La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por limitación al flujo aéreo crónica asociada a una respuesta inflamatoria crónica persistente en las vías respiratorias y los pulmones como respuesta a la inhalación de partículas o gases nocivos, principalmente el humo de tabaco. La EPOC es una enfermedad crónica líder en el mundo. Tiene un gran impacto en términos de prevalencia, costes, morbilidad y mortalidad. Así, se ha convertido en un tema principal para los programas de los Servicios Nacionales de Salud. Sin embargo, la EPOC sigue estando muy infradiagnosticada. La detección de casos de EPOC se limita actualmente a la atención primaria, pero esto es notablemente insuficiente. Después de la mejora del acceso a la espirometría de la atención primaria, el infradiagnóstico sólo se ha reducido un 5% en España. Por lo tanto, otras opciones deben ser consideradas. La farmacia comunitaria es un proveedor de servicios de salud actualmente involucrado en varios programas de prevención. Tienen experiencia en manejo ambulatorio de enfermedades respiratorias, pero hasta ahora, no hay evidencia de estudio de casos de EPOC en la farmacia comunitaria. Nuestro objetivo fue desarrollar un programa de estudio de casos de EPOC en farmacia comunitaria para investigar su viabilidad y eficiencia. Se reclutaron 100 farmacias comunitarias en la provincia de Barcelona. Se les proporcionó un espirómetro y fueron entrenados en la supervisión de la espirometría forzada siguiendo las directrices internacionales actuales. Durante las próximas 12 semanas, invitaron a sujetos en la edad objetivo (más de 40 años de edad) a participar en el estudio. En que estaban en alto riesgo (medido por el cuestionario de cinco preguntas de la GOLD) y no se habían estudiado previamente por la EPOC, se hizo espirometría. Aquellos con un FEV1 / FVC inferior a 0,7 fueron remitidos a su equipo de atención primaria. Se animó a los sujetos a volver en los próximos 3 meses con un cuestionario debidamente cumplimentado por el médico de atención primaria. Un total de 3121 clientes fueron invitados a participar en el estudio. De ellos, 2.295 aceptaron y después de firmar el formulario de consentimiento informado, completaron el cuestionario del estudio. A los 1456 clientes de alto riesgo se les ofreció una espirometría. Finalmente, se hizo en 1423 sujetos. De los cuales 282 presentaron limitación del flujo aéreo. Ellos fueron referidos a la atención primaria, pero sólo 39 regresaron con el cuestionario cumplimentado por su médico de atención primaria. Las espirometrías, evaluadas por un experto, fueron de buena calidad en un 69,4% de los casos. El estudio de casos de EPOC en la comunidad de farmacia es factible y eficiente en la atención primaria. Los farmacéuticos comunitarios son capaces de supervisar espirometrías de calidad. Estos nuevos datos abren una nueva opción para el estudio de casos de EPOC. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by persistent airflow limitation associated with an enhanced chronic inflammatory response in the airways and the lungs to noxious particles or gases, mainly tobacco smoking. COPD is a chronic leading disease. It has a great impact in terms of prevalence, costs, morbidity and mortality. Thus, it has become a main issue for National Health Service programs. However, COPD remains highly underdiagnosed. COPD case finding is currently limited to primary care but this is notably insufficient. After improving primary care access to spirometry, underdiagnosis has been only reduced a 5% in Spain. Therefore, other options should be considered. Community-pharmacy is a health service provider currently involved in several preventive programs. They have experience in ambulatory management of respiratory conditions, but until now, there is no evidence of COPD case finding in community-pharmacy. Our objective was developing a COPD case finding in community pharmacy to investigate its feasibility and efficiency. We recruited 100 community-pharmacies in Barcelona province. Community-pharmacies were provided with a spirometer and they were trained in supervising forced spirometry following current international guidelines. During next 12 weeks, they approach subjects in the target age (over 40 years old) to participate in the study. In they were in high risk (measured by GOLD 5-item questionnaire) and had not been investigated previously for COPD, a spirometry was done. Those with a FEV1/FVC less than 0,7 were referred to their primary care team. Subjects were encouraged to return in the next 3 months with a referral questionnaire filled in by the primary care physician. A total of 3121 customers were invited to participate in the study. Of those, 2295 accepted and after signing the informed consent form, they filled in a questionnaire. In 1456 high risk customers spirometry was offered. Finally, it was done in 1423 subjects. Of whom 282 presented airflow limitation. They were referred to primary care but only 39 returned with the questionnaire filled in by his primary care physician. Quality spirometry, measured by an expert, was obtained in 69,4% of tests. COPD case finding in community-pharmacy is feasible and efficient as in primary care. Community-pharmacists are able to supervise high quality spirometries. This new data open a novel option for COPD case finding.

Prostate and breast cancer are the most common cause of cancers in men and women, respectively. Medical imaging plays an important role in breast and prostate cancer detection and evaluation. Then to prove that our web-based medical application could be applied in different medical disciplines, the main part of this thesis is the implementation of two frameworks as a Java applet interface designed as a web-based tool in the domains of mammography from X-rays in radiology, and of prostate imaging from an Magnetic Resonance Imaging (MRI). This aims to facilitate the diagnosis of new mammographic and prostate cases by providing a set of image processing tools that allow a better visualization of the images, and a set of drawing tools used to annotate the suspicious regions (overlays). Each annotation allows including the attributes considered by the experts when issuing the final diagnosis. The overall set of overlays is stored in a database as eXtensible Markup Language (XML) files associated with the original images. Finally, an exhaustive evaluation of the results is also discussed in this thesis. For the application on mammography, the experimental study is performed in order to evaluate the scalability, complexity and response speed at the proposed tool. For the application on MRI of prostate cancer, the evaluation focused on the decrease of the variability of the expert assessments when collaborative work is performed. To conclude, a new architecture with the main goal of managing patient databases with potentially multi-modal imaging is presented such as for an MRI of the prostate cancer and evaluation from potentially several experts. / En aquesta tesi es realitza una revisió bibliogràfica de les principals publicacions recents en els últims anys en aplicacions mèdiques basades en web. Aquest estudi analitza els avantatges i inconvenients dels treballs d’investigació en el camp de la imatge mèdica, així com les arquitectures de base de dades per a la gestió d’imatges digitals. La part principal d’aquesta tesi és la implementació d’una eina basada en la web amb la finalitat de demostrar la integritat i aplicació en diferents disciplines mediques. En aquest sentit, l’aplicació proposada en aquest projecte de tesis ha sigut implementada com a eina d’ajuda al diagnòstic de càncer de mama i pròstata. L’objectiu és facilitar el diagnòstic proporcionant un conjunt d’eines de processat d’imatge que permetin una millor visualització de les imatges, i un conjunt d’eines d’anotació de regions sospitoses o malignes (superposicions). Cada anotació permet incloure tots els atributs i especificacions considerades pels experts a l’emetre el diagnòstic final. S’han dissenyat diferents arquitectures per a la gestió de base de dades (per exemple PACS per emmagatzemar imatges monogràfiques). Per altra banda, el conjunt global d’anotacions s’emmagatzemen en una base de dades d’arxius XML associats a les imatges originals. Conseqüentment, aquesta nova arquitectura es presenta amb l’objectiu d’obtenir una base de dades de casos diagnosticats i validats per radiòlegs experts per a la formació de radiòlegs novells. Finalment, conclusions i noves línies d’investigació associades al projecte com a treball futur són presentades en aquesta tesi.

Basant-nos en les dades d’un estudi longitudinal de tres anys, el nostre objectiu va ser valorar l’efecte de la psicopatologia emocional sobre la ingesta dietètica i l’adipositat en una mostra escolar de la preadolescencia a la adolescència, observant l’influencia factors genètics. Valorarem la depressió, l’ ansietat, l’ antropometria, la composició corporal, el consum alimentari, l’activitat física i els polimorfismes MAOA-uVNTR i 5-HTTLPR. A més, hem desenvolupat un model conceptual de prevenció i tractament de l’obesitat infantil . Els nostres resultats mostren que la psicopatologia emocional en la preadolescencia es va associar amb un major increment de pes i de greix abdominal, encara que amb certes diferencies en la relació amb cada tipus d’ansietat i depressió segons el gènere. Quan els símptomes emocionals es mantingueren o aparegueren en la adolescència, vam observar que les noies eren més propenses d’adherir-se a un patró de dolços i d’aliments greixosos i a presentar una baixa adherència a la dieta mediterrània. Així mateix, les noies amb MAOA-uVNRT d’alta activitat i símptomes emocionals, mostraren comportaments no saludables associats amb l’obesitat, mentre que, el nois presentaren una disminució del pes. A més, les noies amb el polimorfisme 5-HTTLPR SS/SL, amb o sense símptomes emocionals, mostraren una major adherència al patró de dolços i aliments greixosos. Addicionalment, el nostre model conceptual va indicar que la desregulació emocional en la infantesa podria ser la unió entre l’estrès i l’obesitat. En conclusió, els símptomes emocionals i els factors genètics durant l’adolescència tenen una influencia sobre l’estat nutricional, principalment en les noies, conduint-les cap a comportaments no saludables relacionats amb l’obesitat. Per tant, fomentar la regulació emocional podria ser un nou enfoc efectiu en la prevenció i tractament de l’obesitat infantil. / Basándonos en datos de un estudio longitudinal de tres años, nuestro objetivo fue valorar el efecto de la psicopatología emocional sobre la ingesta dietética y la adiposidad en una población escolar de la preadolescencia a la adolescencia, observando la influencia de los factores genéticos. Valoramos depresión, ansiedad, antropometría, composición corporal, consumo alimentario, actividad física y los polimorfismos MAOA-uVNTR y 5-HTTLPR. Hemos desarrollado un modelo conceptual de prevención y tratamiento de la obesidad infantil. Nuestros resultados muestran que la psicopatología emocional en la preadolescencia se asoció con un incremento de peso y de grasa abdominal en la adolescencia, aunque con ciertas diferencias en la relación con cada tipo de ansiedad y depresión según el género. Cuando los síntomas emocionales se mantuvieron o aparecieron en la adolescencia, observamos que las chicas eran más propensas a adherirse a un patrón de dulces y alimentos grasos y a presentar una baja adherencia a la dieta Mediterránea. Asimismo, las niñas con MAOA-uVNRT de alta actividad y síntomas emocionales mostraron comportamientos no saludables asociados con la obesidad, mientras que los niños presentación una disminución de peso. También, las niñas con el polimorfismo 5-HTTLPR SS/SL, con o sin síntomas emocionales, mostraron una mayor adherencia al patrón de dulces y alimentos grasos. Adicionalmente, en el modelo conceptual se indicó que la desregulación emocional en la infancia podría ser la unión entre el stress y la obesidad. En conclusión, los síntomas emocionales y los factores genéticos durante la adolescencia tienen una influencia sobre el estado nutricional, principalmente entre las chicas, conduciéndolas hacia comportamientos no saludables relacionados con la obesidad. Por lo tanto, fomentar la regulación emocional podría ser un nuevo enfoque efectivo en la prevención y el tratamiento de la obesidad infantil. / Based on data from a three-year longitudinal study, our aim was to assess the effect of emotional psychopathology on dietary intake and adiposity in a school-based population from preadolescence to adolescence, according to the gender; taking into account the influence of genetic factors. Depression and anxiety, anthropometric and body composition parameters, food consumption, physical activity, and MAOA-uVNTR and 5-HTTLPR polymorphisms data were assessed. In addition, we developed a conceptual model for prevention and treatment of childhood obesity. Our results showed that emotional psychopathology in preadolescence was associated with increased weight gain and abdominal fat in adolescence, albeit with certain differences in the relationship with each anxiety and depression disorder according to gender. When emotional symptoms were maintained or appeared in adolescence, we observed that girls were more likely to have a high adherence to a sweet and fatty foods pattern and showed low adherence to the Mediterranean Diet. Furthermore, girls with high activity of MAOA-uVNRT and emotional symptoms showed unhealthy obesity related behaviour, whereas boys presented lower weight. Moreover, girls with 5-HTTLPR SS/SL polymorphism, with or without emotional symptoms, showed higher adherence of sweet and fatty pattern. In addition, our conceptual model indicated that childhood emotional dysregulation could be a link between stress and obesity. In conclusion, the emotional symptoms and genetic factors during adolescence have an influence on nutritional status, mainly among girls, pushing them towards unhealthy behaviours related to obesity. Encouraging emotion regulation could therefore be an effective new approach in the prevention and treatment of childhood obesity.

INTRODUCCIÓN: Los pacientes cirróticos tienen una elevada susceptibilidad a las infecciones, siendo la peritonitis bacteriana espontánea especialmente grave. Pese a que el tratamiento antibiótico es eficaz, la mortalidad todavía es elevada. Los modelos experimentales descritos hasta el momento son modelos de cirrosis que pueden llegar a desarrollar ascitis y peritonitis bacteriana espontánea, aunque con dificultades metodológicas. Para validar nuevos tratamientos es imprescindible disponer de un modelo experimental que se asemeje al máximo a la patología humana a estudiar. OBJETIVOS: Desarrollar modelos experimentales de peritonitis bacteriana inducida en ratas con cirrosis que permita evaluar nuevas estrategias terapéuticas MATERIAL Y MÉTODOS: Para el desarrollo del modelo experimental de peritonitis bacteriana inducida se utilizó ratas Sprague-Dawley con cirrosis inducida mediante la administración orogástrica de CCl4 con o sin ascitis. Recibieron una inyección intraperitoneal de diferentes concentraciones de E. coli diluido en 1 ml de agua estéril y diferentes volúmenes de agua estéril. Un subgrupo de animales sin ascitis recibió ceftriaxona 4 horas después de la inoculación de E. coli. En el segundo protocolo se utilizaron ratas a las que se les indujo PBI mediante una inyección intraperitoneal de 109 ufc de E. coli diluido en 20 ml de agua estéril. Fueron aleatorizados a recibir por vía subcutánea: placebo, ceftriaxona, anti-TNFα y ceftriaxona, o anti-TNFα solo. RESULTADOS: Las ratas con ascitis mostraron una menor mortalidad que las ratas sin ascitis a las que se les inyectó 108 o 109 ufc de E. coli (p<0.05). La mortalidad fue mayor con 109 ufc respecto 108 ufc de E. coli tanto en ratas con ascitis (pNS) como en las ratas sin ascitis (p<0.01). Se observó una tendencia a una menor mortalidad en las ratas inoculadas con 108 ufc de E. coli y mayor volumen de líquido inoculado. Se observó una marcada respuesta de las células polimorfonucleares peritoneales 4 horas después de la inyección de E. coli tanto en ratas con o sin ascitis. La terapia con antibióticos redujo significativamente la mortalidad en las ratas infectadas con 108 ufc de E. coli (p<0.01). En el segundo protocolo la mortalidad en las ratas tratadas con ceftriaxona y anti-TNFα fue menor que en los animales que recibieron placebo (53% vs 100%, p<0.01). Los niveles TNFα en suero se redujeron significativamente en las ratas que sobrevivieron tratadas con ceftriaxona y anti-TNFα pero no en aquellas tratadas con antibiótico solo. CONCLUSIONES: Hemos desarrollado un nuevo modelo experimental de peritonitis bacteriana inducida en ratas cirróticas con o sin ascitis, que es fácilmente reproducible, mediante la inoculación intraperitoneal de E. coli y que podría ser de gran utilidad para evaluar nuevas estrategias terapéuticas, como la administración de anti-TNFα asociada a antibióticos. / INTRODUCTION: Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a common and severe infection in patients with cirrhosis. Although antibiotic treatment is effective, mortality is still high. The experimental model of cirrhosis induced by carbon tetrachloryde administration has been used to study the pathogenesis of ascites formation, renal dysfunction and bacterial translocation and to evaluate the effect of administration of different drugs on portal pressure and water and sodium renal excretion. However, this model has not been used to evaluate spontaneous bacterial peritonitis and the effect of different therapies. It is very important to design an experimental model of bacterial peritonitis in cirrhotic rats that remembers the outcome of the disease in cirrhotic patients. AIM: To develop an available experimental model of induced bacterial peritonitis in cirrhosis and to evaluate the efficacy of new therapeutic interventions in this model of induced bacterial peritonitis (IBP). MATERIAL AND METHODS: We used Sprague-Dawley rats with carbon-tetrachloride-induced cirrhosis with or without ascites. Rats were randomized to receive an intraperitoneal administration of different concentrations of Escherichia coli (E. coli) diluted in 1 ml of sterile water in ascitic rats and in different volumes in nonascitic rats. A subgroup of nonascitic animals received ceftriaxone 4 h after E. coli inoculation. In the second protocol cirrhotic rats without ascites were infected with an intraperitoneal injection of 109 cfu of E. coli diluted in 20 ml of sterile water to induce bacterial peritonitis and then were randomized to receive placebo, ceftriaxone, anti-TNFα and ceftriaxone, or anti-TNFα alone administered subcutaneously. RESULTS: Ascitic rats showed a lower mortality rate than nonascitic rats infected with 108 or 109 cfu of E. coli (p<0.05). Mortality was higher with 109 cfu than with 108 cfu of E. coli in ascitic (pNS) and nonascitic (p<0.01) rats. A trend was noted to ward higher mortality in nonascitic rats inoculated with 108 cfu with increasing water volumes. A marked peritoneal polymorphonuclear cell response was observed 4 h after E. coli injection in both ascitic and nonascitic rats. Antibiotic therapy significantly reduced the mortality rate of rats infected with 108 cfu (p<0.01). In the second protocol mortality in rats treated with ceftriaxone and anti-TNFα was significantly lower than in animals receiving placebo (53% vs. 100%, p<0.01). Serum TNFα decreased significantly in surviving rats treated with ceftriaxone plus anti-TNFα but not in treated with antibiotics alone. CONCLUSIONS: We have developed a new experimental model of induced bacterial peritonitis in cirrhotic rats with or without ascites, which is easily reproducible by intraperitoneal inoculation of E. coli and may represent a useful tool for the study of pathogenic events postinfection and for the design of new therapeutic strategies to treat patients with SBP such as the administration of anti-TNFα associated with antibiotics.

Introducció: L’exposició al fum ambiental del tabac (FAT) és causa important de morbimortalitat. Particularment en el nadó, ja que la seva freqüència respiratòria és superior a la dels adults, el pulmó encara és immadur i ell per si sol no pot voluntàriament evitar l’exposició. L’exposició al FAT es relaciona amb un increment del risc de malalties pediàtriques com la síndrome de mort sobtada, malalties respiratòries agudes, empitjorament de l’asma, malalties agudes-cròniques de l’oïda mitjana i alentiment en el creixement pulmonar. No obstant, no es coneix l’eficàcia d’una intervenció en pares per reduir el FAT. Objectius: Valorar l’efecte d’una intervenció breu per evitar l’exposició al FAT adreçada als pares de nadons menors de 18 mesos, basades en les creences sobre tabaquisme passiu i les conductes dels cuidadors del nadó, realitzada per professionals de pediatria als 3 mesos de la intervenció. Material i mètodes: Assaig aleatoritzat, per conglomerats (grup control: GC i grup intervenció: GI), controlat, paral·lel, obert i multicèntric. La unitat d’aleatorització és l’Equip d’Atenció Primària (EAP), format per un pediatre/a i un infermer/a de pediatria, ambdós responsables d’una mateixa població infantil (aproximadament 2000 nens/es). Els criteris d’inclusió eren nadons de menys de 18 mesos, que el pare o mare fumessin, que es visitessin als EAP i donessin el consentiment per participar a l’estudi. Els criteris exclusió eren malalties greus dels pares o del nadó, malaltia psiquiàtrica dels pares, addicció dels pares a substàncies psicoactives, pares en procés de deshabituació tabac i previsió d’un canvi de domicili durant l’estudi. El GI rep una intervenció breu, basada en el consell personalitzat segons l’exposició i l’entrevista motivacional, de 10 minuts/sessió per 3 sessions en total, segons el model transteòric del canvi de Prochaska i Di Clemente i en l’estratègia de les 5’As (Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange), per evitar l’exposició al FAT dels nadons i el GC fa les revisions habituals de pediatria. Es realitzen 3 controls (basal, 3 mesos i 6 mesos), tot i que en la present tesi només es valoraran la visita basal i el primer control als 3 mesos. En la visita basal es recullen, mitjançant un qüestionari de recollida de dades, variables clíniques del nadó, antecedents i característiques de l’exposició al FAT, i es recullen mostres de cabell del nadó només al primer i últim control als 6 mesos, per tal d’analitzar el nivell de nicotina en cabell, tot i que aquestes dades no formen part d’aquesta tesi. Les variables recollides dels progenitors són dades sociodemogràfiques, variables lligades al consum de tabac, dependència i estadi de canvi. En les visites de seguiment (als 3 i 6 mesos de la visita basal) es recullen dades d’exposició al FAT dels nadons. Resultats: Van participar a l’estudi 83 centres d’AP que van reclutar 937 nadons amb una edat mediana de 7,89 mesos (P25=4,17, P75=12,25). Als 3 mesos de la intervenció, el 35,7% de les famílies del GI i el 26,7% del GC (p=0,003) prenien mesures útils dins de casa, i el 58,6% del GI i el 50,9% del GC (p=0,018) les adoptaven dins del cotxe per evitar l’exposició al FAT. El 38,4% dels progenitors del GI i el 31,6% (p=0,029) del GC havien adoptat com a mínim un canvi de conducta per evitar l’exposició al FAT, als 3 mesos de la intervenció. Conclusions: La intervenció breu dirigida als progenitors és efectiva per disminuir-ne l’exposició al fum ambiental del tabac als seus fills a dins de casa i al cotxe. / Background: Second Hand Smoke (SHS) from tobacco is clearly associated to an increased risk or morbidity and mortality. Particularly in the newborn, who has a higher respiratory frequency compared to adults, their lungs are still immature and voluntarily cannot avoid SHS exposition. Exposition to SHS is related to an increased risk to suffer some pediatric illnesses such as syndrome of sudden death, acute respiratory illnesses, worsening of asthma, eacute- chronic illnesses- of the middle ear and average hearing and slow pulmonary growth. However, no Known effective intervention for parents to reduce SHS. Objectives: To value the effect of a brief intervention to avoid SHS exposition in newborns and child aged <18 months. The intervention was undertaken by pediatrics professionals and was addressed to child’s parents on the beliefs and behaviors of the carers of the newborn at three months post intervention. Methods: Community based open, parallel, multicentric and conglomerate based randomized trial. The unit of randomization was the primary care team composed by a pediatrician and a pediatric nurse, both responsible of the same pediatric population (around 2000 children). A total of 937 children aged 18 months or younger with at least one of their parents being a current smoker and who are attended in any of the participating primary care center of Catalunya (North east of Spain) were included in the study. All parents signed the informed consent. The inclusion criteria were babies under 18 months of age whose parents smoke and who give their informed consent to participate in the study. The exclusion criteria was any pathology or parents or baby’s illness, Known addiction in the parents to other substances, parent in smoking cessation process or foreseeable change in residency. Intervention group received a brief intervention based on counseling, cognitive theory and motivational interviewing (5’As intervention: Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange), to avoid SHS exposition in the children and control group received habitual care. Three controls were made, although for the present dissertation we included results for basal timeline and at three month post intervention. Basal information on children’s clinical data, past and recent SHS exposition and parent’s sociodemographic data and variables related to tobacco consumption (including dependency and state of change) was gathered with a face to face interview with the parent. At three and six months post intervention we gathered information on SHS exposure. Besides, at the beginning of the study and at six months post intervention children’s hair samples were collected to analyze nicotine levels, but this information is not offered in the present dissertation. Results: Eighty-three primary care centers participated in the study. The study included 937 children (median age: 7.89 months, P25=4,17, P75=12,25). At three months post intervention we observed an improvement on the measures to avoid SHS exposition among the intervention group compared to the control group: inside the house and in the car the percentage of families that undertook improvements were 35.7% 8 (vs. 26.7%, p=0.003) and 58.6% (vs. 50.9%, p=0.018). Globally, 38.4% of the parents of the intervention group (compared to the 31.6% of the control group, p=0.029) has adopted at least one behavior change to avoid SHS exposition at three months post-intervention. Conclusions: The present brief intervention addressed to parents who smoke to avoid SHS in their children is effective to reduce exposition inside the house and the car.

Hipótesis: La estimación del riesgo de muerte puede optimizar el manejo de los pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca (IC). Objetivos: Analizar el patrón cronobiológico de muerte de estos pacientes, y desarrollar un modelo predictivo de mortalidad que mejore la estimación del riesgo. Métodos: Se han recogido, de manera prospectiva, variables demográficas, clínicas, bioquímicas y ecocardiográficas de dos cohortes diferentes de pacientes ambulatorios con IC. La “cohorte UIC- Sant Pau”, está formada por 1233 pacientes controlados en la Unidad de Insuficiencia Cardíaca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, entre los años 2003 y 2008. Y, la “cohorte REDINSCOR”, está constituida por 1293 pacientes del registro REDINSCOR (Red Nacional de Insuficiencia Cardíaca en España). Estudio observacional prospectivo realizado con pacientes de 18 hospitales españoles diferentes, incluidos entre los años 2007 y 2011. A partir de la “cohorte UIC- Sant Pau”, en primer lugar, se realiza un análisis retrospectivo para describir la distribución de muerte de los pacientes según el patrón circadiano, día de la semana, mensual y estacional (cronobiología). Posteriormente, con 653 pacientes de esta misma cohorte (se excluyen los pacientes incluidos simultáneamente en la “cohorte REDINSCOR”), se define la “cohorte UIC Sant Pau reducida” como cohorte de derivación para desarrollar modelos predictivos de muerte a 1 y 4 años. Aplicamos métodos estadísticos tradicionales (regresión de Cox) y métodos basados en la utilización de árboles de clasificación y regresión (Classification and regression tree analysis – CART) como técnica alternativa a los métodos estadísticos tradicionales. Comparamos el rendimiento predictivo de los modelos obtenidos por regresión de Cox y por análisis de CART. Finalmente realizamos dos tipos de validación de los modelos predictivos obtenidos. Una interna, por validación cruzada. Y una validación externa, aplicando los modelos obtenidos a la muestra de validación (“cohorte REDINSCOR”). Resultados: En la cohorte UIC- Sant Pau los pacientes no presentaron picos de mortalidad circadianos ni dependientes del día de la semana. Se observa un marcado pico de mortalidad en invierno. Los modelos predictivos obtenidos por regresión de Cox y análisis de CART muestran una capacidad discriminatoria muy similar. El modelo CART de predicción de muerte a 1 año utiliza sólo tres variables (NT-proBNP, edad y score clínico) para clasificar a los pacientes en grupos de alto, intermedio y bajo riesgo de mortalidad. Tiene una notable precisión predictiva (AUC: 0,72; IC(95%): 0,67-0,77), reproducida cuando el modelo se aplica a la cohorte de validación ( AUC: 0,67; IC(95%): 0,62-0,71) (p= 0,12). El árbol CART de predicción de muerte a 4 años, con las variables NT-proBNP, score clínico y sodio, discrimina a los pacientes en los tres grupos de riesgo. Su precisión predictiva es buena (AUC: 0,70; IC(95%): 0,66-0,74), y también se reproduce al aplicarla a la cohorte de validación (AUC: 0,66; IC(95%): 0,63-0,70) (p= 0,23). Conclusiones: La mortalidad de los pacientes ambulatorios con IC no sigue el patrón circadiano observado en la población general para eventos cardiovasculares. Sí se detecta un ritmo estacional con mayor mortalidad en invierno. Proponemos nuevos modelos pronósticos de muerte a 1 y 4 años, fáciles de implementar e interpretar, que quizás ayuden a progresar en el estudio, manejo y pronóstico de estos pacientes. / Hypothesis: Risk of death estimation can optimize the management of ambulatory patients with heart failure (HF). Objectives: To determine the chronobiology of death in these patients, and develop a mortality predictive model that improves the estimation of risk. Methods: Prospectively, demographic, clinical, biochemical and echocardiographic variables of two ambulatory HF patients cohorts were collected. The UIC-Sant Pau cohort consists of 1233 patients and they were controlled at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau HF unit from 2003 till 2008. The REDINSCOR cohort consists of 1293 patients from the REDINSCOR registry (National network of HF in Spain). Prospective observational study conducted with patients of 18 different Spanish hospitals that were included between 2007 and 2011. Firstly, we did a retrospective analysis to describe the distribution of patients death according to the circadian pattern, day of the week, monthly and seasonal (chronobiology) from the UIC - Sant Pau cohort. Subsequently, with 653 patients of the same cohort (excluding patients included simultaneously in the REDINSCOR cohort), we defined the UIC Sant Pau reduced cohort as a derivation cohort to develop predictive models of death at 1 and 4 years. We applied traditional statistical methods (Cox regression) and methods based on the use of Classification and regression tree analysis (CART) as an alternative to traditional statistical methods. We compared the predictive performance of the models obtained by Cox regression and CART analysis. Finally, we performed two types of validation of the obtained predictive models: an internal cross-validation and an external validation, by applying the models obtained to the sample of validation ("REDINSCOR cohort"). Results: In the UIC Sant Pau cohort patients did not show circadian or dependent on the day of the week mortality peaks. There is a marked mortality peak during the winter season. Predictive models obtained by Cox regression and analysis of CART showed a very similar discriminatory capacity. Prediction of death at 1 year CART’s model uses only three variables (NT-proBNP, age and clinical score) to classify patients into groups of high, intermediate and low risk of mortality. It has remarkable predictive accuracy (AUC: 0.72; 95% CI: 0,67-0,77), reproduced when the model is applied to the validation cohort (AUC: 0.67; 95% CI: 0,62-0,71) (p=0.12). CART's prediction model of death at 4 years, uses the NT-proBNP, clinical score and sodium variables, to discriminate patients in the three risk groups. Its predictive accuracy is good (AUC: 0.70; 95% CI: 0,66-0,74), and is also reproduced when applied to the validation cohort (AUC: 0.66; 95% CI: 0,63-0,70) (p=0.23). Conclusions: The mortality of ambulatory HF patients does not follow the circadian pattern observed in the general population for cardiovascular events, but a seasonal rhythm with higher mortality in winter is detected. We propose new predictive mortality models at 1 and 4 years, easy to implement and interpret. That may help to advance in the study, management, and prognosis of ambulatory patients with heart failure.

The number of zoonotic Bartonella species identified in the last 15 years has increased considerably, since the first HIV- infected patient with unusual vascular proliferative lesions of bacillary angiomatosis (BA) was described in 1983. Of the 21 species of Bartonella described until now, only 10 were acknowledged as human pathogen species. B. bacilliformis, B. quintana, and B. henselae are the most frequently described species, while B. elizabethae, B. vinsonii, B. washoensis, B. grahamii, B. clarridgeiae, B. koehlerae and B. alsatica were recently identified as responsible for a few cases of human infections. Cat scratch disease (CSD), bacillar angiomatosis, hepatic peliosis and some cases of bacteraemia, endocarditis, osteomyelitis, uveitis and neurologic disorders are directly caused by some species of the genus Bartonella. We realize three studies, the objective of cats study, the first aimed to evaluate the prevalence of Bartonella infections in Spain, was to know the seroprevalence against B. henselae in cats, the level of bacteremia and to assess the factors that could modify both prevalences. Since cats are the main reservoir of Bartonella, we have studied the infection by B. henselae in a sample of cats in our geographical area. We conducted microbiologic cultures and serology to a total of 115 cats, 33.05% of which were younger than one year. Of the 100 cultures performed (15 animals were rejected due to massive contamination), we isolated Bartonella in 7, with a prevalence of bacteriemic cats below one year of 12.12%. Isolated strains were identified as B. henselae by PCR, using the 16S-23S rRNA intergene region primers. Thirty-four cats (29.56%) showed antibodies against B. henselae with titers above 1/64. Of all the factors related to the bacteraemia rate studied (age, sex, habitat, contact with animals, parasites, and presence of antibodies against Bartonella) only the presence of antibodies against Bartonella henselae was statistically significant. To determine the real incidence of Bartonella infections, we must study the seroprevalence in the general population as well as the principal reservoirs and vectors of infection transmission. Serum samples from 218 patients were examined by indirect immunofluorescence assay (IFA). Significance levels for univariate statistical test were determined by the Mann-Whitney U test and χ2 test. Of 218 patients, 99 were women and 119 men, with a median age of 34.36 years (range 0--91 years). Nineteen (8.7%) reacted with B. henselae antigens. Of all the factors concerning the seroprevalence rate being studied (age, sex, contact with animals, residential area), only age was statistically significant. Our serological data seems to indicate that Bartonella henselae is present in our area and could be transmitted to humans. – And in the last study, serum samples were collected from HIV patients treated at Hospital de Sabadell. Antibodies to B. henselae and B. quintana from 340 patients were examined by indirect immunofluorescence assay (IFA). Significance levels for univariate statistical test were determined by the Mann-Whitney U test and χ2 test. – Of 340 patients, 82 were women and 258 men, with a median age of 42.21 ± 10.35 years (range 16 -86 years). Seventy-six (22.3%) patients reacted with one or more Bartonella antigens. Of all the factors concerning the seroprevalence rate being studied (age, sex, intravenous drugs use, alcohol consumption, CD4 levels, AIDS, HCV, HBV, residential area), only age was statistically significant. A high percentage of HIV patients presents antibodies to Bartonella and is increasing with age.

La tesi titulada “Dèficit de vitamina D entre la gent gran. Estudi epidemiològic i conseqüències clíniques associades”, es presenta estructurada en tres articles originals dins la mateixa línea, realitzats en una mostra representativa de la població ambulatòria major de 64 anys de la nostra àrea. En el primer s’analitza el llindar de 25[OH]D sèrica a partir del qual es produeixen la majoria dels increments dels valors de parathormona (PTH), donat el consens en que l’estat òptim és el que manté la PTH en intervals de normalitat, per evitar un hiperparatiroïdisme secundari que contribueix a la fragilitat de l’os i al risc de fractures. El 95% de les elevacions de la PTH es van observar per concentracions de 25[OH]D < 25ng/ml. Considerant aquest punt de tall es va estimar la prevalença d’hipovitaminosi D (87%), diferenciant les categories d’insuficiència (70,3%) i deficiència (16,7%), pel risc associat a cadascuna. La concentració mitjana de 25[OH]D, 17(7,5), va resultar molt inferior a la recomanada. Es corrobora la correlació negativa entre la PTH i els valors de vitamina D (VD). El llindar de normalitat podria correspondre a valors de 25[OH]D ≥ 25 ng / ml. En el segon treball s’analitzen els possibles factors relacionats amb la hipovitaminosi D en aquesta població sense factors de risc coneguts. El perfil de la població correspon a persones sense incapacitat funcional, amb estudis bàsics, que viuen pisos i en parella. El 69,3% declaren escassa exposició al sol. La mitjana de consum de calci i VD és molt inferior a la recomanada, més en els de major edat. La edat mitjana de les persones amb deficiència va ser lleugerament superior. El 92,5% de les persones amb deficiència van declarar escassa exposició al sol. El valor mig de PTH va ser especialment elevat en el grup amb deficiència. Dels paràmetres analítics estudiats, la PTH i la fosfatasa alcalina mostraven una associació negativa i estadísticament significativa amb l’estat de VD. En l’anàlisi multivariant, les úniques variables associades de forma independent i significativa amb la situació de deficiència són un índex de Barthel ≤ 90, l’exposició solar escassa i viure en un pis. Es confirma una situació de risc per la salut en les persones grans de la nostra àrea i que la poca exposició al sol està associada a una probabilitat de dèficit de vitamina D. Finalment, en el tercer treball, dins el concepte actual de la importància de la VD com a modulador de diversos sistemes biològics (el receptor de la VD s’ha identificat en més de 50 teixits diferents), s’analitza la relació dels nivells de VD amb les xifres de tensió arterial (TA) en aquesta població, tenint en compte la seva importància com a factor de risc cardiovascular. El 46% dels participants estaven en tractament. Es va observar una associació negativa significativa entre els valors de 25[OH]D i els nivells de TA sistòlica i diastòlica. Com que el tractament antihipertensiu modifica la TA, es va introduir aquesta variable observant que es mantenia la correlació en ambdós grups, encara que de manera menys clara en el grup no tractat. En l’anàlisi multivariant, els nivells baixos de 25[OH]D es van associar de forma independent i significativa amb un augment de 6,6 mm Hg en la tensió sistòlica desprès de controlar per les altres variables. Aquesta associació es va perdre en relació a la TA diastòlica. Tot i que l’estudi es de tipus tranversal i per tant les conclusions tan sols poden referir-se a una associació, es demostra una relació inversa entre els nivells deficitaris de VD i xifres més elevades de TA. / The thesis entitled "Vitamin D deficiency among the elderly. Epidemiological and clinical consequences associated ", is organized in three original and related articles, carried on in a representative sample of the patient population over age 64 in our area. In the first study we analysed of the threshold of 25[OH]D serum from which most increases values parathormona (PTH) occurring, given the consensus that the optimal state is what keeps the PTH intervals normal, to prevent secondary hyperparathyroidism that contributes to bone fragility and fracture risk. 95% of the elevation of PTH were observed for concentrations of 25[OH]D < 25ng/ml. At this cut off point, a prevalence of hypovitaminosis D (87%), differentiating insufficiency (70.3%) and deficiency (16.7%), given the risk associated with each. The average concentration of 25[OH]D was much lower than the recommended 17(7.5). These results confirm the negative correlation between the Intact PTH and the values of vitamin D (VD). The normal threshold would correspond to values of 25[OH]D ≥ 25 ng / ml. In the second study, the possible factors associated with hypovitaminosis D in this population without known risk factors were analyzed. The profile of the population corresponds to people without functional disability, with only basic education, living in flats and partner. 69.3% show low sun exposure. The average calcium intake and VD was much lower than recommended, especially in older age. The age of people with deficiency was slightly higher. 92.5% of people with deficiency reported little exposure to sunlight. The average value of PTH was particularly high in the deficient group. Analytical parameters studied, PTH and alkaline phosphatase showed an inverse and significant association with the state of VD. The only variables independently and significantly associated with the situation of deficiency were a Barthel index ≤ 90, the low sun exposure and living in a flat. A risk profile exists in the elderly in our area and the low sun exposure was associated with a probability of vitamin D deficiency. Finally, in the third study, within the current concept of the importance of VD as a modulator of several biological systems (the vitamin D receptor has been identified in 50 different tissues), the relationship of VD levels with the blood pressure (BP) in this population was studied, considering its importance as a cardiovascular risk factor. 46% of participants were receiving treatment. There was a significant negative association between the values of 25 [OH] D and systolic and diastolic BP levels that persisted after controlling for potential confounders in multivariate analysis. As antihypertensive treatment modifies the BP, this variable was introduced in the analysis but the correlation was maintained in both groups, albeit less clearly in the untreated group. In multivariate analysis, low levels of 25[OH]D were significantly and independently associated with an increase of 6.6 mm Hg in systolic blood pressure after controlling for other variables. This association did not exist in relation to diastolic BP. Although this is a cross-sectional design and therefore the conclusions can only refer to an association, we demonstrate an inverse relationship between levels of VD and high levels of BP.

Las células T reguladoras FOXP3+ (Treg) desempeñan un papel esencial en la modulación de las respuestas del huésped a tumores e infecciones. Debido a que la función de estas células en la patogénesis de los linfomas MALT sigue siendo desconocida, los objetivos del presente estudio fueron, por un lado, cuantificar el número de células CD3+ y FOXP3+ en el microambiente del tumor en pacientes con linfoma MALT gástrico en el momento del diagnóstico, y por el otro, estudiar la cinética de estas células y de las células tumorales CD20+ después del tratamiento y durante el seguimiento. Para ello, muestras de 35 pacientes con linfoma MALT gástrico correspondientes al momento del diagnóstico y después del tratamiento fueron incluidas en el estudio. Además, también se analizaron, para comparación, casos de gastritis crónica y de linfomas difusos de célula B grande (LDCBG) del estómago. En todas las muestras, se realizó un estudio inmunohistoquímico para FOXP3, CD3 y CD20, y el número de cada uno de estos componentes celulares fue cuantificado usando un ocular micrométrico. En cuanto a los resultados, la mediana (rango) de células FOXP3+ intratumorales fue superior (27 (1-110) células/mm2) en los casos de linfoma MALT gástrico que en casos de LDCBG (10 (1-22); p=0.162), pero similar a los números observados en los casos de gastritis crónica (20 (1-133); p=0.605). Además, no observamos ningún patrón de distribución característico de estas células en relación a las células tumorales. Por otro lado, los pacientes respondedores a terapia erradicadora mostraron un mayor número de células FOXP3 + al comienzo del estudio. En cuánto al segundo objetivo del estudio, el tipo de tratamiento tubo un fuerte impacto en la cinética de las células CD20+ y FOXP3+. En conclusión, los linfomas de MALT gástricos tienen un número de células Treg más similares a los casos de gastritis crónica que a los casos de LDCBG. Los pacientes con mayor número de células FOXP3 + en el microambiente tumoral al inicio del estudio parece tener una mejor respuesta a los antibióticos. Por último, la cinética de las células tumorales y células Treg se ve influida por el tipo de tratamiento administrado. / FOXP3+ regulatory T cells (Treg) play an essential role in modulating host responses to tumors and infections. Because of the role of these cells in the pathogenesis of MALT lymphomas remains unknown, the aims of the study were to quantify the number of infiltrating FOXP3+ and CD3+ cells in patients with gastric MALT lymphoma at diagnosis and to study kinetics of these cells and CD20+ tumor cells after treatment and during long-term follow-up. For this purpose, FOXP3+, CD3+ and CD20+ cells were analyzed by immunohistochemistry and the number of cells was quantified using a micrometric ocular. Samples of 35 patients with gastric MALT lymphoma at diagnosis and after treatment were included. Diagnostic samples were compared to 19 cases of chronic gastritis and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of the stomach. Regarding the results, the median number of FOXP3+ infiltrating cells was higher (27 cells/cm2) in gastric MALT patients than in DLBCL (10 cells; p=0.162) but similar to chronic gastritis (20 cells; p=0.605). No characteristic or specific distribution pattern of infiltrating FOXP3+ cells was found. Gastric MALT lymphoma patients responding to bacterial eradication therapy had higher number of FOXP3+ cells at study entry. Kinetics of both infiltrating FOXP3+ cells and tumor CD20+ cells were strongly dependent on the treatment administered. In conclusion, gastric MALT lymphomas have a number of Treg cells more similar to chronic gastritis than to DLBCL. Patients with higher number of tumor infiltrating FOXP3+ cells at study entry seem to have better response to antibiotics. Kinetics of Treg and tumor cells are influenced by type of treatment.

El trasplante alogénico (Alo-TPH) es la única opción curativa en la mayoría de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) así como en otras enfermedades hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. Sin embargo su aplicabilidad ha sido reducida por la toxicidad inherente al uso de dosis altas de quimioradioterapia utilizadas durante el acondicionamiento. El desarrollo de esquemas de acondicionamiento de menor intensidad, conocidos como acondicionamientos de intensidad reducida permiten la aplicación del Alo-TPH a pacientes que hasta ahora se han considerado no candidatos al mismo debido a un elevado riesgo de toxicidad utilizando los acondicionamientos convencionales con dosis altas. En la presente tesis doctoral se presentan los resultados de tres estudios sucesivos realizados para analizar la aplicabilidad y efectividad de un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida en pacientes con LMA y SMD. El primero de los trabajos demuestra la reducción de la mortalidad asociada al trasplante con la utilización del esquema de acondicionamiento de intensidad reducida. El segundo paso consistió en analizar los resultados a largo plazo en cuanto a efectividad y analizar los factores asociados a mejores resultados, en donde se puso de evidencia que el desarrollo de enfermedad injerto contra huésped es un factor asociado a mejor supervivencia. Finalmente se realizó un estudio comparativo con otra estrategia encaminada a reducir la toxicidad del trasplante mediante la selección de células CD34 positivas con acondicionamiento convencional y se pudo documentar que el acondicionamiento de intensidad reducida presenta unos resultados similares, posiblemente superiores en pacientes de edad avanzada. Como conclusiones de estos trabajos se demuestra que: 1) el esquema de acondicionamiento de intensidad reducida es capaz de lograr un injerto estable en el tiempo, 2) logra reducir la mortalidad asociada al trasplante en comparación con los esquemas de acondicionamiento convencionales, 3) obtiene su máximo beneficio en pacientes que desarrollan enfermedad injerto contra receptor crónica y 4) obtiene unos resultados similares a los obtenidos en pacientes más jóvenes con un procedimiento de selección de células CD34 positivas y acondicionamiento estándar. En definitiva es confirma que el trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida ofrece una opción curativa a pacientes con elevado riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante y que el beneficio fundamente se ofrece mediante el desarrollo del efecto injerto contra tumor. / Allogeneic stem cell transplantation (Alo-SCT) is the only curative option for most patients diagnosed of acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) and in some other neoplastic and non-neoplastic hematological disorders. Nevertheless its applicability is reduced because of the high toxicity associated with the use of high dose chemo-radiotherapy used in the conditioning. The development of conditioning regimens with lower toxicity, known as reduced intensity conditionings allow to offer the transplant procedure to those patients previously considered non-candidates because of high risk of toxicity with conventional transplant based on the use of high dose conditioning. This doctoral thesis shows the result of three consecutive studies performed to analyze the feasibility and efficacy of a reduced intensity conditioning regimen in patients with AML and MDS. The first study demonstrates that the reduced intensity conditioning regimen is associated with lower than expected non-relapse mortality. The second study presents the long term results and analyzes the factors associated with better results, showing that the development of chronic graft versus host disease is associated with improved survival. The last study is a comparison between reduced intensity conditioning and other strategy aimed to reduce transplant related mortality as the transplant of CD34 positive cells selection graft that shows that reduced intensity conditioning show similar results, and possibly better in older patients. As conclusions, the present doctoral thesis demonstrates: 1) The reduced intensity conditioning scheme used was able to achieve stable long term engraftment, 2) it is associated with lower transplant related mortality compared with conventional conditioning 3)obtaining the highest benefit in term of survival in patients developing chronic graft versus host disease and 4) with a global results similar to those obtained in younger patients using conventional conditioning regimens and CD 34 positive selected grafts. It ultimately confirms that reduced intensity conditioning regimen offers a curative option to those patients with risk of mortality with conventional approach and identifies the graft versus tumor effect as the main mechanism of action of this approach.