Gegensatz zu autoimmunen Erkrankungen im Gehirn, erfolgt die Antigenpräsentation nach axonaler Läsion durch Mikroglia also nicht über das B7-1 Molekül. Dies kann der Grund für das Ausbleiben destruktiver Autoimmunität nach axonaler Schädigung sein. / Myelin-associated epitopes are targets of destructive T cell responses during autoimmune diseases such as multiple sclerosis (MS) and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). On the other hand, autoimmune T cells do not respond in a destructive way to mechanically-induced axonal degeneration despite myelin phagocytosis and presentation by local microglia. Using entorhinal cortex lesion, a model of axonal degeneration and reactive sprouting, we showed that autoimmunity in the brain is prevented by the expression of the death Ligand CD95L expressed on astrocytes lading to apoptosis of highly activated T cells. Moreover, myelin phagocytosing microglia upregulate MHC-II and B7-2, but lack expression of B7-1, a costimulatory molecule related to destructive immunity. In zones of retrograde axonal degeneration, where axons undergo secondary damage and later contribute to the sprouting response, MHC-II/B7-2 positive microglia are still found at 90 days post lesion. These cells exhibit the ramified morphology of resting microglia in the presence of CD4/B7-2 positive a/b T cells. Thus, in contrast to autoimmune brain disease, axonal degeneration is lacking a signal to induce B7-1 on microglial cells and the recruited T cells do not induce microglial activation. Differences in B7-phenotype of local antigen-presenting cells might provide an explanation for the important finding that autoimmune T cells elicit protective rather than destructive effects following axonal degeneration in the CNS.

Die transmyokardiale Laserrevaskularisation ist ein chirurgisches Therapieverfahren, das als ultma ratio bei Patienten mit schwerster diffuser koronarer Herzerkrankung eingesetzt wird. Es führt bei der Mehrzahl der operierten Patienten zu einem signifikanten Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms und einer deutliche Steigerung der physischen Leistungsfähigkeit. Dieser Effekt hält offensichtlich mehrere Jahre an. Nach unseren Erfahrungen ist eine transmyokardiale Laserrevaskularisation dann relativ gefahrlos wiederholbar. Eine Zunahme der Myokardperfusion oder der myokardialen Kontraktilität in den laserbehandelten Arealen konnte bislang nicht sicher nachgewiesen werden. Ebenso wurde bislang nicht belegt, daß die myokardiale Kontraktilität in den TMLR-Gebieten postoperativ ansteigt. Eine präoperativ bestehende Diabetes mellitus ist möglicherweise ein Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit im ersten Jahr nach TMLR und eine geringere Wahrscheinlichkeit, von der Operation hinsichtlich des Angina-pectoris-Syndroms zu profitieren. Im Einklang mit zahlreichen anderen Arbeitsgruppen gehen wir nach histologischer Analyse der Herzen verstorbener TMLR-Patienten davon aus, daß sich transmyokardiale Laserkanäle im frühen postoperativen Verlauf wieder verschließen. In der Umgebung der Laserkanäle setzt in der Folgezeit eine ausgeprägte Angioneogenese ein, die möglicherweise durch den spezifischen Effekt der Laserstrahlung mitunter ein erhebliches Ausmaß erlangen kann. Diese Angioneogenese könnte durchaus den Hauptwirkmechanismus der TMLR darstellen. Durch eine TMLR mit dem CO2-Laser kommt es nicht zu einer nennenswerten Zerstörung von kontraktilem Myokard. / Transmyocardial laser revascularization (TMR) has been increasingly used during the past years in patients suffering from severe diffuse coronary artery disease. The therapy is based upon the creation of transmyocardial channels in the free wall of the left ventricle by means of a laser. Several prospective, controlled, randomized studies were able to show that after TMR 70% of the patients operated on experienced a marked decline in angina symptoms and an increase in physical endurance and quality of life. These effects seem o last for years, and a TMR procedure can then be repeated. Whereas the regional and global myocardial function seems not to be influenced by transmyocardial laser revascularization, the question of an improvement in myocardial perfusion is still unanswered. Diabetic patients seem to be less likely to respond to the laser treatment and to carry a significant higher risk for death during the first postoperative year. Like several other study groups we found the TMR channels created by a CO2 laser closed by fibrin clots, erythrocytes and macrophages in the first postoperative days. There were no connections obvious between the channels and the ventricular cavity. Within the surrounding of the channels, however, we observed a marked neoangiogenesis. Induction of angioneogenesis seems to by the underlying principle of TMR. CO2 laser TMR does not result in significant injury to the myocardium.

Der Effekt des Cagedesigns, von Carrier-Systemen und Wachstumsfaktoren auf die intervertebrale Spondylodese am Tiermodell der Schafshalswirbelsäule wurde in einer anatomisch-biomechanischen, einer rein biomechanischen und sechs tierexperimentellen Teilstudien untersucht. Cages weisen eine designspezifische in vitro Primärstabilität auf. Jedoch besteht kein direkter Zusammenhang zwischen der in vitro Primärstabilität und der in vivo Sekundärstabilität der Implantate. Daher sind rein biomechanische in vitro Untersuchungen nicht dazu geeignet das Einheilungsverhalten eines Cages zu prognostizieren. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen auch, dass die Auflagefläche für das Sinterungsverhalten eines Cages in vivo nur von untergeordneter Bedeutung ist. Hingegen sind das "stress-shielding" und die Volumen-bezogene-Steifigkeit eines Cages für das Einheilungsverhalten des Implantates in vivo entscheidend. In den vorliegenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die biodegradierbare PDLLA-Beschichtung intervertebraler Implantate eine sichere, einfache und effektive Applikation von Wachstumsfaktoren im Intervertebralraum gewährleistet. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der PDLLA-Carrier dem Kollagen-Carrier in seiner Effektivität signifikant überlegen ist. Nebenwirkungen der PDLLA-Beschichtung konnten in diesen Untersuchungen nicht ermittelt werden. Die Applikation einer geeigneten Dosis von IGF-I und TGF-(1 mittels PDLLA-beschichtetem Cage ist in der Lage, die intervertebrale Spondylodese signifikant zu stimulieren. Des weiteren konnte demonstriert werden, dass die verwendeten Wachstumsfaktoren IGF-I und TGF-(1 eine signifikante Verbesserung der intervertebralen Fusionsergebnisse im Vergleich zu autologem Knochenmaterial ermöglichen und gleichzeitig die Entnahme dieses Knochenmaterials überflüssig machen. Die Applikation von IGF-I und TGF-(1 mittels PDLLA-Carrier zeigte außerdem im Vergleich zum bisherigen Standard BMP-2 appliziert mittels Kollagen-Carrier signifikant bessere Fusionsergebnisse. Lokale oder systemische Nebenwirkungen konnten in den bisherigen Untersuchungen für die verwendeten Wachstumsfaktorendosen nicht ermittelt werden. Weiterführende Untersuchungen müssen belegen, ob die kombinierte lokale Applikation von IGF-I und TGF-(1 mittels PDLLA-beschichtetem Cage auch beim Menschen zu einer signifikanten Verbesserung der Ergebnisse der zervikalen Spondylodese führen können. / Anatomical, biomechanical and animal experimental studies were carried out to determine the effect of cage design, carrier systems and growth factors on interbody fusion in a sheep cervical spine model. Primary stability of cages was influenced by the implant design. However, there was no direct correlation between primary and secondary stability of cages. The dimension of the endplate-implant-contact area had no significant influence on subsidence of cages. Yet, stress-shielding and volume-related-stiffness significantly influenced bone matrix formation inside the cage. Biodegradable PDLLA-coating of cages allowed a safe, simple and effective intervertebral application of growth factors. The PDLLA-carrier was more effective than the collagen sponge carrier. No side effects were associated with the use of the PDLLA-carrier. An adequate dose of IGF-I and TGF-(1 applied by a PDLLA-coated interbody fusion cage stimulated interbody bone matrix formation. In comparison to autologous bone grafts the local application of IGF-I and TGF-(1 demonstrated significantly better fusion results and eliminated donor site morbidity. Further, in comparison to the golden standard BMP-2 applied by a collagen sponge carrier the combined application of IGF-I and TGF-(1 by a PDLLA-carrier significantly increased fusion results. No local or systemic side effects were associated with the use of the growth factors. Further studies have to determine, if the local combined application of IGF-I and TGF-(1 by a PDLLA-coated interbody cage increases fusion results in the human cervical spine.