El principal objetivo de esta tesis ha sido sintetizar una serie de nuevos ligandos quirales derivados de aminoácidos (aa) naturales. En este sentido, se ha centrado el estudio en la síntesis de dos familias diferentes de compuestos: por un lado las sales de imidazolio y por otro lado las bis(amino amidas) quirales. Por último, otro objetivo de este trabajo ha sido el estudio de sus propiedades para establecer relaciones estructura-propiedad en estos compuestos, así como estudiar la inducción de quiralidad de estas sales de imidazolio al emplearlas como agentes de solvatación quiral (ASQ) y aditivos u organocatalizadores quirales en síntesis asimétrica para la reacción aldólica. El trabajo consta de seis capítulos. Con excepción de los capítulos dedicados a objetivos generales y conclusiones generales, cada uno de ellos consta de una introducción, objetivos, resultados y discusión, conclusiones y parte experimental. Además, existe un material complementario en formato electrónico que incluye la caracterización completa, mediante diversas técnicas, de todos los nuevos compuestos sintetizados. El primer capítulo es una introducción general sobre la quiralidad y consta de dos partes principales. En la primera parte se hace una breve introducción de las diversas rutas sintéticas para la obtención de compuestos enantioméricamente puros y en la segunda parte se hace referencia a las diferentes técnicas para la determinación del exceso enantiomérico (ee). El segundo capítulo hace referencia a los objetivos generales en los que se basa el desarrollo de la investigación de esta tesis. En el tercer capítulo hay una introducción donde se presenta una panorámica histórica de las sales de imidazolio. Posteriormente se informa de una estrategia sintética modular, robusta y simple para la obtención de una gran variedad estructural de sales de imidazolio quirales y se caracterizan y estudian las propiedades de estas sales de imidazolio con el fin de entender y comprender la relación estructura-propiedad. De este modo, en primer lugar, se explica la síntesis de estas sales de imidazolio quirales. En segundo lugar, se estudia el comportamiento térmico y las interacciones de estas sales quirales a nivel molecular mediante técnicas espectroscópicas (RMN, ATR-FT-IR) y de RX con el fin de establecer relaciones entre estructura y propiedades. En tercer lugar se estudia la aplicación de estas sales como ASQ para sales de ácidos carboxílicos en particular Z-aa. Y, finalmente, en cuarto lugar, se realiza un estudio de complejación con diferentes Z-aa por RMN de 1H y de 19F, así como un estudio teórico de los diferentes complejos formados en solución. En el cuarto capítulo hay una introducción donde se presenta una panorámica histórica de las bis(amino amidas) como receptores quirales. Posteriormente, se hace referencia al estudio de la síntesis y caracterización de distintos ligandos seudopeptídicos con estructura de bis(amino amidas) quirales derivadas de aa naturales. Luego se hace un estudio de sus propiedades como ASQ para diferentes ácidos arilpropiónicos y aa dicarboxílicos. Finalmente, se lleva a cabo un estudio de complejación con los diferentes ácidos dicarboxílicos por RMN de 1H y modelización molecular. En el quinto capítulo, primero hay una introducción general sobre el empleo de la S-Prolina (S-Pro) y sus derivados como organocatalizadores y posteriormente se describe el empleo de las sales de imidazolio sintetizadas en el capítulo 3 como aditivos para reacciones aldólicas catalizadas por S-Pro, así como también se estudia el empleo de organocatalizadores quirales conteniendo S-Pro para la reacción aldólica. Finalmente, el sexto capítulo hace referencia a las conclusiones generales obtenidas del desarrollo de la investigación de esta tesis.

Aquesta tesis doctoral està dividida en dues parts. La primera part de la tesi inclou el disseny, la síntesi i caracterització d’una sèrie de receptors trimèrics de porfirines així com l’estudi de la formació de complexes d’inclusió amb ful•lerens (C60, C70, C84, Sc3N@C80), nanotubs de carboni (CNT) i bucky onions. L’objectiu principal d’aquest primer bloc és la preparació de receptors de porfirines capaços de formar, de manera selectiva o preferent, complexos d’inclusió amb ful•lerens grans (>C84) així com carbon nano onions (CNOs) i nanotubs de carboni (CNT). En la segona part de la tesi, es detalla la síntesi i estudi de un monòmer piramidal amb estructura central de CTV quiral connectada a llargues cadenes alquíliques a través d’enllaços d’urea. L’objectiu principal d’aquest segon bloc és la preparació d’un monòmer de CTV capaç d’ampliar tal quiralitat del monòmer a l’estructura supramolecular. Per tal de promoure aquest comportament, els monòmers van ser previstos de urees que degut a la seva habilitat per establir ponts d’hidrogen d’especificitat i direccionalitat alta promourien la formació d’una hèlix macroscòpica. / Esta tesis doctoral está dividida en dos partes. La primera parte de la tesis incluye el diseño, síntesis y caracterización de una serie de receptores trimericos de porfirinas así como el estudio de la formación de complejos de inclusión con fulerenos (C60, C70, C84, Sc3N@C80), nanotubos de carbono (CNT) y bucky onions. El objetivo principal de este primer bloque es la preparación de los receptores de porfirinas capaces de formar de manera selectiva o preferente, complejos de inclusión con fulerenos grandes (>C84) así como carbon nano onions (CNOs) y nanotubos de carbono (CNT). En la segunda parte de la tesi se detalla la síntesis y estudio de un monómero piramidal con estructura central de CTV quiral conectada a largas cadenas alquílicas a través de enlaces tipo urea. El objetivo principal de este segundo bloque es la preparación de un monómero capaz de ampliar tal quiralidad a la estructura supramolecular. Para promover tal comportamiento, los monómeros son provistos de ureas que debido a su habilidad para establecer puentes de hidrogeno de alta especificidad y direcctionalidad promoverian la formación de una hélice macroscópica. / This thesis is divided in two different parts. The first part includes the design, synthesis and characterization of a series of porphyrin trimeric receptors as well as the study of the inclusion complex formation with fullerenes (C60, C70, C84, Sc3N@C80), carbon nanotubes (CNT) and bucky onions. The main objective of this first bloc is the preparation of porphyrin-based receptors able to selectively encapsulate big fullerenes (>C84) as well as carbon nano onions (CNOs) and carbonnanotubes (CNT). The second part of the thesis deals with the synthesis and studies of a chiral pyramidic monomer bearing a CTV central core connected to long alkyl chains through urea type linkers. The objective of this second block would be the preparation of a CTV-monomer able to transfer the chirality from the CTV central core to the supramolecular column. To promote such behavior, the monomers are provided with urea moieties that due to their high specificity and directionality would promote de formation of the macroscopic helix.

En esta Tesis Doctoral, titulada “Oligoescuaramidas cíclicas: síntesis y actividad biológica”, se recoge la síntesis de diferentes derivados escuaramídicos con aplicaciones biológicas. La Tesis se divide en cuatro capítulos. El primer capítulo es una introducción y los tres capítulos restantes recogen los resultados obtenidos siguiendo el flujo de trabajo temporal, ya que los objetivos de cada capítulo derivan de los resultados del capítulo anterior. El primer capítulo es una introducción donde se describe la unidad escuaramida y las aplicaciones biológicas de algunos compuestos que incluyen esta estructura. En el segundo capítulo se presenta la síntesis de oligoescuaramidas cíclicas con diferentes modificaciones estructurales. Una vez resuelta la síntesis y elucidación estructural, se ha estudiado su actividad antitumoral comparando los resultados con los obtenidos en un estudio previo. Las nuevas oligoescuaramidas cíclicas sintetizadas presentan una actividad tumoral similar o inferior que aquellas estudiadas previamente. En este capítulo se detallan además las diferentes alternativas sintéticas que se han seguido para hacer frente a los inconvenientes que se han ido presentando durante las etapas de elongación y macrociclación. En el tercer capítulo se describe la síntesis de tres sondas fluorescentes con la finalidad de seguir la evolución temporal y la localización intracelular de las oligoescuaramidas una vez realizado el tratamiento. El estudio se ha realizado utilizando la oligoescuaramida cíclica de menor tamaño debido a su baja citotoxicidad. En total se han preparado tres sondas que se diferencian en el fluoróforo utilizado y en el método de conjugación. Los mejores resultados se han obtenido con una sonda que incluye un derivado de BODIPY como marcador fluorescente. Esta sonda se internaliza mediante transporte activo y es fotoestable. La facilidad de internalización celular se ha explicado en base a la afinidad observada entre la oligoescuaramida cíclica y moléculas fosforiladas presentes en la membrana celular y en el citoplasma. Para apoyar esta hipótesis, se describen los estudios realizados mediante ITC para determinar la afinidad entre una oligoescuaramida cíclica cuaternizada y modelos de algunas biomoléculas relevantes tales como: manosa 6-fosfato, fosfocolina, etc. Los conjugados covalentes de oligoescuaramidas cíclicas pueden facilitar el transporte de fármacos. Por esto y contando con las evidencias de la internalización celular, se ha planteado su utilización futura como transportadores autoinmolativos. Así pues, el cuarto capítulo se ha dedicado al diseño, síntesis y evaluación de un sistema autoinmolativo compuesto por una unidad escuaramida y un modelo de "carga", en este caso un fluoróforo. Después de diversos intentos se ha conseguido optimizar un sistema basado en el uso de grupos disulfuro como gatillo. El sistema desarrollado libera la totalidad de la “carga” en condiciones fisiológicas propias de un entorno intracelular en un periodo de dos horas. De este modo se abre la posibilidad de funcionalizar uno de sus extremos con oligoescuaramidas cíclicas u otros transportadores, activando la liberación de la “carga” únicamente en el interior celular y separando de esta manera el transportador de la "carga". / A aquesta Tesi Doctoral, titulada “Oligoesquaramides cícliques: síntesis i activitat biològica”, es recull la síntesis de diferents derivats esquaramídics amb aplicacions biològiques. La Tesi es divideix en quatre capítols. El primer capítol és una introducció i els tres capítols restants recullen els resultats obtinguts seguint un flux de treball temporal, ja que els objectius de cada capítol deriven dels resultats del capítol anterior. El primer capítol és una introducció on es descriu la unitat esquaramida i les aplicacions biològiques d’alguns composts que inclouen aquesta estructura. Al segon capítol es presenta la síntesis d’oligoesquaramides cícliques amb diferents modificacions estructurals. Una vegada resolta la síntesis i elucidació estructural, s’ha estudiat la seva activitat antitumoral comparant els resultats amb els obtinguts a un estudi previ. Les noves oligoesquaramides cícliques sintetitzades tenen una activitat tumoral similar o inferior que aquelles estudiades prèviament. En aquest capítol es detallen a més les diferents alternatives sintètiques que s’han seguit per fer front als inconvenients que s’han anat presentant durant les etapes d’elongació i macrociclación. Al tercer capítol es descriu la síntesis de sondes fluorescent amb la finalitat de seguir l’evolució temporal i la localització intracel•lular de les oligoesquaramides una vegada realitzat el tractament. L’estudi s’ha realitzat emprant l’oligoesquaramida cíclica més petita degut a la seva baixa citotoxicitat. En total s’han preparat tres sondes fluorescent que es diferencien al fluoròfor emprat i al mètode de conjugació. Els millors resultats s’han obtingut amb una sonda que inclou un derivat de BODIPY com a marcador fluorescent. Aquesta sonda s’internalitza mitjançant transport actiu i es fotoestable. La facilitat d’internalització cel•lular s’ha explicat en base a l’afinitat observada entre l’oligoesquaramida cíclica i molècules fosforilades presents a la membrana cel•lular i al citoplasma. Per suportar aquesta hipòtesis, es descriuen els estudis realitzats amb ITC per determinar l’afinitat entre una oligoesquaramida cíclica quaternitzada i models d’algunes biomolècules rellevants tals com: manosa 6-fosfat, fosfocolina, etc. Els conjugats covalents d’oligoesquaramides cícliques poden facilitar el transport de fàrmacs. Per aquest motiu i amb les evidències de la internalització cel•lular, s’ha plantejat la seva utilització futura com a transportadors autoimmolatius. Així doncs, el quart capítol s’ha dedicat al disseny, síntesis i avaluació d’un sistema autoimmolatiu format per una unitat esquaramida i un model de “càrrega”, en aquest cas un fluoròfor. Després de diversos intents s’ha aconseguit optimitzar un sistema basat en l’ús de grups disulfur com a gallet. El sistema desenvolupat allibera la totalitat de la “càrrega” en condicions fisiològiques pròpies d’un entorn intracel•lular en un període de dues hores. D’aquesta forma s’obre la possibilitat de funcionalizar un dels seus extrems amb oligoesquaramides cícliques o altres transportadors, activant l’alliberació de la “càrrega” únicament a l’interior cel•lular i separant d’aquesta forma el transportador de la “càrrega”. / This Doctoral thesis, entitled “Cyclic oligosquaramides: synthesis and biological activity”, describes the synthesis of different squaramidic derivatives with biological applications. The Thesis is divided in four chapters. Chapter 1 is an introduction and the remaining chapters compile the results obtained. They are organized following the temporal workflow. Thus, the objectives of every chapter arise from the results of the previous one. Chapter 1 describes the squaramide unit properties and the biological applications of some compounds with this structure. Chapter 2 presents the synthesis of cyclic oligosquaramides with different structural modifications. Once solved the synthesis and structural elucidation, their antitumor activity has been evaluated, comparing the results with those obtained in a previous assay. The new synthetized cyclic oligosquaramides have similar or lower antitumoral activity that those studied before. In this chapter are also included the different synthetic strategies followed in order to overcome the drawbacks arisen during the elongation and macrocyclization stages. Chapter 3 reports the synthesis of cyclic oligosquaramides fluorescent probes with the aim to investigate the cell permeabilization process and the inner cell localization of these compounds once the treatment is done. The study has been done with the smallest cyclic oligosquaramide due to its low cytotoxicity. Altogether, three fluorescent probes have been prepared, differing in the fluorophore used and the conjugation procedure. Best results have been achieved with a probe containing a BODIPY derivative as a fluorescent marker. This probe is internalized by active transport, has a great photostability and remains located at late endosomes within the cell. The easily achieved cell internalization has been explained with the affinity observed between the cyclic oligosquaramide and phosphorylated molecules found in cell membranes and in the cytoplasm. To support this hypothesis, this chapter includes the experiments done with ITC in order to determine the affinity between a cyclic quaternized oligosquaramide and models from some relevant biomolecules as: mannose 6-phosphate, phosphocholine, etc. The covalent conjugates with cyclic oligosquaramides are able to facilitate drugs transportation. Because of this, and with the evidence of the observed cell internalization, their utilization as autoimmolative carriers has been proposed. So, Chapter 4 describes the design, synthesis and evaluation of an autoimmolative system consisting in a squaramide unit and a load, in this case a fluorophore. After some attempts, the system has been optimized using a disulfide bond as the trigger. The developed autoimmolative system releases the entire load in physiological conditions after two hours.

La (+)-Lineatina es el component principal de la feromòna d’agregació segregada per la femella de l’escarabat de l’ambrosia Trypodendron lineatum, que es una plaga que afecta als boscos de coníferes d’Europa i Nord La Isolineatina és un isòmer constitucional de la lineatina que s’ha descrit com un coproducte en algunes de les diferents aproximacions sintètiques cap a la lineatina. Fins ara, només el treball publicat per Askani i Keller té com a objectiu principal la síntesis de la isolineatina en forma racèmica. Aquesta es porta a a terme a partir de l’anhídrid maleic en un aseqüència d’11 etapes i amb un rendiment global al voltant de l’1%. En el present treball s’ha assolit la primera síntesi enantioselectiva de la (+)- i la (-)- isolineatina utilitzant com a pas clau de formació de l’anell ciclobutànic funcionalitzat a partir de la reacció de fotocicloaddició [2+2] de la (S)-4-metil-5-pivaloximetil-2(5H)- furanona a 1,1-dietoxietilè. Per a realitzar aquesta etapa s’ha realitzat un estudi de l’efecte del dissolvent en la regioselectivitat i la diastereoselectivitat facial en la reacció de cicloaddició fotoquímica de 5-O-derivats de la (S)-4-metil-5-hidroximetil-2(5H)- furanona a 1,1-dietoxietilè. Els millors resultats pels nostres objectius sintètics s’aconsegueixen en utilitzar èter com a dissolvent. D’aquesta manera s’obtenen els fotocicloadductes anti cap-cua amb un 46% de rendiment i el sin cap-cua amb un 38% de rendiment. A partir dels fotocicloadductes s’han desenvolupat quatre rutes encaminades als productes objectiu. En la darrera, s’ha obtingut la (-)-isolineatina mitjançant la ruta sintètica que consta de 10 etapes amb un rendiment global del 7% i la (+)-isolineatina en 12 etapes i un rendiment global del 5 %. / (+)-Lineatin is the main component of the aggregation pheromone produced by the female ambrosia beetle Trypodendron lineatum , which is a damaging pest to coniferous forest in Europe and North America. Isolineatin a constitutional isomer of lineatin has often been described as a by-product in some of the lineatin syntheses. However, to date, only one publication, reported by Askani and Keller, describes the synthesis of racemic isolineatin through a sequence specifically devoted to this target starting from maleic anhydride in 11 steps and around 1% overall yield. In this thesis we report the first successful enantiodivergent synthesis of both enantiomers of isolineatin. The main step is the preparation of the chiral platform through the regioselective [2+2] photochemical cycloaddition reaction from the (S)-4- metil-5-pivaloximetil-2(5H)-furanone with 1,1-diethoxyethylene. In order to carry out this task, we have performed the study of the solvent effect in the stereochemical course of the photochemical cycloaddition of different 5-O-acyl substituted (S)-4-methyl-5- hidroximethyl-2(5H)-furanones with 1,1-diethoxyethylene. It has been found that when the reaction was performed in diethyl ether the process occurs with excellent regioselectivity giving the HT anti and syn isomers with 46% and 38% yield, respectively. From these photocycloadducts, four synthetic approaches to (-)- and (+)-isolineatin have been developed. Eventually, the last designed route led to (-)-isolineatin in 7% overall yield in 10 steps and to its dextrogir isomer in 5% overall yield in 12 steps.

Un aerogel es un material con propiedades únicas como material sólido. Posee muy baja densidad y es extremadamente poroso, lo que da lugar a que la mayoría de su volumen esté ocupado por aire. Dichas características hacen que tenga propiedades muy interesantes según el tipo de aerogel, como son la baja conductividad térmica y elevada transparencia de los aerogeles de sílice o la elevada conductividad eléctrica de los aerogeles de carbono. Esta tesis se basa en la preparación, caracterización y aplicación de aerogeles, concretamente de aerogeles de carbono nanocompuestos con metales, como catalizadores y electrocatalizadores de reacciones orgánicas específicas. Los aerogeles de carbono presentan unas características muy favorables para su aplicación como catalizadores o electrocatalizadores como son una elevada área superficial, gracias a su estructura extremadamente porosa, un volumen de poros elevado y accesible, son inertes químicamente, no son tóxicos, no contaminan, presentan una gran estabilidad térmica y son conductores de la corriente eléctrica. La presente tesis se divide en tres capítulos, el contenido de los cuales se describe brevemente a continuación. En el capítulo 1 se realiza una introducción a los aerogeles en general. En este capítulo se define qué es un aerogel, se indican las características más destacadas que poseen, se describe el proceso de obtención, los diferentes tipos de aerogeles, sus aplicaciones y los precedentes de nuestro grupo de investigación. Este capítulo representa el nexo común entre los dos capítulos posteriores ya que el material utilizado en ambos casos es el aerogel de carbono. En el capítulo 2 se describe la preparación, caracterización y aplicación de aerogeles de carbono nanocompuestos con Pd, Ni o Eu como catalizadores recuperables y reutilizables de reacciones orgánicas tales como la reacción de Mizoroki-Heck, de Suzuki-Miyaura, de hidroxicarbonilación de yoduros de arilo, de Sonogashira o la adición de Michael. En este capítulo cabe destacar la reacción de Suzuki-Miyaura, la cual se ha realizado utilizando como único disolvente el agua y utilizando como catalizadores aerogeles de carbono con Pd o Ni. Además, se ha observado como los aerogeles de carbono con Ni presentan una actividad catalítica ligeramente superior a la de los aerogeles de carbono con Pd. Por último, en el capítulo 3 se describe la preparación, caracterización y aplicación de aerogeles de carbono con nanopartículas metálicas de Pd o Ni como electrocatalizadores (electrodo y catalizador al mismo tiempo) de reacciones de Mizoroki-Heck mediante la aplicación de un campo eléctrico, concretamente la aplicación de potencial constante, para llegar a alcanzar estados energéticos superiores al fundamental que puedan hacerlo más activo, con la idea de mejorar los resultados catalíticos obtenidos en el capítulo 2. Se ha realizado el diseño del sistema electrocatalítico para la aplicación del material. Se ha observado que los aerogeles de carbono con Ni como electrocatalizadores se muestran inertes en la reacción de Heck. Utilizando los aerogeles de carbono con Pd como electrocatalizadores se ha observado que la velocidad de reacción es mayor cuando se aplica un potencial positivo y es menor cuando es negativo, respecto a la situación de no aplicación de potencial (0.0 V), la cual es equivalente a las reacciones catalíticas descritas en el capítulo 2. Según los resultados observados, parece que existen intermedios de reacción iónicos en el ciclo catalítico de la reacción de Heck, concretamente complejos catiónicos. Basándonos en dichos resultados observados y en los trabajos publicados en la bibliografía, se ha propuesto un mecanismo alternativo al mecanismo “estándar” de la reacción de Heck, para las reacciones de Heck electrocatalíticas con yoduros de arilo descritas en este capítulo, utilizando los aerogeles de carbono con Pd como electrocatalizadores. / An aerogel is a solid material with unique properties mainly derived from his low density and extremely porosity, which give rise to most of its volume being occupied by air. These characteristics make the aerogel presenting very interesting properties which vary depending on the type of aerogel, such as low thermal conductivity and high transparency of silica aerogels or high electrical conductivity of carbon aerogels. This thesis is based on the preparation, characterization and application of aerogels, specifically metal nanocomposed carbon aerogels, as catalysts and electrocatalysts of specific organic reactions. Carbon aerogels exhibit very favorable characteristics for its use as catalysts or electrocatalysts such as a high surface area due to its open porous structure. Also, they are chemically inert, nontoxic, non-polluting, present a high thermal stability and high electrical conductivity. The present thesis is divided into three chapters, the contents of which are described below. Chapter 1 is a general introduction to aerogels. It is defined what is an aerogel, showing the main characteristics they possess. It is described the process of obtaining different types of aerogels, their applications and also the precedents of our research groups. This chapter represents the common link between the two subsequent chapters since the material used in both cases is the carbon aerogel. Chapter 2 describes the preparation, characterization and application of nanocomposed carbon aerogels with Pd, Ni or Eu as recoverable and reusable catalysts in organic reactions such as the Mizoroki-Heck reaction, the Suzuki-Miyaura reaction, the hydroxycarbonylation of aryl iodides, the Sonogashira reaction or the Michael addition. In this chapter it is remarkable the Suzuki-Miyaura reaction, which was carried out using water as the unique solvent and using carbon aerogels as catalysts with Pd or Ni. Furthermore, it has been observed that the nickel nanocomposed carbon aerogels exhibit a slightly higher catalytic activity than that of the palladium nanocomposed carbon aerogels. Finally, in Chapter 3 it is described the preparation, characterization and application of carbon aerogels with Pd or Ni metallic nanoparticles as electrocatalysts (electrode and catalyst at the same time) of Mizoroki-Heck reactions by applying an electric field. In particular, the application of a constant potential to increase the catalyst to higher energy states that may make it more active, with the idea of improving the catalytic results obtained in Chapter 2. A electrocatalytic system was designed for this application. It was observed that nickel carbon aerogels appear as inert in the Heck reaction. Using palladium carbon aerogels as electrocatalysts it has been observed that the reaction rate is higher when a positive potential is applied and smaller when it is negative, with respect to the situation of any potential applied (0.0 V), which is equivalent to the catalytic reactions described in chapter 2. According to the results observed, ionic reaction intermediates exist in the catalytic cycle of the Heck reaction, concretly cationic complexes. Based on the observed results, and the works published in the literature, we propose an alternative mechanism to the "standard" mechanism of the Heck reaction, specifically for the electrocatalytic Heck reactions with aryl iodides described in this chapter, using palladium carbon aerogels as electrocatalysts.

Vegeu rgaresum1de1.pdf

L’esquelet d’indolizidina o quinolizidina és present a molts productes naturals i sintètics, alguns del quals presenten activitats biològiques diverses. Aquesta tesi es centra en la preparació estereoselectiva de derivats quirals d’indolizidina i quinolizidina amb un doble propòsit: i) com a precursors de peptidomimètics d’Smac conformacionalment limitats i ii) per formar conjugats amb residus de cloroquina a la recerca de nous fàrmacs antimalàrics contra soques resistents. Pel primer propòsit, s’ha aplicat una aproximació prèviament desenvolupada en el nostre grup per a la síntesi estèreo-controlada d’indolizidines i quinolizidines N-substituïdes. La primera etapa clau de la seqüència és l’al·lilació enantioselectiva de succinimida i glutarimida amb monòxid de butadiè racèmic catalitzada per pal·ladi, on la configuració absoluta del producte al·lilat ve marcada pel sentit de quiralitat del lligand del pal·ladi. Les etapes restants fins als azabicicles fusionats inclogueren la reducció regioselectiva de la imida, una al·lilació nucleòfila i una metàtesi de tancament d’anell (RCM). Eventualment, les configuracions dels intermedis i productes es varen establir mitjançant anàlisi per difracció de raigs X. Posteriorment, aquesta estratègia es va estendre a substrats del tipus α-amino succinimida i glutarimida. Per a derivats d’indolizidina, la nova seqüència va partir de l’àcid L-aspàrtic, que es convertí en pocs passos en (3S)-3-amino-2,5-pirrolidinodiona. L’al·lilació asimètrica sobre aquest substrat va resultar satisfactòria, conduint a un únic estereoisòmer. S’aconseguí la reducció regioselectiva clau utilitzant DIBAL-H i l’al·lilació nucleòfila i RCM consecutives van portar a l’α-aminoindolizidina esperada, com a una barreja equilibrada de dos epímers, la configuració relativa dels quals es va establir mitjançant experiments de RMN, incloent espectres COSY i NOSY. Els estudis per a obtenir els peptidomimètics d’indolizidina s’estan desenvolupant actualment. Pels anàlegs de tipus α-aminoquinolizidina, es va explorar una seqüència paral·lela a partir de l’àcid L-glutàmic. Malauradament, l’al·lilació asimètrica no va portar al producte esperat i la substitució del lligand del pal·ladi per PPh3 no va resultar prou resolutiva. Els resultats d’alguns intents realitzats amb diferents grups protectors de l’àtom de nitrogen també van ser negatius i s’examinaran més detalladament en un futur. Pel segon propòsit, es varen considerar dues aproximacions alternatives depenent del caràcter nucleòfil o electròfil de cada reactiu. A tal fi, es van preparar varis azabicicles i derivats de cloroquina nucleòfils i electròfils. Lamentablement, en les reaccions explorades fins ara, els conjugats esperats no van ser mai detectats. / The indolizidine and quinolizidine framework is present in many natural and synthetic compounds, some of which display diverse bioactivities. This thesis focuses on the stereoselective preparation of chiral indolizidine and quinolizidine derivatives with a double purpose: i) as precursors of conformationally constrained Smac peptidomimetics and ii) to form conjugates with chloroquine residues, in the search for new antimalarial drugs against resistant strains. For the first purpose, it has been applied an approach previously developed in our group for the stereocontrolled synthesis of N-substituted indolizidines and quinolizidines. The first key step of the sequence is the palladium-catalyzed enantioselective allylation of succinimide and glutarimide with racemic butadiene monoxide, wherein the absolute configuration of the allylated products is controlled by the sense of chirality of the palladium ligand. The next steps to the fused azabicyclic compounds included regioselective reduction of the imide, followed by nucleophilic allylation and then ring closing metathesis (RCM). In the event, the configurations of the intermediates and products were established by X-ray diffraction analysis. This strategy was later on extended to α-amino succinimide and glutarimide substrates. The new sequence for the indolizidine derivatives started from L-aspartic acid, which was converted into a protected (3S)-3-amino-2,5-pyrrolidinedione in a few steps. The asymmetric allylation worked well on this substrate, providing a unique stereoisomer. The key regioselective reduction was achieved by using DIBAL-H, and the subsequent nucleophilic allylation and RCM furnished the expected α-aminoindolizidine as a balanced mixture of two epimers. Their relative and absolute configuration was inferred from NMR experiments, including COSY and NOESY spectra. The conversion of these intermediates into the targeted indolizidine peptidomimetics is currently in progress. For the α-aminoquinolizidine analogs, a parallel sequence starting from L-glutamic acid was explored. Unfortunately, in this case the asymmetric allylation did not furnish the expected product and the replacement of the palladium ligand by PPh3 showed limited assistance. Several attempts with a different nitrogen protection were also negative and will be re-examined in the future. For the second purpose, two alternative approaches were considered depending of the nucleophilic or electrophilic character of each reaction partner. With this aim, several nucleophilic and electrophilic azabicycles and chloroquine derivatives were prepared. Unluckily, in the different reactions explored up to now, the expected conjugate was never detected.

La nanociència i la nanotecnología són camps d’investigació que es troben actualment en expansió i desenvolupament. Les nanopartícules metàl·liques, definides com agregats d’àtoms de mida entre 1 i 100 nm, han despertat un gran interès en l’última dècada degut a les propietats físiques i químiques que posseeixen en funció de la seva mida. A més a més, l’elevat nombre d’àtoms metàl·lics en superfície els confereix avantatges en el camp de la catàlisi. Existeixen diversos agents estabilitzants que s’utilitzen per la preparació de nanopartícules a fi d’evitar la seva aglomeració, entre els quals es troben les sals d’imidazoli. Durant la present tesi doctoral s’ha sintetitzat sals de bis- i tris-imidazoli amb un grup mesitilè pont i cadenes alquíliques llargues, i s’han usat com a estabilitzants en la preparació de nanopartícules metàl·liques de Pd(0), Au(0) i Rh(0). A més a més, s’ha estudiat la influència que el tipus de catió i anió exerceixen sobre la capacitat estabilitzant de les sals i les propietats catalítiques de les nanopartícules. Va ser durant aquest estudi on es va descobrir la presència d’espècies carbèniques, depenent del tipus de catió i anió usat, sobre la superfície de les nanopartícules de pal·ladi. Aquestes nanopartícules es van assajar en reaccions de formació d’enllaços C-C (Suzuki, Heck i Sonogashira) amb rendiments entre bons i excel·lents. En aquestes reaccions es va observar que les nanopartícules amb espècies carbèniques presentaven una major activitat catalítica respecte les altres. També s’ha estudiat l’aplicabilitat de les nanopartícules de pal·ladi en reaccions d’hidrosililació d’alquins interns. Els resultats d’aquestes reaccions van ser prometedors donat que les nanopartícules induïen una major regio- i estereoselectivitat que la que s’obté amb catalitzadors de pal·ladi comercials. L’estudi d’aquestes reaccions va derivar en l’ús d’una mescla Et3SiH + H2O per realitzar reaccions d’hidrogenació per transferència d’alquins interns. Amb aquesta metodologia, i controlant bé la quantitat d’aigua afegida, es van poder hidrogenar diferents alquins interns als corresponents Z-alquens o bé als alcans. A més a més, es van realitzar experiments amb aigua deuterada per tal d’estudiar el mecanisme d’aquestes reaccions. Finalment, es van usar les nanopartícules de pal·ladi en reaccions de protodesililació de vinilsilans i en reaccions d’acoblament de Hiyama. Aquestes últimes es continuen investigant actualment en col·laboració amb el grup del Prof. Miguel Yus i el Dr. Francisco Alonso. Fins al moment els resultats han estat força prometedors / The areas of nanoscience and nanonechnology are currently undergoing intense development and expansion. In the last decade, metal nanoparticles, defined as aggregates of atoms between 1 and 100 nm in size, have attracted a great deal of attention due to the particular physical and chemical properties imparted by their size. Moreover, the high ratio of metal atoms on their surface offers certain advantages for their use in catalysis. Several stabilizing agents are used in the preparation of nanoparticles to prevent their agglomeration, among which are the imidazolium salts. In this thesis we have synthesized bis- and tris-imidazolium salts with long alkyl chains and a bridging mesitylene group, and have used these as stabilizers in the preparation of Pd(0), Au(0) and Rh(0) metal nanoparticles, with emphasis placed on the synthesis and reactivity of palladium nanoparticles via the organometallic approach. In particular, we have studied the influence of the type of cation and anion on the stabilizing capacity of the salts and on the catalytic properties of the resulting colloids. It was found, for example, that depending on the type of cation and anion used the imidazolium moiety can be transformed into a surface-bound Pd-NHC carbenoid species. The Pd nanoparticles were tested in C-C coupling reactions (Suzuki, Heck and Sonogashira reactions) with yields reaching good to excellent. In these reactions, it was shown that nanoparticles with surface carbenes had higher catalytic activity than those without carbenes. We have also studied the applicability of palladium nanoparticles in the hydrosilylation reactions of internal alkynes. The results of these reactions were promising, given that the nanoparticles induced regio- and stereoselectivity greater than that those obtained with certain commercial palladium catalysts. In addition, the study of these reactions led to the use of a mixture Et3SiH + H2O to perform transfer hydrogenation reactions of internal alkynes. With this methodology, and by controlling the amount of water added, a range of internal alkynes have been hydrogenated to the corresponding Z-alkenes or alkanes. In addition, the mechanism of the latter transformation was assessed through the use of the deuterated water. It was shown that each of the two H incorporated come from water and silyl hydride, respectively, and that scrambling of the hydrogen molecule takes place prior to hydrogenation. Finally, the palladium nanoparticles were used in protodesilylation reactions of vinilsilans and Hiyama coupling reactions. The latter transformation is currently underway in collaboration with the laboratories of Prof. Miguel Yus and Dr. Francisco Alonso (U. Alicante). So far the results have been quite promising.

Entre los desórdenes causados por la expansión de repeticiones de trinucleótidos (TRED) se encuentra la Distrofia Miotónica de tipo 1 (DM1) causada por la expansión del triplete CTG y la Distrofia Miotónica de tipo 2 (DM2) causada por la repetición del tetranucleótido CCTG. Ambas afecciones son desórdenes multisistémicos con poca prevalencia en la población. Existen convincentes evidencias de que ambas patologías están causadas por los tránscritos de ARN expandido CUGexp y CCUGexp, respectivamente. El tránscrito de CUGexp forma una estructura secundaria de tipo horquilla en la que el tallo es muy similar a la forma A de un dúplex del ARN y contiene pares no canónicos U·∙U flanqueados por dos pares canónicos G‐C consecutivos. La estructura del tránscrito de CCUGexp es parecida, pero contiene dos pares no canónicos C·∙U consecutivos entre dos pares G-­‐C. Estas estructuras secundarias secuestran una proteína reguladora del procesado alternativo del ARN (MBNL1), afectando con ello las funciones celulares y causando el desarrollo de las enfermedades. Una buena aproximación para remediar estas patologías es utilizar pequeñas moléculas con gran afinidad por los tránscritos CUGexp y CCUGexp que sean capaces de desplazar MBNL1 o bloquear su unión. En este contexto, en la presente tesis doctoral se ha diseñado y validado una estrategia para reconocer los ARNs expandidos asociados a las distrofias miotónicas (DMs) mediante ligandos con estructura de poliamida (tipo PNA) que contienen las bases Janus 2,4,6-­‐triaminopirimidina (JT) y 6-­‐diamino-­‐4-­‐pirimidona (JD), que son capaces de unirse a los apareamientos no canónicos U·∙U y C·∙U, respectivamente. Cada una de ellas es capaz de introducirse entre las dos bases que conforman el par no canónico correspondiente y establecer un total de seis enlaces de hidrógeno al interaccionar como cuña Janus con ellos. Se han sintetizado los monómeros de PNA de ambas bases Janus y se han introducido mediante síntesis en fase sólida en oligómeros PNA de distinta longitud. Se han diseñado ligandos monoméricos, que contienen solo una de las bases, o diméricos, formados por dos módulos Janus ensamblados consecutivamente o separados mediante un espaciador de residuos de glicina. La afinidad y la selectividad de los ligandos se ha evaluado mediante técnicas biofísicas con dianas modelo de ARNs estructuradas como horquilla y que contienen dos repeticiones CUG o CCUG. Las técnicas biofísicas utilizadas han sido la desnaturalización térmica controlada por UV, el dicroísmo circular (DC), la calorimetría de valoración isotérmica (ITC), la resonancia magnética nuclear (RMN) y la espectrometría de masas (EM). Las afinidades de los ligandos diméricos, tanto con Janus JT como JD por sus ARN diana son elevadas, habiéndose determinado que los complejos tiene constantes de disociación del orden μM bajo. Sin embargo, la unión de los ligandos no modifica sustancialmente la estructura de horquilla de las dianas ni afecta a su estabilidad térmica. Por otro lado, los ligandos presentan selectividades importantes por sus respectivas dianas modelo de DM frente a otros ARN, lo que indica que se unen preferentemente a los pares no canónicos U·∙U y C·∙U frente a los pares canónicos de la misma diana o frente a otros motivos estructurales de ARN. En resumen, los ligandos preparados y evaluados pueden considerarse unos buenos cabezas de serie para el desarrollo de fármacos contra las DMs. / A variety of neurodegenerative disorders, such as myotonic dystrophies types 1 and 2 (DM1 and DM2, respectively) are associated with the expansion of tri-­‐ or tetranucleotide sequences (microsatellites) in RNA noncoding regions. In DM1, the expansion is an rCUG triplet repeat, whereas the DM2 expansion is an rCCUG quadruplet repeat. Both transcribed repeats fold into RNA hairpin structures with periodically repeated pyrimidine mismatches separated by two CG base pairs. In the case of DM1, the CUG repeat forms U·∙U mismatches, while in DM2 CCUG repeats give rise to two consecutive C·∙U mismatches. Despite having a different origin, both diseases present similar phenotypes. According to current evidence, the dramatically expanded CUG and CCUG repeats accumulated in nuclei are involved in the entrapment of the RNA splicing regulator muscleblind-­‐like 1 protein (MBNL1), compromising its function and leading to clinical symptoms. Based on these observations, one potential therapeutic strategy for these diseases is to prevent MBNL1 from binding the toxic RNA repeats. Therefore, our approach has been the design and synthesis of modified Peptide Nucleic Acid (PNAs) structures containing Janus bases capable of interacting as a wedge with the non-­‐canonical U·∙U and C·∙U pairs, namely 2,4,6-­‐triaminopyrimidine (JT) and 2,6-­‐diamino-­‐4-­‐pyrimidone (JD), respectively. The PNA monomers of JT and JD have been introduced by standard solid-­‐phase synthesis into different length PNAs. The ligands’ affinity has been tested on RNA hairpin models containing characteristic CUG or CCUG repeats by biophysical assays. UV-­‐Monitored melting curves, circular dichroism experiments and 19F‐NMR spectra indicate that the interaction takes place without a pronounced distortion of the RNA structure. The thermodynamic parameters of the interaction calculated from Isothermal Titration Calorimetry (ITC) studies show that ligands bind RNAs with low µM affinity. Moreover, both the determined stoichiometries and 1H-­‐NMR experiments confirm the hypothesis that these Janus bases recognize the pyrimidine U·∙U and C·∙U mismatches. The evaluation of the affinity of the best ligands for different RNAs structures demonstrates a great selectivity for RNAs containing U·∙U or C·∙U mismatches.

Tesi realitzada a l'Unitat de Química Combinatòria - Parc Científic de Barcelona (PCB-UB) / El término "polímero terapéutico" fue acuñado para describir fármacos poliméricos, polímeros conjugados a proteínas, fármacos y aptámeros, micelas de co-polímeros y vectores no-virales multicomponentes los cuales contienen algún enlace covalente. El polietilenglicol (PEG) es uno de los polímeros más empleado, convirtiéndose en la década de los 50, en el primer polímero terapéutico aprobado para su uso con humanos. El principal objetivo de esta tesis doctoral es explorar el uso de distintos sistemas basados en PEG para generar nanoconjugados de moléculas pequeñas y de proteínas, como método de mejora de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. El 5-Fluorouracilo (5FU) es empleado como tratamiento de primera línea en el cáncer colorectal, pero su rápida catabolización a metabolitos inactivos, su corto tiempo de circulación en plasma y su baja acumulación en el tumor, han hecho que se planteen un gran número de estrategias para conseguir una biomodulación más adecuada. La estrategia presentada en esta tesis se basa en la síntesis de nanoconjugados de 5FU con dendrones de OEG, desarrollados en nuestro grupo de investigación. Estos dendrones están compuestos compuestos por un núcleo de DTPA y ramas de oligoetilenglicol (OEG) de tamaño definido y tienen cuatro posiciones equivalentes sobre las cuales se conjuga el derivado del fármaco 5FU, y una posición diferenciada, que se denomina punto focal, sobre cuya rama se une un fluoróforo o se acetila. La unión del 5FU al dendrón ha presentando grandes problemas de estabilidad que generaban compuestos asociados a la pérdida temprana parcial o total de unidades de 5FU contenido en los conjugados. A pesar de todo esto, se pudieron llevar a cabo varios estudios biológicos, entre los que cabe destacar un estudio de biosdistribución en ratones. A pesar que los conjugados 5FU-OEG-dendrón no presentaron toxicidad, su acumulación en tumor fue muy baja, proporcionando pocas ventajas respecto al fármaco libre. En el segundo capítulo se estudiaron distintos conjugados basados en PEG con el antitumoral 7-Et11-10-hidroxi-camptotecina (SN38). El SN38 es un derivado de la camptotecina, que a pesar de presentar una alta actividad frente a un gran número de tumores, tiene una baja solubilidad en disolventes acuosos o mezclas apropiadas para su administración in vivo. Nuestro objetivo era aprovechar las características solubilizadoras del PEG para generar nanoconjugados que fueran más solubles y facilitara así su administración. Como primera aproximación se realizaron conjugados del SN38 a dendrones de morfología idéntica a los ya empleados, pero con ramas de OEG de mayor peso molecular, aumentando así la relación en peso de PEG/SN38 y asegurándonos así una buena solubilidad. Estos dendrones fueron sintetizados pero no se pudieron caracterizar apropiadamente. Así se optó por una segunda estrategia donde se conjugaba el fármaco SN38 a cadenas lineales de PEG, las cuales podían contener o no un péptido director que previamente se había sintetizado junto con otros y seleccionado. Los resultados de la biodistribución in vivo de estos nanoconjugados mostraron resultados prometedores. Se consiguieron nanoconjugdos con buena solubilidad en medios acuosos y un claro incremento de la acumulación del fármaco en el tejido tumoral en el caso del conjugado que contenía el péptido director. En el tercer capítulo de la tesis se presentan nanoconjugados basados en la PEGilación a una proteína, la α-Galactosidasa A, empleada en terapia sustitutiva contra la enfermedad de Fabry. Se realizaron nanoconjugados con dos proteínas α-Galactosidasa A, expresadas de diferentes maneras, obteniendo patrones de PEGilación similares en ambos casos y con PEGs que contenían o no distintos péptidos directores. Algunos de estos conjugados presentaron resultados in vitro prometedores, ya que la internalización y eficacia mostrada por ellos no difería en gran medida de la mostrada por la proteína que actualmente es administrada en pacientes. Finalmente, también se estudió el uso de un derivado colesterol-PEG-péptido director en la formación de vesículas unilamelares pequeñas para la encapsulación de la proteína antes mencionada. Se ha demostrado que la introducción de nuestro sistema colesterol-PEG-péptido director proporciona sistemas más unilamelares, homogéneos respecto a su tamaño y que presentan una mayor internalización, directamente relacionada con la presencia del péptido director. / Polyethylenglycol (PEG) is one of the most employed therapeuthic polymers, being in the 50s, the first therapeuthic polymer to be approved for human use. The main objective of this PhD project is to explore diverse type of PEG and OEG-based conjugates as drug delivery systems of small drugs or proteins, with the aim to improve drug pharmacokinetics and pharmacodynamics properties. First, a drug delivery system based on a conjugate of the drug 5-Fluorouracil (5FU) with an OEG-based dendrimer was described. 5FU is a drug used in the treatment of colorectal cancer, but its quick catabolization in inactive metabolits, short half-live time in plasma and low accumulation in tumor makes necessary new strategies to improve its biomodulation. Here, the proposed PEGylated platform was a dendron structure composed by four oligoethylenglycol arms linked to a DTPA core, that contains 5FU linked through the functional group of each of the four equivalent arms. A biodistribution study demonstrated that despite OEG-dendron-5FU conjugate is not toxic, presented a low accumulation in tumor and a quick renal elimination. Secondly, we present a new conjugate based on the use of 7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin (SN38) as a drug. Our objective was to take advantage of the properties of PEG as solubilizer to improve the administration of SN38. The designed systems were highly soluble in aqueous solutions and biodistribution experiments in vivo showed differences between the conjugate that contain a targeting peptide (SN38-PEG- TCP-1) to those without (SN38-PEG). The results showed a clear effect in the drug accumulation in cancer tissues when the drug delivery system contains a specific targeting moiety. The third chapter of this work is an example of a protein PEGylation. The protein to be PEGylated was a-Galactosidase A, which is used as enzymatic replacement theraphy for the treatment of Fabry disease. Some of the conjugates showed promising results in vitro preliminary studies. In this last chapter were also presented the results obtained with liposomes that contained cholesterol-PEG-peptides on its composition and the use of these liposomes as drug delivery system for a-Galactosidase A.