O sistema serotoninérgico há muito tempo vem sendo relacionado ao comportamento agressivo e particularmente o subtipo de receptor 5-HT1A está envolvido na modulação da agressividade. Estudos prévios utilizando agonistas que atuam seletivamente sobre estes receptores demonstraram tanto redução como aumento da agressão. Sabe-se que estes receptores são encontrados em diversas regiões encefálicas onde atuam como auto e heteroreceptores, apresentando diferentes funções, dependendo de sua localização. Heteroreceptores 5-HT1A, além de outras regiões, são encontrados no córtex pré-frontal, uma região encefálica particularmente importante no controle inibitório de comportamentos agressivos e impulsivos. O objetivo do presente estudo foi verificar os possíveis efeitos antiagressivos da microinjeção do agonista seletivo dos receptores 5-HT1A, F15599, na região ventro-orbital do córtex pré-frontal de camundongos machos da linhagem CF-1, previamente submetidos ao protocolo de provocação social, caracterizado por elevar os níveis de agressividade a padrões considerados violentos. Nossos resultados mostraram que a microinjeção das menores doses de F15599 (0,03 e 0,1 μg) reduziu significativamente a frequência de mordidas além de ocorrer uma tendência à redução da frequência de ataques laterais para o grupo de animais que recebeu a dose de 0,03 μg. Estes efeitos anti-agressivos não foram acompanhados por alterações nos demais elementos comportamentais relacionados à agressividade: perseguir o intruso, cheirar o intruso e sacudir a cauda. Também não foram observadas alterações na duração dos elementos comportamentais não agressivos caminhar e rearing. Ocorreu aumento apenas na duração do comportamento de grooming para o grupo de animais que recebeu a dose de 0,03 μg do agonista. Os resultados do presente estudo confirmaram o envolvimento da região VO do CPF e do sistema serotoninérgico, mais precisamente do subtipo de receptor 5-HT1A na modulação da agressividade exacerbada. / The serotonergic system has long been linked to aggressive behavior and particularly 5-HT1A receptor subtype is involved in modulation of aggressiveness. Previous studies using agonists that act selectively on these receptors showed both reduction and increased aggression. It is known that these receptors are found in several brain regions where they act as auto and heteroreceptors, with different functions, depending on their location. 5-HT1A heteroreceptors, as well as other regions, are found in the prefrontal cortex (PFC), a brain region particularly important in the inhibitory control of aggressive and impulsive behaviors. The aim of this study was to investigate the possible anti-aggressive effects of microinjections of F15599, a selective 5-HT1A agonist, in the ventral orbital prefrontal cortex (VO PFC) of CF-1 male mice, previously submitted to social instigation, characterized by increasing aggression to high levels. Our results showed that the microinjection of the lower doses of F15599 (0.03 and 0.1 μg) significantly reduced attack bite frequency. Furthermore, there was a tendency to reduce sideway threats for the group that received 0.03 μg agonist microinjection. These anti-aggressive effects were not accompanied by changes in other elements of the behavioral repertoire related to aggression: pursuit the intruder, sniff the intruder and tail rattle. There were also no changes observed in the duration of nonaggressive behavioral repertoire elements, walking and rearing. Only for grooming behavior was an increased duration observed for the group that received 0.03 μg agonist dose. The results of this study confirmed the involvement of VO PFC and serotonergic system, specifically de 5- HT1A receptor subtype, in the modulation of escalated aggressive behavior.

O sistema serotoninérgico há muito tempo vem sendo relacionado ao comportamento agressivo e particularmente o subtipo de receptor 5-HT1A está envolvido na modulação da agressividade. Estudos prévios utilizando agonistas que atuam seletivamente sobre estes receptores demonstraram tanto redução como aumento da agressão. Sabe-se que estes receptores são encontrados em diversas regiões encefálicas onde atuam como auto e heteroreceptores, apresentando diferentes funções, dependendo de sua localização. Heteroreceptores 5-HT1A, além de outras regiões, são encontrados no córtex pré-frontal, uma região encefálica particularmente importante no controle inibitório de comportamentos agressivos e impulsivos. O objetivo do presente estudo foi verificar os possíveis efeitos antiagressivos da microinjeção do agonista seletivo dos receptores 5-HT1A, F15599, na região ventro-orbital do córtex pré-frontal de camundongos machos da linhagem CF-1, previamente submetidos ao protocolo de provocação social, caracterizado por elevar os níveis de agressividade a padrões considerados violentos. Nossos resultados mostraram que a microinjeção das menores doses de F15599 (0,03 e 0,1 μg) reduziu significativamente a frequência de mordidas além de ocorrer uma tendência à redução da frequência de ataques laterais para o grupo de animais que recebeu a dose de 0,03 μg. Estes efeitos anti-agressivos não foram acompanhados por alterações nos demais elementos comportamentais relacionados à agressividade: perseguir o intruso, cheirar o intruso e sacudir a cauda. Também não foram observadas alterações na duração dos elementos comportamentais não agressivos caminhar e rearing. Ocorreu aumento apenas na duração do comportamento de grooming para o grupo de animais que recebeu a dose de 0,03 μg do agonista. Os resultados do presente estudo confirmaram o envolvimento da região VO do CPF e do sistema serotoninérgico, mais precisamente do subtipo de receptor 5-HT1A na modulação da agressividade exacerbada. / The serotonergic system has long been linked to aggressive behavior and particularly 5-HT1A receptor subtype is involved in modulation of aggressiveness. Previous studies using agonists that act selectively on these receptors showed both reduction and increased aggression. It is known that these receptors are found in several brain regions where they act as auto and heteroreceptors, with different functions, depending on their location. 5-HT1A heteroreceptors, as well as other regions, are found in the prefrontal cortex (PFC), a brain region particularly important in the inhibitory control of aggressive and impulsive behaviors. The aim of this study was to investigate the possible anti-aggressive effects of microinjections of F15599, a selective 5-HT1A agonist, in the ventral orbital prefrontal cortex (VO PFC) of CF-1 male mice, previously submitted to social instigation, characterized by increasing aggression to high levels. Our results showed that the microinjection of the lower doses of F15599 (0.03 and 0.1 μg) significantly reduced attack bite frequency. Furthermore, there was a tendency to reduce sideway threats for the group that received 0.03 μg agonist microinjection. These anti-aggressive effects were not accompanied by changes in other elements of the behavioral repertoire related to aggression: pursuit the intruder, sniff the intruder and tail rattle. There were also no changes observed in the duration of nonaggressive behavioral repertoire elements, walking and rearing. Only for grooming behavior was an increased duration observed for the group that received 0.03 μg agonist dose. The results of this study confirmed the involvement of VO PFC and serotonergic system, specifically de 5- HT1A receptor subtype, in the modulation of escalated aggressive behavior.

O sistema serotoninérgico há muito tempo vem sendo relacionado ao comportamento agressivo e particularmente o subtipo de receptor 5-HT1A está envolvido na modulação da agressividade. Estudos prévios utilizando agonistas que atuam seletivamente sobre estes receptores demonstraram tanto redução como aumento da agressão. Sabe-se que estes receptores são encontrados em diversas regiões encefálicas onde atuam como auto e heteroreceptores, apresentando diferentes funções, dependendo de sua localização. Heteroreceptores 5-HT1A, além de outras regiões, são encontrados no córtex pré-frontal, uma região encefálica particularmente importante no controle inibitório de comportamentos agressivos e impulsivos. O objetivo do presente estudo foi verificar os possíveis efeitos antiagressivos da microinjeção do agonista seletivo dos receptores 5-HT1A, F15599, na região ventro-orbital do córtex pré-frontal de camundongos machos da linhagem CF-1, previamente submetidos ao protocolo de provocação social, caracterizado por elevar os níveis de agressividade a padrões considerados violentos. Nossos resultados mostraram que a microinjeção das menores doses de F15599 (0,03 e 0,1 μg) reduziu significativamente a frequência de mordidas além de ocorrer uma tendência à redução da frequência de ataques laterais para o grupo de animais que recebeu a dose de 0,03 μg. Estes efeitos anti-agressivos não foram acompanhados por alterações nos demais elementos comportamentais relacionados à agressividade: perseguir o intruso, cheirar o intruso e sacudir a cauda. Também não foram observadas alterações na duração dos elementos comportamentais não agressivos caminhar e rearing. Ocorreu aumento apenas na duração do comportamento de grooming para o grupo de animais que recebeu a dose de 0,03 μg do agonista. Os resultados do presente estudo confirmaram o envolvimento da região VO do CPF e do sistema serotoninérgico, mais precisamente do subtipo de receptor 5-HT1A na modulação da agressividade exacerbada. / The serotonergic system has long been linked to aggressive behavior and particularly 5-HT1A receptor subtype is involved in modulation of aggressiveness. Previous studies using agonists that act selectively on these receptors showed both reduction and increased aggression. It is known that these receptors are found in several brain regions where they act as auto and heteroreceptors, with different functions, depending on their location. 5-HT1A heteroreceptors, as well as other regions, are found in the prefrontal cortex (PFC), a brain region particularly important in the inhibitory control of aggressive and impulsive behaviors. The aim of this study was to investigate the possible anti-aggressive effects of microinjections of F15599, a selective 5-HT1A agonist, in the ventral orbital prefrontal cortex (VO PFC) of CF-1 male mice, previously submitted to social instigation, characterized by increasing aggression to high levels. Our results showed that the microinjection of the lower doses of F15599 (0.03 and 0.1 μg) significantly reduced attack bite frequency. Furthermore, there was a tendency to reduce sideway threats for the group that received 0.03 μg agonist microinjection. These anti-aggressive effects were not accompanied by changes in other elements of the behavioral repertoire related to aggression: pursuit the intruder, sniff the intruder and tail rattle. There were also no changes observed in the duration of nonaggressive behavioral repertoire elements, walking and rearing. Only for grooming behavior was an increased duration observed for the group that received 0.03 μg agonist dose. The results of this study confirmed the involvement of VO PFC and serotonergic system, specifically de 5- HT1A receptor subtype, in the modulation of escalated aggressive behavior.

Los trastornos emocionales de tipo depresivo y la ansiedad son las formas más prevalentes de enfermedad mental y suponen un serio problema de salud en la sociedad occidental. Recientemente, se ha postulado que el sistema endocannabinoide pueda ser un importante sustrato en el desarrollo de estos trastornos dada su participación en el control de las emociones. Nuestros resultados demuestran que los animales carentes del receptor cannabinoide CB1 manifiestan un fenotipo de tipo depresivo asociado a una deficiencia del factor neurotrófico BDNF en el hipocampo, que podría estar causada por los elevados niveles de glucocorticoides liberados en respuesta al estrés en estos mutantes. Por otra parte, el sistema endocannabinoide participa en los efectos inducidos por la nicotina sobre la ansiedad y en la expresión del síndrome de abstinencia de esta droga. Así, la actividad del receptor CB1 alivia los efectos ansiogénicos de dosis elevadas de nicotina y facilita los efectos ansiolíticos de dosis bajas. Además, la administración del agonista cannabinoide 9-THC atenúa las manifestaciones somáticas y emocionales negativas de la abstinencia de nicotina. En general, considerando los resultados presentados en esta Tesis Doctoral, podemos afirmar que el receptor CB1 participa de forma determinante en la recuperación del balance homeostático del organismo tras la exposición a un estímulo emocional negativo, bien sea una situación estresante aguda o sostenida, o bien una droga que incrementa los niveles de ansiedad o cuya retirada produce abstinencia. / Mood disorders such as depression and anxiety are the most common mental diseases and they suppose a serious health problem in our society. Recently, endocannabinoid system has been postulated to be an important substrate in the development of such disorders taking into account the role exerted by this neuromodulatory system in mood and emotions. Our results demonstrate that CB1 knockout mice exhibit a depressive-like phenotype associated to a deficiency in the neurotrophic factor BDNF in the hippocampus, which could be a consequence of the increased glucocorticoid release in response to stress exposure. On the other hand, the endocannabinoid system participates in nicotine induced effects on anxiety and in the expression of nicotine withdrawal. Thus, CB1 receptor activity attenuates anxiogenic-like effects and facilitates anxiolytic-like responses induced by high or low doses of nicotine, respectively. Moreover, 9-THC administration ameliorates somatic and negative motivational signs of nicotine withdrawal. In summary, the results presented in this Doctoral Thesis indicate that CB1 receptor participates in the recovery of the homeostatic balance after the exposure to negative emotional stimuli, either acute or sustained stress or a drug which induced anxiety-like effects or withdrawal signs after the end of the exposure.

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La consommation de tabac est un problème majeur de santé publique. La nicotine, principal composant psychoactif du tabac, est tenue pour responsable essentielle de la dépendance tabagique.<br />Nous avons montré, chez le rat, que la nicotine induit une préférence de place conditionnée (PPC) reproductible et durable (pendant au moins 12 semaines), et ceci à très faible dose (0,06 mg/kg), qui est donc perçue comme « plaisante » par les animaux. <br />Le blocage des récepteurs CB1 et α1 adrénergiques s'oppose à la fois à l'établissement et à l'expression à court terme de la PPC induite par la nicotine. En revanche, il n'empêche pas l'expression à long terme de ce comportement, ce qui indique que des changements neuroadaptatifs se mettent en place dans les semaines qui suivent le conditionnement, rendant l'expression à long terme indépendante de la stimulation de ces 2 récepteurs. Ces changements neuroadaptatifs se développent progressivement pendant les 3 semaines post-acquisition et sont sous la dépendance d'endocannabinoïdes. De plus, le conditionnement à la nicotine, avec ou sans rimonabant, ne modifie pas la fonctionnalité des récepteurs CB1, D2 et 5-HT1A dans les structures cérébrales étudiées. Enfin, un déconditionnement actif n'éteint la PPC induite par la nicotine que chez une partie des animaux, et l'administration d'une dose-test de nicotine induit une réactivation de la PPC chez ces rats. Dans leur ensemble, ces données laissent à penser que les récepteurs CB1 et/ou α1 adrénergiques jouent un rôle majeur dans les mécanismes qui sous-tendent les effets plaisants de la nicotine.

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