Die Kardiogenese kann speziesübergreifend in eine distinkte Abfolge von dynamischen Entwicklungsphasen unterteilt werden. In frühen Stadien der Vertebraten-Herzentwicklung wie auch bei Drosophila melanogaster beginnt die Organogenese des Herzens mit der Selektion und Spezifizierung der Herzvorläuferzellen aus bilateral angelegtem, mesodermalem Gewebe. Anschließend resultiert die Differenzierung der determinierten Herzvorläuferzellen in bilateralen Reihen spezifischer Herzzellgruppen. Die Herzzellen migrieren in dorsale Richtung aufeinander zu und assemblieren zu einem Herzrohr. Diese dynamischen Prozesse unterliegen einem komplexen Netzwerk an hoch konservierten Regulationsmechanismen. In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass die Metalloprotease Kuzbanian/ADAM10 eine Rolle während der Kardiogenese von Drosophila spielt, in dem sie die Selektion der Herzzellvorläufer aus dem kardialen Mesoderm steuert. Durch die unterbleibende Prozessierung des Notch-Rezeptors in kuzbanian Mutanten wird eine Überzahl an Herzvorläuferzellen determiniert. Weiterhin ist die Notch-abhängige asymmetrische Zellteilung in kuzbanian Mutanten fehlreguliert. Die perikardialen Herzzelllinien verschieben sich zu Gunsten der kardialen Herzzellen und resultieren in einer Hyperplasie der Kardiomyozyten. Eine weitere Phase der Kardiogenese in Drosophila ist die korrekte Ausbildung des Herzrohres und die damit einhergehenden Herzlumenbildung. Durch das Herzlumen kann die Hämolymphe durch das Herzrohr in den Körper des Tieres gepumpt werden. Die Bildung des Lumens bedingt eine stereotype Zellformänderung der Kardiomyozyten. Diese Modulierung der Zellform resultiert in halbmondförmigen Kardiomyozyten, die dorsal und ventral miteinander in Kontakt treten und so einen zentralen, luminalen Bereich umschließen – das Herzlumen. Das Rezeptor/Liganden-Paar Uncoordinated 5 (Unc5) und NetrinB ist für die korrekte Ausbildung der luminalen Kardiomyozytenseite notwendig. Es konnte gezeigt werden, dass ein Fehlen von Unc5 oder NetrinB die Kardiomyozyten in einer runden Zellform verbleiben lässt. Die Kardiomyozyten lagern sich entlang ihrer gesamten Kontaktfläche aneinander ohne dass ein Lumen entsteht. Lebendbeobachtungen an unc5 Mutanten zeigten, dass das Fehlen des Herzlumens zu einem kompletten Verlust des Hämolymphstroms führt.

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Im Menschen regulieren extrazelluläre Metalloproteasen eine Vielzahl von physiologischen Prozessen, wobei deren exakte Funktionen bei der Ausbildung humaner Krankheiten wie beispielsweise Krebs, der Alzheimerschen Krankheit oder Störungen des Herz-Kreislaufsystems vielfach noch unbekannt sind. Insbesondere die Proteinfamilie der Neprilysine wird seit einigen Jahren vermehrt in Bezug auf eine mögliche Anwendung als Therapeutikum gegen die genannten Erkrankungen hin diskutiert. In dieser Arbeit wurde erstmals die M13-Metalloprotease Neprilysin 4 (Nep4) aus dem Modellorganismus Drosophila melanogaster charakterisiert. Zusätzlich wurde zu Beginn dieser Arbeit das ADAM (A Disintegrin And Metalloprotease)-Protein Meltrin analysiert. Innerhalb der Neprilysin-Familie kommt Nep4 eine Sonderrolle zu, da es im Gegensatz zu den meisten Neprilysinen nicht ausschließlich als membrangebundenes Protein, sondern isoformspezifisch auch in löslicher Form exprimiert wird. In diesem Zusammenhang deuten RT-PCRs, in situ Hybridisierungen und Antikörperfärbungen auf ein breites Funktionsspektrum beider Isoformen hin, das in den zahlreichen Geweben, in denen Nep4 exprimiert wird, hauptsächlich der Etablierung und Aufrechterhaltung der Homöostase verschiedener bioaktiver Peptide dienen dürfte. Über den gesamten Lebenszyklus der Fruchtfliege kann Nep4 in Gliazellen des ZNS und in den männlichen Geschlechtszellen nachgewiesen werden, während es im Verlauf der Embryogenese zusätzlich in Herz- und Muskelzellen exprimiert wird. Die regulatorischen Elemente zur Steuerung der neuronalen (ZNS) und mesodermalen (Herz und Muskel) Nep4 Expression konnten in dieser Arbeit identifiziert und für die Erzeugung transgener Fliegenlinien genutzt werden. Mittels semi-quantitativer PCR und durch Untersuchungen von Fliegen, die GFP unter der Kontrolle des mesodermalen Enhancers exprimieren, wurde die endogene Expression von Nep4 im Muskel von Larven des dritten Stadiums nachgewiesen. Da alle nachfolgenden Stadien Reporteraktivität im Herzen und Muskel zeigen, wird die Peptidase vermutlich durchgängig in diesen Geweben benötigt. Die katalytische Aktivität von Nep4 konnte anhand der Peptide Substanz P und Angiotensin I demonstriert werden. Dabei ist die Enzymaktivität, wie für die Neutralen Endopeptidasen (Nep) typisch, von einem neutralen pH-Wert abhängig und wird durch bekannte Inhibitoren der humanen Neprilysine, Nep und Nep2 reduziert. Bei einer künstlich erhöhten Expression von Nep4 in der Muskulatur der Fruchtfliege ist, entgegen der Erwartung, nicht die katalytische Aktivität, sondern ausschließlich die nicht katalytische, intrazelluläre Domäne ursächlich für eine nekrotische Gewebedegeneration. Um eine mögliche Funktion der intrazellulären Domäne des Nep4 Proteins im Muskel genauer zu erforschen, wurden Proteininteraktionsstudien durchgeführt, erste Interaktionspartner identifiziert und deren Interaktion auf Proteinebene nachgewiesen.