Background Effective and tolerable chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for advanced biliary tract cancer (BTC) has been established recently. However, overall prognosis is still poor, and additional therapeutic approaches are needed for patients with locally advanced, irresectable and/or pretreated tumors. Hepatic arterial infusion (HAI) of chemotherapy represents a safe and well-established treatment modality, but data on its use in patients with BTC are still sparse. Methods Patients with irresectable BTC predominant to the liver were included in a prospective, open phase II study investigating HAI provided through interventionally implanted port catheters. Intraarterial chemotherapy consisted of biweekly oxaliplatin (O) 85 mg/m2 and folinic acid (F) 170 mg/m2 with 5-FU (F) 600 mg/m2. Results Between 2004 and 2010, 37 patients were enrolled. A total of 432 cycles of HAI were applied with a median of 9 (range 1–46) cycles. Objective response rate was 16 %, and tumor control was achieved in 24 of 37 (65 %) patients. Median progression-free survival was 6.5 months (range 0.5–26.0; 95 % CI 4.3–8.7), median overall survival was 13.5 (range 0.9–50.7; 95 % CI 11.1–15.9) months. The most frequent adverse event was sensory neuropathy grade 1/2 in 10/14 patients. Conclusions Using a minimal invasive technique, repetitive HAI with OFF is feasible and results in clinically relevant tumor control with low toxicity in patients with liver predominant advanced BTC.

Le cancer colorectal, historiquement de mauvais pronostique, a fait au cours des années l'objet de nombreuses recherches qui ont changé sa prises en charge notamment par l'évaluation de nouvelles thérapies, la recherche de facteurs prédictifs de sensibilité à la chimiothérapie ou de nouveaux marqueurs de pronostic. L'association des plusieurs molécules dans un protocole chimiothérapeutique représente le pilier du traitement du cancer colorectal métastatique. Elle peut être responsable d'une augmentation du taux de réponse, ainsi que d'une augmentation de la survie des patients. Les protocoles qui utilisent l'association entre l'acide L-folinique, le 5-FU et l'Irinotécan (FOLFIRI) ou l'Oxaliplatine (FOLFOX) sont devenu les protocoles les plus souvent utilisés, en première ligne chimiothérapeutique, pour traiter les cancers colorectaux. En même temps, les polymorphismes génétiques au niveau des gènes cibles des médicaments ou encore au niveau des gènes impliquées dans les voies de détoxification, ainsi qu'au niveau des gènes intervenant dans les processus de réparation de l'ADN peuvent peser sur l'activité de ces molécules chimiothérapeutiques. En conséquence nous nous sommes intéressés au cours de cette thèse à la recherche des facteurs prédictifs de l'efficacité et de la tolérance aux traitements utilisant principalement les trois molécules (5- FU, Irinotécan et Oxaliplatine). L'individualisation thérapeutique en fonction du profil pharmacogénétique du chaque patient, rendra possible, d'un côté, la diminution des toxicités et, d'un autre côté, l'augmentation de l'efficacité du traitement, accompagnée de l'amélioration de la qualité de vie des patients.

The microbes that inhabit the human body, our microbiota, greatly influence our physiology and propensity for disease. For instance, the gut microbiota metabolizes compounds from our diet to provide important nutrients. Similarly, the microbiota has the potential to impact drug response; directly by metabolizing drugs, or indirectly by providing metabolites to the host. The complexity of the mammalian microbiota, and the limited throughput of such models, prohibit a systematic interrogation of specific interactions between microbes and host drug response. Here, I use C. elegans and its bacterial diet as a suitable model with the scalability and genetic tractability to address these questions. In Chapter II, I describe host-bacteria-drug interactions involving the anti-pyrimidine drugs 5-FU and FUDR. In brief, we identified two main mechanisms by which bacteria affect the C. elegans response to anti-pyrimidines: (1) metabolic conversion into FUMP by uridine phospho-ribosyltransferase (upp) and (2) dietary supplementation of uracil. Chapter III will focus on a selective estrogen-receptor modulator, TAM, with no clear target in bacteria or C. elegans. I will describe my work characterizing a bacteria-dependent response to TAM involving fatty acid metabolism. Lastly, the Appendix will summarize my efforts to expand the sample space of tested host-microbe-drug interactions.

Contexte: La chirurgie de cytoréduction combinée à la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) à l'oxaliplatine (OX) est un standard de traitement pour certains patients sélectionnés atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale. Puisque le 5-FU potentialise l'action de l'OX lorsqu'administrés en intraveineux (IV), plusieurs groupes combinent empiriquement le 5-FU IV avec la CHIP à l'OX, mais cette pratique n'est pas soutenue par des données précliniques. Chez le rat, nous avons étudié l'impact du 5-FU IV sur la concentration péritonéale de l'OX dans le contexte d'une CHIP. Méthodes: Sous anesthésie générale, 24 rats Sprague-Dawley furent soumis à 4 différentes doses de 5-FU IV (0, 100, 400 et 800 mg/m²) et une dose fixe de CHIP à l'OX (460 mg/m²) perfusée à 40°C pendant 25 minutes. À 25 minutes, des échantillons de différents compartiments furent prélevés (péritoine, veine porte et veine cave) et les concentrations de 5-FU et OX furent mesurées par Chromatographie Liquide à Haute Performance. Résultats: La concentration péritonéale d'OX a augmenté significativement (17.0, 20.1, 34.9 et 38.1 nmol/g, p < 0.0001) avec chaque dose croissante de 5-FU (0, 100, 400 et 800 mg/m², respectivement). La concentration péritonéale d'OX a atteint un plateau entre les doses de 400 et 800 mg/m² de 5-FU IV. Conclusion: Le 5-FU IV potentialise la concentration péritonéale de la CHIP à l'OX. La dose optimale de 5-FU IV à administrer en combinaison avec la CHIP à l'OX semble être 400 mg/m². / Background: Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with oxaliplatin (OX) is a standard of care for selected patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Because 5-FU is mandatory to improve efficacy of OX when used by systemic route, several teams now empirically combine intravenous (IV) 5-FU with HIPEC OX, but this practice has yet to be supported by preclinical data. Using a murine model, we studied the impact of IV 5-FU on peritoneal concentration of HIPEC OX. Methods: Under general anesthesia, 24 Sprague-Dawley rats were submitted to 4 different doses of IV 5-FU (0, 100, 400 and 800 mg/m²) and a fixed dose of HIPEC OX (460 mg/m²) perfused at 40°C during 25 minutes. At 25 minutes, samples in different compartments were harvested (peritoneum, portal vein and systemic blood) and the concentrations of 5-FU and OX were measured by high performance liquid chromatography. Results: Peritoneal concentration of OX was significantly higher (17.0, 20.1, 34.9 and 38.1 nmol/g, p < 0.0001) with increasing doses of 5-FU (0, 100, 400 and 800 mg/m², respectively). Peritoneal concentration of OX reached a plateau between 400 and 800 mg/m² of IV 5-FU. Conclusion: IV 5-FU enhances peritoneal concentration of HIPEC OX. The most efficient dose of IV 5-FU to be used in combination with HIPEC OX seems to be 400 mg/m².

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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