Objectius Principal. Estimar la prevalença dels aneurismes d’aorta abdominal (AAA) en homes de 65 a 74 anys en el nostre medi. Secundaris. Estimar la prevalença d’ ectàsia abdominal (diàmetre màxim 25-29 mm),, avaluar els factors de risc associats a la presentació d’aneurismes i ectàsia i la possible relació entre les categories del diàmetre aòrtic i la mortalitat. Metodologia Tipus d’estudi. Estudi transversal de prevalença i de seguiment de cohorts. Població diana. Homes de 65-74 anys adscrits a les Àrees Bàsiques del Servei d’Atenció Primària (SAP) L’Hospitalet (Barcelona), amb una població total de 261.310 individus (2005). Càlcul de la mostra. Amb una població de 12.122 homes de 65-74 anys, una prevalença d’aneurismes abdominals esperada del 6% i una precisió en l’estimació del ± 2%, es calcula la mida de la mostra en un mínim de 542 individus més un 30% com a previsió de no resposta/pèrdues de seguiment. Selecció de la mostra. Mostreig aleatori simple a partir del llistat d’homes entre 65 i 74 anys adscrits als centres del SAP L’Hospitalet. Criteris exclusió: malalties amb expectativa de vida menor d’un any, qualitat de vida limitada, diagnòstic d'AAA o cirurgia aorto-femoral prèvia, raça no caucàsica. Mesures. - Antecedents personals i familiars: cardiopatia isquèmica, accident vascular cerebral, arteriopatia perifèrica i aneurisma de l’aorta abdominal. - Factors de risc cardiovascular (tabac, diabetis mellitus, hipertensió arterial, dislipèmia, obesitat) segons interrogatori i registre en història clínica. - Exploració física: pressió arterial, pes, talla i perímetre abdominal. - Analítica de sang: hemograma, fibrinogen, colesterol total, HDL, LDL, triglicèrids, glucèmia, HbA1c, creatinina, urats. - Ecografia de l’aorta abdominal: diàmetre màxim de l’aorta abdominal infrarenal. Anàlisi estadística. - Anàlisi descriptiva i estimació de la prevalença d’AAA i del seu interval de confiança al 95%. - Anàlisi bivariable de la possible associació de les variables amb la presència d'aneurisma i amb les distintes categories de diàmetre aòrtic (normal, ectàsia, aneurisma). - Anàlisis de regressió logística per identificar variables predictores independents de la presència d’aneurisma (si/no), i de l’ectàsia (normal versus ectàsia). - Anàlisi de supervivència mitjançant el mètode de Kaplan-Meier, en els diferents grups definits pel diàmetre aòrtic (normal, ectàsia i AAA). Resultats. n = 651. Taxa resposta 67%. Prevalença dels factors de risc cardiovascular: HTA 53,3%, DM 24,5%, dislipèmia 45,3%, obesitat 31,6%, fumadors actius 18,3%. Prevalença aneurisma: 2,30% (IC 95% 1,30 - 3,77). Variables significatives en la regressió logística: consum de tabac (OR 10-20 cig/d = 20,4,; OR >20 cig/d = 15,8), diagnòstic d’infart de miocardi (OR = 5,1) i talla superior a 165 cm (OR = 3,4). Prevalença d’ectàsia 6,80% (IC 95% 4,92 - 9,11). Variables significatives en la regressió logística: hàbit tabàquic (OR fumador= 5,85; OR ex fumador = 1,85), diagnòstic d’HTA (OR = 2,15) i obesitat abdominal (OR=1,98). Conclusions. La prevalença d’aneurismes en homes de 65-74 anys en el nostre medi és comparable a la de països amb alta prevalença de malaltia cardiovascular, i relacionada amb el consum de tabac, al igual que la ectàsia.El consum de tabac, el diagnòstic d’infart de miocardi i una major talla s’associen a la detecció d’AAA, i l’hàbit tabàquic, la HTA i l’obesitat abdominal a la presència d’ectàsia. / Objective The primary end-point is to estimate the prevalence of abdominal aortic aneurysms in men aged 65-74 years in our area. The secondary end-points are to estimate the prevalence of ectasic aorta (maximum diameter 25-29 mm), to identify the risk factors associated with abdominal aortic aneurysms and ectasia and determine the possible relationship between categories of diameter and mortality. Methods Type of study. Cross-sectional prevalence study and cohort follow-up. Target population. Men aged 65-74 years belonging to the healthcare centers of the Primary Healthcare Service in L’Hospitalet (Barcelona) with a total population of 261,310 individuals (2005). Sample size. With a population of 12,122 men aged 65-74 years, an expected AAA prevalence of 6%, and a ± 2% accuracy of estimation, the calculated sample size was of at least 542 plus 30% as no response / loss to follow-up. Sample selection. Simple random sampling from the list of men aged between 65 and 74 attached to the Primary Healthcare centers of L’Hospitalet. Exclusion criteria: disease with life expectancy of less than one year, limited quality of life, previous diagnosis of AAA or aortic-femoral surgery, non- Caucasian. Anthropomorphic data. - Personal and family history: heart disease, stroke, peripheral vascular disease and abdominal aortic aneurysm. - Cardiovascular risk factors (smoking, diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, obesity) based on clinical examination and clinical record. - Physical examination: blood pressure, weight, height and abdominal circumference. - Blood tests: blood count, fibrinogen, total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, glucose, HbA1c, creatinine, urates. - Ultrasound of the abdominal aorta: maximum diameter of the infrarenal abdominal aorta. Statistical analysis. - Descriptive analysis of all variables, and estimate of the prevalence of AAA and its 95% confidence interval. - Bivariate analysis to identify variables related to the presence of aneurysm (yes/no) and the different categories of aortic diameter (normal, ectasia, aneurysm). - Logistic regression analysis to identify predictive variables for the presence or absence of aneurysm and ectasia (normal versus ectasia). - Kaplan-Meier survival analysis was applied to the three groups defined by aortic diameter (normal, ectasia, aneurysm). Results. 651 individuals were included. Average response rate 67%. Prevalent cardiovascular risk factors: hypertension 53.3%, DM 24.5%, dyslipidemia 45.3%, obesity 31.6%, active smokers 18.3%. Prevalence of aneurysm: 2.30% (95% CI 1.30 to 3.77). Significant variables in the regression model: tobacco (OR 10-20 cig/d = 20.4, OR> 20 cig/d = 15.8), diagnosis of myocardial infarction (OR = 5.1) and height above 165 cm (OR = 3.4). Prevalence of ectasia 6.80% (95% CI 4.92 to 9.11). Significant variables in the regression model: smoking (smoker OR = 5.85, former smoker OR = 1.85), diagnosis of hypertension (OR = 2.15) and abdominal obesity (OR=1.98). Conclusions. The prevalence of abdominal aortic aneurysms in men aged 65- 74 years in our area is similar to the countries with high prevalence of cardiovascular disease and is related to smoking, like the ectasia Tobacco, diagnosis of myocardial infarction, and height are associated with AAA, whereas smoking, hypertension and abdominal obesity are associated with the presence of ectasia.

Se realizó un estudio Ecológico, cuya unidad de análisis fueron los barrios (agregaciones geográficas). Se calculo la Razón de Morbilidad Estandarizada (RME) para Fiebre del Dengue y Dengue Hemorrágico. Tras la obtención de los patrones geográficos se realizó un Análisis de Correspondencias, el cual nos permitió obtener una percepción general de los barrios, sintetizando y visualizando la información mediante representaciones gráficas, extrayendo las tendencias más notables y jerarquizarlas. La realización del Análisis de correspondencias, se realizó mediante el paquete estadístico SPAD v 4.5.Una vez obtenidas las asociaciones multivariantes más significativas, se analizaron a partir de esta información, que riesgos se asociaban a las mismas para discriminar entre barrios de exceso de riesgo (RME>1) y barrios con riesgo cero o deficitario (RME<1). Los resultados de este estudio han permitido detectar el nivel de heterogeneidad espacial o patrón de la Fiebre del Dengue y el Dengue Hemorrágico en los barrios del municipio de Girardot, identificar estratos de interés para la Fiebre del Dengue de acuerdo a sus factores de riesgo asociados, permitiendo clasificar a los barrios en función de su riesgo. De importancia se observa que en los barrios pertenecientes a la clase 1, reúnen las características de tener condiciones socio-económicas malas, en los cuales la recolección de basura se hace una vez en la semana, pertenecen a un estrato bajo, la calidad de vivienda es inadecuada y casi un 70% tienen un exceso de riesgo para Fiebre del Dengue. Se describieron un total de 7 variables relacionadas con el riesgo de transmisión de la Fiebre del Dengue en el municipio de Girardot entre las que se encuentran: Riesgo de Fiebre del Dengue por barrio, Calidad de la vivienda, Regularidad en la prestación de servicios de recogida de basuras, Regularidad en la prestación del Servicio de Acueducto, Hacinamiento, Estrato Socio-Económico e Índices Vectoriales. Se seleccionaron las variables que podrían presentar diferencias y se observó que aumenta el riesgo de presentar Fiebre del Dengue, cuando la calidad de la vivienda es inadecuada y el índice vectorial es alto. / Study whose unit of analysis was the districts (geographical aggregations). We calculate the Rate of Mobility Standardized (RME) for Dengue Fever ( DF) and Dengue hemorrhagic fever (DHF). Adequate epidemiological surveillance could serve as a basis to begin to stratify urban communities and identify the areas in then where control efforts should be focused.In this study we stratified Girardot, Colombia, a city with hyperendemic Dengue and Dengue Hemorrhagic, using a Analysis de Correspondences, system and analysing the perception general of the districts, synthesizing and visualizing information by means of graphics representations, extracting tendencies. Realization of the Analysis of correspondences, realize statistic package SPAD v 4.5.. Once obtained multivariate associations more significant, they analysed from this information, that risks were associated to the same ones to discriminate between districts of excess of risk (RME>1) and districts with risk zero or deficit one (RME<1). The results of this study have allowed to detect the level of space heterogeneity or patron of the Dengue Fever and Dengue hemorrhagic fever in the districts of the city of Girardot, to identify focus for the Fever of the Dengue according to its associated factors of risk, allowing to classify to the districts in strata of its risk. Was described a total of seven variables related to the risk of transmission of the DF and DHF in the city of Girardot between which they are: Risk of DF and DHF by district, Quality of the house, Regularity of the services of collection of sweepings, Regularity of the Service of Aqueduct, Ae. Aegypti infestation rate, layer Socio-Economics. Some conclusions that can be drawn from this study are as follows: Quality of the house is inadequate and Ae. Aegypti infestation rate is high can is increased the risk of the DF.

La síndrome de l'apnea - hipopnea del son (SAHS) és un trastorn comú que afecta entre el 4-6% dels homes i al 2-4% de les dones en la població general adulta. Els pacients amb aquesta síndrome tenen episodis repetits de col • lapse de la via aèria superior (VAS) durant el son donant lloc a episodis d'hipòxia - reoxigenació, despertars (arousals), increment de l’activitat neurovegetativa i canvis en la pressió intrapleural). Tot aquest conjunt de fenòmens fisiopatològics donen lloc a diverses comorbiditats cardiovasculars, neurològiques i metabòliques. La malaltia cardiovascular és una de les més importants i s’ha relacionat amb episodis de hipòxia-normòxia o amb l’activitat del sistema neurovegetatiu. Els aspectes metabòlics no són tan coneguts en l’actualitat. L'objectiu principal dels estudis presentats és doble: per una banda, analitzar aspectes bàsics de la relació existent entre la SAHS i la malaltia cardiovascular i metabòlica; per altra banda, en pacients amb SAHS es desenvolupa i dissenya detalladament un protocol que té com a objectiu estudiar l'impacte del tractament amb pressió positiva contínua en la via aèria superior (CPAP) sobre l’aparició de nous episodis cardiovasculars en pacients amb SAHS i síndrome coronària aguda (SCA). S’han realitzat quatre estudis: tres en investigació bàsica i mecanismes i l’altre clínic. El primer estudi (Bonsignore MR, et al. Eur Respir J. 2012) va incloure un total de 529 pacients amb SAHS. Els resultats mostren que la presència de síndrome metabòlica (SM) és molt freqüent en pacients amb SAHS . A més, un 38,2% dels pacients presentava un o dos components de SM . El número de components de la SM correlaciona de manera positiva amb la presència de resistència a la insulina (RI). En el segon estudi (Barceló A, et al. Eur Respir J. 2011) va incloure un total de 119 pacients amb SAHS i 119 controls aparellats per sexe, edat i índex de massa corporal (IMC) . S'observa que la concentració plasmàtica d'àcids grassos (AG) lliures és elevada en els pacients amb SAHS i existeix una correlació positiva entre els índexs de gravetat de la SAHS i la concentració plasmàtica d'AG . El tercer estudi (Barceló A, et al. Respiration. 2012) mostra els resultats d’un estudi realitzat en 826 subjectes amb nou diagnòstic de SAHS . El dèficit de vitamina D s’associa de manera inversa amb la prevalença de SM , i diabetis . Una concentració plasmàtica elevada d'hormona paratiroïdal (PTH) es relaciona amb un augment de la prevalença d'obesitat i hipertensió . En l'últim article (Esquinas C, et al. Clin Cardiol. 2013), es presenta el disseny i la metodologia d’un estudi multicèntric, prospectiu, aleatoritzat i controlat. En aquest estudi s'estan incloent de manera consecutiva dels pacients que són ingressats a la unitat coronària amb diagnòstic de SCA i sense somnolència diürna (escala d'epworth ≤ 10) en 15 hospitals universitaris a Espanya . Tots els pacients es sotmeten a un estudi del son mitjançant poligrafia cardiorespiratòria (PCR) . Els pacients amb un índex d'apnea - hipopnea (IAH) ≥ 15 / h son aleatoritzats al tractament amb cpap (grup 1: 632 pacients) o tractament conservador (grup 2: 632 pacients) . Els pacients amb IAH < 15 / h (grup 3 : 600 pacients) són monitoritzats com grup de referència. Es realitzen les visites de seguiment a 1 , 3 , 6 i 12 mesos després de la aleatorització i cada 6 mesos després del primer any de seguiment . / El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) es una enfermedad muy prevalente que afecta al 4-6% de los varones y al 2-4% de las mujeres en la población general adulta de edades medias. Los pacientes que padecen este síndrome tienen episodios repetidos de colapso de la vía aérea superior (VAS) durante el sueño que da lugar a episodios de hipoxia-reoxigenación, despertares transitorios (arousals), incremento de la actividad neurovegetativa y cambios en la presión intrapleural. Todo este conjunto de fenomenos fisiopatológicos dan lugar a diversas comorbilidades cardiovasculares, neurológicas y metabólicas. La enfermedad cardiovascular es la mas notoria, y se ha relacionado con los episodios de hipoxia/normoxia o con la actividad del sistema neurovegetativo. Los aspectos metabólicos no son tan conocidos en la actualidad. El objetivo principal de los trabajos presentados en esta tesis es doble: por una parte, analizar aspectos básicos de la relación existente entre el SAHS y la enfermedad cardiovascular y metabólica; por otra en pacientes con SAHS se desarrolla y diseña detalladamente un protocolo que tiene como objetivo estudiar el impacto del tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) sobre la aparición de nuevos eventos cardiovasculares en pacientes con SAHS y SCA. Se han realizado cuatro estudios: tres de ellos de mecanismos e investigación básica, y por último, un cuarto de carácter clínico. El primer estudio (Bonsignore MR, et al. Eur Respir J. 2012) incluyó un total de 529 pacienes con SAHS, y mostró que en los pacientes con SAHS la prevalencia de síndrome metabólico (SM) es muy elevada. Además, el 38,2% de los pacientes presentaba al menos uno o dos componentes del SM. El número de componentes del SM correlacionó positivamente con la presencia de resistencia a la insulina (RI). El segundo estudio (Barceló A, et al. Eur Respir J. 2011), incluyó un total de 119 pacientes con SAHS y de 119 controles con una distribución similar de sexo, edad e índice de masa corporal (IMC). Este estudio mostró una elevada concentración plasmática de ácidos grasos (AG) libres en los pacientes con SAHS, existiendo una correlación positiva entre diversos índices de gravedad del SAHS y la concentración plasmática AG. El tercer estudio (Barceló A, et al. Respiration. 2012), incluyó 826 sujetos con nuevo diagnóstico de SAHS. El estudio reveló una alta prevalencia de déficit de vitamina D en los pacientes con SAHS. Se observó una relación inversa entre la concentración plasmática de vitamina D y la presencia de SM y diabetes. Una concentración plasmática elevada de hormona paratiroidea (PTH) se relacionaba con un aumento de la prevalencia de obesidad e hipertensión. En el cuarto estudio (Esquinas C, et al. Clin Cardiol. 2013), se detalla en profundidad el diseño y metodología de un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y controlado, en el que se incluyen, de forma consecutiva, los pacientes con diagnóstico de SCA y sin somnolencia diurna (escala de Epworth ≤ 10) que son ingresados en las Unidades Coronarias de 15 hospitales universitarios en España. Los pacientes son sometidos a un estudio del sueño mediante poligrafía cardiorrespiratoria (PCR). Aquéllos con un índice de apnea-hipopnea (IAH) ≥ 15/h son aleatorizados a tratamiento con CPAP (grupo 1: 632 pacientes) o a tratamiento conservador (grupo 2: 632 pacientes). Los pacientes con IAH <15/h (Grupo 3: 632 pacientes) son monitorizados como grupo de referencia. Se realizan visitas de seguimiento al mes y a los 3, 6 y 12 meses tras la aleatorización, y posteriormente cada 6 meses tras el primer año se seguimiento. / Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome (SAHS) is a common disorder that affects 4-6% of males and 2-4% of women in the general adult population in middle age. Patients with this diagnosis present repeated episodes of collapse of the upper airway (UA) during sleep. The repercussions of SAHS (episodes of hypoxia-reoxygenation, arousals, increased neurovegetative activity and changes in intrapleural pressure). This set of pathophysiological phenomena lead to various cardiovascular comorbidities, neurological and metabolic diseases. Cardiovascular disease is the most outstanding, being associated with episodes of hypoxia/normoxia of neurovegetative system activity. The metabolic aspects are not presently known. The main objective of this thesis is twofold: firstly, to analyze the basic aspects of the relationship between SAHS and cardiovascular and metabolic disease; secondly, to develop and design a detailed protocol that aims to study the impact of treatment with continuous positive airway pressure airway (CPAP) on the rate of cardiovascular events in patients with SAHS and acute coronary syndrome (ACS). Four studies have been undertaken: three in basic research, the fourth in clinical research. The first study (Bonsignore MR, et al. Eur Respir J. 2012) included a total of 529 patients with SAHS. The results show that the Metabolic Syndrome (MS) is very frequently found in patients with SAHS, as it was detected in about half the patients at the time of diagnosis, with 38.2% presenting one or two components of MS. The number of components of MS positively correlates with the presence of resistance to insulin (RI) in SAHS patients. The second study (Barceló A, et al. Eur Respir J. 2011) included a total of 119 patients with SAHS and 119 controls paired according to gender, age and body mass index (BMI). It was found that the levels of fatty acids (FA) are high in patients with SAHS and there was a positive correlation between the indexes of SAHS severity and the levels of FA. The third study (Barceló A, et al. Respiration. 2012) was performed on 826 subjects with a new diagnosis of SAHS. The study revealed a high prevalence of vitamin D deficiency in patients with SAHS. There was an inverse relationship between vitamin D levels and the presence of metabolic syndrome and diabetes while the high levels of parathyroid hormone (PTH) are associated with an increased prevalence of obesity and hypertension. The final article (Esquinas C, et al. Clin Cardiol. 2013) presented the design and methodology for a multicenter, prospective, randomized, controlled study to evaluate the impact of sleep apnea and its treatment with CPAP on the clinical course of patients with ACS. This study has included consecutive patients admitted to the Coronary Unit of one of 15 university hospitals in Spain with a diagnosis of ACS but no daytime sleepiness (Epworth scale ≤ 10). All the patients have been subjected to a sleep study using cardiorespiratory polygraphy (CRP). Patients with an apnea-hypopnea index (AHI) ≥ 15/h have been randomized to a treatment with CPAP (group 1: 632 patients) or conservative treatment (group 2: 632 patients). Patients with an AHI <15/h (group 3: 632 patients) have been monitored as a reference group. Follow-up visits will be made at 1 month, 3 months, 6 months and 12 months after the randomization, and every 6 months after the first year of follow-up.

L'objectiu del present projecte d'investigació consisteix en analitzar els determinants de la ESD en els pacients amb SAHS i la influència que tenen sobre aquests l'edat i el gènere. Per completar aquests objectius es van realitzar una sèrie d'estudis per definir, en primer lloc, les característiques polisomnográfiques del pacient SAHS en funció del gènere i l'edat. Posteriorment, es van avaluar els determinants clínics, polisomnográfics i analítics de la ESD en relació al gènere i a l'edat. Els resultats mostren que l'índex d’arousal és un determinant comú de la ESD independentment del gènere i l'edat. Així mateix, existeixen determinants de la ESD que difereixen segons el gènere i l'edat. Els nivells plasmàtics de hipocretina-1 s'associa a ESD en el grup d'homes SAHS (independentment de l'edat) i els nivells plasmàtics de grelina s'associen a ESD en dones SAHS i en homes < de 51 anys. Aquests resultats suggereixen que els efectes del SAHS difereixen segons el gènere i l'edat del pacient, manifestant-se en l'expressió diferencial de marcadors biològics que poden relacionar-se amb el desenvolupament d'excessiva somnolència diürna. / El objetivo del presente proyecto de investigación consiste en analizar los determinantes de la ESD en los pacientes con SAHS y la influencia que tienen sobre éstos el género y la edad. Para ello se realizaron una serie de estudios para definir, en primer lugar, las características polisomnográficas del paciente SAHS en función del género y la edad. Posteriormente, se evaluaron los determinantes clínicos, polisomnográficos y analíticos de la ESD en relación al género y a la edad. Los resultados de la investigación muestran que el índice de arousal es un determinante común de la ESD independientemente del género y la edad. Asimismo, existen determinantes de la ESD que difieren según el género y la edad. Los niveles plasmáticos de hipocretina-1 se asocia a ESD en el grupo de hombres SAHS (independientemente de la edad) y los niveles plasmáticos de grelina se asocian a ESD en mujeres SAHS y en hombres < de 51 años. Dichos resultados sugieren que los efectos del SAHS difieren según el género y la edad del paciente, manifestándose en la expresión diferencial de marcadores biológicos que pueden relacionarse con el desarrollo de excesiva somnolencia diurna. / The objective of this research project is to analyze the determinants of EDS in patients with SAHS and to know the influence they have on the age and gender. To complete this objective, a series of studies to define, first, the polysomnographic characteristics of SAHS patients by gender and age. Subsequently, we evaluated the clinical determinants, polysomnographic and analytical EDS in relation to gender and age. The results of this report show that the arousal index is a common determinant of EDS regardless of gender and age. There are also determinants of the EDS that differ by gender and age. Plasma level of hypocretin-1 is associated with EDS in the SAHS group of men (regardless of age) and plasma level of ghrelin is associated with EDS in SAHS women and in men <51 years. These results suggest that the effects of SAHS differ by gender and age of the patient, demonstrating the differential expression of biomarkers that can be related to the development of excessive daytime sleepiness.

INTRODUCCIÓN El nucleolo es el responsable de la biogénesis ribosomal. En los últimos años, nuestros conocimientos de la función del nucleolo han ido aumentando. Recientes publicaciones han elucidado su participación en otras importantes funciones como la supresión tumoral y la oncogénesis. El tamaño nucleolar ha sido correlacionado con la tasa de proliferación de los tejidos tumorales, con un potencial papel pronóstico de este parámetro. Este estudio ha sido llevado a cabo con el propósito de investigar cualitativamente el valor del nucleolo en el pronóstico del carcinoma de células claras renales. MATERIAL Y MÉTODOS Fueron incluidos en este estudio retrospectivo 92 pacientes afectos de carcinoma de células renales (CCR), tratados quirúrgicamente con un adecuado seguimiento y con tejido tumoral para examen ultraestructural. Las áreas nucleolares fueron obtenidas mediante microscopía electrónica. Mediante morfometría ultrasteructural calculamos el área nucleolar media (MNA) y el área nucleolar máxima (MaxNA). Fueron recogidos para cada caso, el grado tumoral Fuhrman, el estadio TNM del año 2004, el tamaño tumoral, el estado clínico y la supervivencia. Se realizó un estudio mediante análisis univariante y multivariante. RESULTADOS Obtuvimos diferencias significativas entre los valores del grado nuclear con ambos intervalo libre de progresión y supervivencia. Encontramos diferencias estadísticamente significativas entre todos los estadios TNM y el intervalo libre de progresión y la supervivencia. El estadio TNM muestra una correlación significativa con el MNA (Rho=0.23, p<0.05) y con el MaxNA (Rho=0.22, p<0.05). También el grado de Fuhrman mostraba una correlación significativa con el MNA (Rho=0.40, p<0.05) y con el MaxNA (Rho=0.28, p<0.059). El análisis univariante demostró una relación estadísticamente significativa entre el MNA y MaxNA con la supervivencia y el intervalo libre de progresión como variables continúa. Mediante el método de análisis de ROC obtuvimos el punto de corte con mayor rentabilidad diagnóstica. Los puntos de corte óptimos fueron 4.10 µm2 para el MNA con resultado del Log Rank tests 8.24 p=0.004 y 9.3 µm2 para el MaxNA con Log Rank test de 8.84 p=0.002. El análisis multivariante para la supervivencia específica mediante el método de riesgos proporcionales de Cox mostró como factores pronósticos independientes el MaxNA (p=0,011) y el estadio TNM (p=0,0001). El grado nuclear fue marginalmente significativo (p=0,053). CONCLUSIONES El resultado del presente estudio mediante morfometría ultraestructural demostró la relaciones del tamaño nucleolar en la gradación y en la progresión del carcinoma de células renales (CCR). Nuestros resultados muestran que el tamaño nucleolar es un factor pronóstico independiente en el CCR. La morfometría ultraestructural fue útil para establecer el importante papel del nucleolo en la patogénesis del CCR. / INTRODUCTION The nucleolus is responsible for ribosome biogenesis. In recent years, our knowledge of the human nucleolar function has been expanded. Recent reports have elucidated its involvement in others important functions, like tumour suppression and oncogenesis. Nucleolar size has been correlated to proliferation rate of cancer cells tissue, with a potential prognostic role of this parameter. The present study has been undertaken with the aim of quantitatively investigate the value of nucleoli in the prognosis of clear cell renal cell carcinoma (CCRCC). MATERIALS AND METHODS 92 patients with renal cell carcinoma (RCC) surgically treated with adequate follow-up data and tumoral tissue for ultrastructural examination, were included in this retrospective study. Nucleolar areas were obtained by electron microscopy. The mean of nucleolar areas (MNA) and maximum nucleolar area (MaxNA) were calculated by ultrastructural morphometry study. Fuhrman’s tumor grade, 2004 TNM system, tumoral size, clinical status and the length of survival were recorded in each case. The results were assessed by univariate and multivariate analysis. RESULTS Significant differences were found between nuclear grade and both progression-free interval and survival. There were statistically significant differences between all TNM stages in progression-free interval and survival. TNM stage showed a significant relation-ship with MNA (Rho=0.23, p<0.05) and MaxNA (Rho=0.22, p<0.059). Also Fuhrman´s grade showed a significant relation-ship with MNA (Rho=0.40, p<0.05) and MaxNA (Rho=0.28, p<0.05). Univariate analysis showed a statistically significant relationship between MNA and MAxNA as continuous variables and survival and progression-free interval. The optimal thresholds with greatest diagnostic accuracy for risk progression were obtained by ROC analysis. Optimal thresholds values were 4.10 µm2 for MNA with log Rank test value 8.24 p=0.004 and 9.3 µm2 for MaxNA with log Rank test value 8.84 p=0.002. Multivariate analysis by Cox proportional hazard method for specific cancer survival showed MaxNA (p=0.011) and Stage TNM (p=0.0001) like significant independent predictors. Nuclear grade was marginally significant (p=0.053). CONCLUSIONS The results of present study by ultrastructural morphometry showed the relationship of nucleolar size in the grading and progression of RCC. Ours results showed the Nucleolar size as an independent prognostic factor in RCC. Ultrastructural morphometry was useful for the establishment of important role of nucleoli in RCC pathogenesis.

Regulation of gene transcription is a complex process involving many different proteins, some of which bind in a sequence-specific manner to DNA motifs in the gene promoter. The need to maintain specific interactions between transcription factors and proteins involved in the RNA polymerase II complex is expected to impose constrains on the relative position and spacing of the interacting DNA motifs. The present work includes the development of a novel approach to identify motifs that show a preferential location in DNA sequences and the implementation of a public web application called PEAKS. We investigated if the arrangement and nature of the most common motifs depended on the breath of expression of the gene. We found differences that serve to illustrate that many key specific regulatory signals may be present in the proximal promoter region in mammalian genes. We also apply other methods for the identification of specific transcription factors (TFs) involved in the co-regulation of a set of genes. Data from experimentally-verified transcription factors binding sites (TFBSs) support the biological relevance of our findings. / La regulació de la transcripció dels gens és un procés complex que implica moltes proteïnes diferents, algunes de les quals s'unexien a motius específics d'ADN localitzats a la regió promotora dels gens. S'espera que la necessitat de mantenir les interaccions específiques entre els factors de transcripció i les proteïnes implicades en el complex de la ARN polimerasa II imposi limitacions en la posició relativa i l'espaiat dels motius d'interacció amb l'ADN. La feina presentada en aquesta tesi inclou el desenvolupament d'un nou metode per l'identificació de motius que mostren una localització preferencial en seqüències d'ADN i l'implementació d'una aplicació web pública anomenada PEAKS. Hem investigat si la col·locació i la naturalesa de la majoria dels motius comuns depen del rang d'expresió del gen. Hem trobat diferències que serveixen per il·lustrar el fet que moltes senyals clau de regulació gènica poden estar presents en la regió proximal del promotor dels gens de mamífers. També hem aplicat altres mètodes per a l'identificació de factors de transcripció (TFs) específics involucrats en la co-regulació d'un grup de gens. Dades de llocs d'unio dels TFs (TFBSs) verificats experimentalment recolzen la rellevància biològica dels nostres resultats.

La resposta d'anticossos a la vacuna conjugada de l'H.influenzae tipus b (Hib) es va estudiar en 59 voluntaris sans (edat mitjana: 32 anys) i en 22 pacients amb immunodeficiència humoralknown (edat mitjana: 32 anys) per determinar la seva utilitat en el diagnòstic de dèficit de producció d'anticossos. Vint dels sans i 9 dels pacients van ser també immunitzats amb la vacuna del pneumococ. La mesura dels anticossos específics sèrics es va realitzar per tècnica d'ELISA. to Hib capsular polysaccharideLa resposta a les vacunes es va definir utilitzant el límit inferior de l'interval de probabilitat del 90%, dues cues, dels nivells d'anticossos específics post-immunització de la població sana. El valor d'anticossos específics mínim a incrementar per considerar un individu responedor va ser de 2,28 &#61549;g/ml per la vacuna de l'Hib i 395 U/ml per la del pneumococ. Amb aquest criteri el 85% (50/59) dels sans van respondre amb la IgG específica contra l'Hib i el 75% (15/20) amb la IgG contra el pneumococ. Tots els sans que van rebre les dues vacunes van respondre al menys a una d'elles. Cap dels pacients amb immunodeficiències no va respondre a cap d'elles. L'avaluació de la resposta d'anticossos contra la vacuna del pneumococ i l'Hib pot facilitar el diagnòstic d'immunodeficiències primàries de tipus humoral i la indicació de tractament amb immunoglobulines. Per investigar si el dèficit d'anticossos amb nivells d'IgG normal s'associa a bronquièctasis, es va estudiar la resposta d'anticossos contra la vacuna polisacàrida del pneumococ i la conjugada de l'Hib en pacients amb bronquièctasis d'etiologia no coneguda, valorats ambulatoriament durant un període de 7 anys. El dèficit de producció d'anticossos es va definir com la manca de resposta a les dues vacunes. 107 pacients van ser inclosos en l'estudi (edat mitjana: 46.3 anys). El dèficit de producció d'anticossos es va diagnosticar en 12 pacients (11%); aquests pacients van presentar una major incidència d'otitis mitjana, nivells baixos d'IgG2 i nivells basals d'anticossos contra S.pneumoniae i Hib inferiors. El dèficit de producció d'anticossos amb IgG normal pot associar-se a bronquièctasis i hauria de valorar-se en pacients amb bronquièctasis d'etiologia no coneguda, especialment en pacients amb antecedents d'otitis mitjana, nivells baixos d'IgG2 i nivells baixos d'anticossos específics. La progressió de l'afectació pulmonar és l'alteració més freqüent en pacients amb immunodeficiència comuna variable (ICV). La dosi més eficaç i els paràmetres per avaluar-ne l'eficàcia no han estat ben establerts. Es va estudiar l'evolució de l'afectació pulmonar de 24 pacients amb ICV que van iniciar tractament amb immunoglobulines intravenoses (IVIG) amb dosis necessàries per mantenir uns nivells estables d'IgG superiors a 600 mg/dl. La dosi d'IVIG, els nivells sèrics d'IgG, la incidència d'infeccions bacterianes, proves de funció respiratòria (PFR) i TACAR de tòrax es van monitoritzar durant 2 anys. Es va determinar la variabilitat de la dosi d'IVIG (205 - 372 mg/kg/21 dies) per obtenir els nivells d'IgG establerts. Els pacients amb malaltia pulmonar crònica (MPC) van requerir dosis superiors d'immunoglobulines (p = 0.045). Durant el tractament es va observar una disminució significativa del número d'infeccions greus i lleus. No es van observar canvis en les PFR ni en la puntuació de la TACAR en pacients sense MPC, però van millorar en pacients amb MPC. Un increment de la puntuació de la TACAR es va detectar en dos pacients sense evidència d'alteració en l'estat clínic ni en les PFR. El mantenir nivells residuals d'IgG superiors a 600 mg/ml pot ajudar a evitar la progressió de l'afectació pulmonar en pacients amb ICV. Les manifestacions clíniques, les PFR i la TACAR de tòrax, al menys cada dos anys són aconsellables per detectar la progressió de l'afectació pulmonar. / Antibody response to an H.influenzae type b (Hib) conjugated vaccine was studied in 59 healthy adults (mean age: 32 yr) and 22 patients with knownhumoral immunodeficiencies (mean age: 32 yr) to determine its usefulness in the diagnosis of defective antibody formation. Twenty of the healthy adults and 9 of the patients were also immunized withPNU-Immune 23 a pneumococcal vaccine. Serum specific antibodies were measured by ELISAto Hib capsular polysaccharide. Adequate response to both vaccines was defined using the lower limit of the two-tailed 90% probability interval of postimmunization specific IgG of the healthy adults. By using this cutoff, responders were considered to be those with an absolute increase in anti-Hib IgG titers higher than 2.28 &#61549;g/ml, and in anti-S.pneumoniae IgG higher than 395 arbitrary units/ml. With these criteria, 85% (50/59) of the healthy adults responded with anti-Hib IgG and 75% (15/20) with anti-pneumococcal IgG. All healthy adults receiving both vaccines responded to at least one. None of the patients with humoral immunodeficiencies responded to either vaccine. Evaluation of the antibody response to both the Hib and pneumococcal vaccines may facilitate the diagnosis of humoral immunodeficiency and selection of patients to receive immunoglobulin therapy. To ascertain whether antibody production deficiency with normal IgG levels is associated with bronchiectasis, antibody response to a pneumococcal unconjugate vaccine and an Hib conjugate vaccine was studied in all adult patients with bronchiectasis of unknown etiology that were assessed in our chest outpatient clinic from January 1994 to October 2001. Antibody production deficiency was defined as a failure to respond to either vaccine. 107 patients were included in the study (mean age: 46.3 years). Antibody production deficiency was diagnosed in 12 patients (11%). A significantly higher incidence of otitis media, lower serum IgG2 subclass levels, and lower preimmunization antibody levels to S.pneumoniae and Hib were observed in patients with antibody production deficiency. Antibody production deficiency with normal IgG levels may be associated with bronchiectasis, making it advisable to evaluate the antibody response to both the H.influenzae and pneumococcal vaccines in patients with bronchiectasis of unknown etiology, particularly in those with a history of otitis media, low IgG2 subclass levels and low levels of baseline specific antibodies. Lung damage progression is the most frequent condition in patients with common variable immunodeficiency (CVID). Appropriate immunoglobulin dose adjustments and follow-up guidelines to evaluate this have not been well established. To assess the evolution of lung damage once stable residual serum levels of IgG over 600 mg/dl had been achieved, a prospective study was conducted in 24 adult patients with CVID, with no previous intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment. IVIG dose, total serum IgG level, bacterial infection rate, pulmonary function tests (PFTs) and high resolution computed tomography (HRCT) of the thorax were monitored over two years. IVIG dose variability (205 - 372 mg/kg/21 days) to obtain the required serum IgG levels was determined. Patients with chronic pulmonary disease (CPD) needed higher doses than those without CPD (p = 0.045). A significant reduction in severe and mild infections/patient-year was observed during treatment. Overall, there were no changes in PFTs and HRCT scores in patients without CPD, but both improved in patients with CPD. An increase of over 15% in overall HRCT score was detected in two patients without evidence of impairment in either clinical status or PFT values. Residual levels of total IgG over 600 mg/dl may help prevent progression of lung damage in patients with CVID. Levels of IgG, clinical manifestations and PFTs seem sufficient for routine follow-up. HRCT of the thorax, at least biennially, may help to identify patients in whom lung injury is progressing even though they may remain symptom-free and with stable PFTs.

By using the ability of the positive-strand RNA ((+)RNA) virus BMV to replicate in yeast it was previously shown that subunits of the LSm1-7 ring, as well as Pat1 and Dhh1 play an essential role in the transit of the BMV genome from translation to replication. In non-infected cells, these proteins mediate the transition of cellular mRNAs from a translational to a non-translational state by activating decapping in the 5'-3' - deadenylation-dependent mRNA decay pathway. Given the conservation of this pathway from yeast to humans and the common need of all (+)RNA viruses to regulate the transition of their genomes from active translation to a translationally inactive state to allow replication, an exciting possibility, and our working hypothesis, was that LSm1-7, Dhh1 and Pat1 are used not only by BMV to replicate in yeast but also by human (+) RNA viruses, such as HCV, to replicate in mammalian cells. Furthermore, given the key role of these proteins in a common step to all (+)RNA viruses, it is essential to characterize the not yet defined molecular mechanisms associated with such function. In this regard, we also hypothesized that the LSm1-7 complex, as member of the Sm family of proteins, would directly interact with viral genomes of (+)RNA viruses in order to play their role in the virus life cycle in a similar way that other family counterparts directly interact with their RNA targets in order to achieve their different cellular functions. In this work we were able to confirm both hypothesis showing that human homologues of the upper mentioned proteins LSm1-7, Rck/p54 and PatL1, are required for HCV RNA translation and replication. Additionally, we also showed that reconstituted LSm1-7 complexes specifically recognize important signals, either in BMV or HCV genomes, that regulate their translation and/or replication. These observations constitute the first evidence that the LSm1-7 complex is able to directly interact with viral genomes representing also novel LSm1-7 interaction sites. Given the common replication strategies of (+)RNA viruses and the conserved cellular functions of LSm1-7, Pat1 and Dhh1 from yeast to humans, our findings pinpoint a weak spot that may be exploited to generate broad-spectrum antiviral drugs. / Utilizando la capacidad del BMV, un virus de ARN de cadena positiva (ARN(+)), para replicar en levaduras se ha demostrado previamente que las subunidades del anillo LSm1-7, así como Pat1 y Dhh1, desempeñan un papel esencial en la transición del genoma del virus de BMV desde traducción a replicación. En células no infectadas, estas proteínas median la transición de ARNm celulares de la traducción a un estado de no-traducción mediante la activación del proceso de decapping en la via 5'-3' de degradación de los ARNs celulares dependiente de deadenilación. Teniendo en cuenta la conservación de esta vía desde levaduras a humanos y la necesidad común de todos los virus ARN(+) para regular la transición de sus genomas desde un estado activo de traducción a otro no activo para permitir la replicación, una posibilidad interesante, y nuestra hipótesis de trabajo, es que LSm1-7, Dhh1 y Pat1 son utilizadas no solo por BMV para replicar en levaduras, sino también por otros virus ARN(+) que infectan a humanos, como el virus de la hepatitis C, para replicar en células de mamíferos. Por otra parte, dado el papel clave de estas proteínas en un paso común en todos los virus de ARN(+), es esencial caracterizar los mecanismos moleculares aun no conocidos y asociados a dicha función. En este sentido, también estudiamos la hipótesis de que el complejo LSm1-7, como miembro de la familia de proteínas Sm, pueda interactuar directamente con los genomas virales de virus de ARN(+) con el fin de desempeñar su papel en el ciclo de vida del virus de una manera similar a la que otros miembros de su familia interactúan con sus ARN con el fin de lograr sus diferentes funciones celulares. En este trabajo hemos podido confirmar ambas hipótesis demostrando que los homólogos humanos de las proteínas anteriormente mencionadas, LSm1-7, Rck/p54 y PatL1, son necesarios para la traducción y replicación del ARN del virus de la Hepatitis C. Por otra parte, los anillos reconstituidos de LSm1-7 reconocen específicamente señales importantes, tanto en el genoma de BMV como en el de la Hepatitis C que regulan su traducción y/o replicación. Estas observaciones constituyen la primera evidencia de que el complejo LSm1-7 es capaz de interactuar directamente con genomas virales y representan también novedosos patrones de interacción de este complejo con ARN. Teniendo en cuenta las estrategias de replicación en común de los virus de ARN de cadena positiva y las funciones celulares conservadas de LSm1-7, Pat1 y Dhh1 de levaduras a humanos, nuestros resultados señalan la posibilidad de explotar estas proteínas para la generación de medicamentos antivirales de amplio espectro.

EndoBlocLleida es un proyecto financiado gracias a una ayuda del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS PI08/90458) del Instituto de Salud Carlos III. / Aquesta tesi té un objectiu de doble naturalesa. Per un cantó, acotar i definir el concepte de comunitat de pràctica clínica i, per altre, identificar aquells elements de disseny metodològic i de gestió interna que facilitin el bon funcionament d'aquest tipus de comunitats entre professionals de la salut, a partir d'un cas d'èxit. És per això que la tesi s'estructura de la següent forma: en primer lloc, i desprès de la revisió de la literatura especialitzada, es realitza una aproximació a la teoria de les comunitats de pràctica i a la gestió del coneixement, situant-la en el marc de la nova societat xarxa en la que ens trobem immersos. En segon lloc, s'analitza el disseny de la comunitat de pràctica clínica EndoBlocLleida, projecte al voltant del qual gira aquesta tesi, per a seguidament endinsar-se en l'anàlisi detallat de la seva estructura, els criteris d'avaluació i els factors d'èxit. Però, a més a més de l'anterior, aquesta tesi intenta ser la prova dels beneficis del treball interdisciplinari que preconitza el sistema de comunitats de pràctica, donat que ha estat portada a terme per una especialista en Societat de la Informació i el Coneixement, que prèviament havia obtingut una llicenciatura en Humanitats, durant la qual es va especialitzar en Sociologia i Filosofia. Tot el que s'ha après en els esmentats estudis ha confluït en el treball de disseny, implementació i gestió d'EndoBlocLleida i ha donat com a resultat aquesta memòria, que contempla des de la perspectiva de l'aplicació de les tecnologies de la informació i el coneixement, la problemàtica que li planteja actualment la gestió d'aquest darrer als professionals de la salut. Una de les característiques que la diferencien de les memòries que es presenten usualment a les facultats de Medicina, és que l'apartat de discussió s'ha exclòs com a tal, seguint la estructura habitual en les tesis de disciplines humanístiques, en les quals es realitza la discussió dels resultats juntament amb la presentació dels mateixos. La tesi conclou apuntant algunes línies futures d'investigació que fan referència als beneficis tangibles que poden aportar les comunitats virtuals de pràctica clínica a les organitzacions sanitàries. No és de cap manera una tesi a l'ús, donat que ha estat dirigida per un professional de la medicina, desenvolupant-se la part pràctica del projecte (EndoBlocLleida) en estreta comunió amb professionals de la salut. L'anàlisi que aquí s'exposa creiem que es beneficia de les diferents disciplines que en ell han revertit. / Esta tesis tiene un objetivo de doble naturaleza. Por un lado, acotar y definir el concepto de comunidad de práctica clínica y, por otro, identificar aquellos elementos de diseño metodológico y de gestión interna que facilitan el buen funcionamiento de este tipo de comunidades entre profesionales de la salud, a partir de un caso de éxito. Para ello, la tesis se estructura del siguiente modo: en primer lugar, y tras la revisión de la literatura especializada, se realiza una aproximación a la teoría de las comunidades de práctica y a la gestión del conocimiento, situándola en el marco de la nueva sociedad red en la que nos encontramos inmersos. En segundo lugar, se analiza el diseño de la comunidad de práctica clínica EndoBlocLleida, proyecto alrededor del cual gira esta tesis, para seguidamente adentrarse en el análisis detallado de su estructura, los criterios de evaluación y los factores de éxito. Pero, además de lo anterior, esta tesis intenta ser la prueba fehaciente de los beneficios del trabajo interdisciplinar que preconiza el sistema de comunidades de práctica, dado que ha sido llevada a cabo por una especialista en Sociedad de la Información y el Conocimiento, que previamente había obtenido una licenciatura en Humanidades, donde se especializó en Sociología y Filosofía. Todo lo aprendido en dichos estudios ha confluido en el trabajo de diseño, implementación y gestión de EndoBlocLleida y ha dado como resultado esta memoria, que contempla desde la perspectiva de la aplicación de las tecnologías de la información y el conocimiento, la problemática que le plantea actualmente la gestión de este último a los profesionales de la salud. Una de las características que la diferencian de las memorias que se presentan usualmente en las facultades de Medicina, es que el apartado de discusión se ha excluido como tal, siguiéndose la estructura habitual en las tesis de disciplinas humanísticas, en las cuales se realiza la discusión de los resultados juntamente con la presentación de los mismos. La tesis concluye apuntando algunas líneas futuras de investigación que hacen referencia a los beneficios tangibles que pueden aportar las comunidades virtuales de práctica clínica a las organizaciones sanitarias. No es en modo alguno una tesis al uso, ya que ha sido dirigida por un profesional de la medicina, desarrollándose la parte práctica del proyecto (EndoBlocLleida) en estrecha comunión con profesionales de la salud. El análisis que aquí se expone creemos que se beneficia de las distintas disciplinas que en él han revertido. / This thesis has a double natured goal. On the one hand, to enclose and establish the concept of community of clinical practice and, on the other, to identify those elements of methodological design and internal management that provide the proper functioning for this kind of communities among health professionals, based on a successful case. For that purpose, the thesis is structured as follows: in the first place, and after reviewing specialized literature, we will make an approach to the theory of the communities of practice and the knowledge management, placing it in the frame of the new network society in which we are immerse. Secondly, we will analyze the design of the community of clinical practice EndoBlocLleida, the project which this thesis mainly deals with. Then, a thorough analysis of structure, evaluation criteria and success factors will follow. Besides, as it has been written by a specialist in Information and Knowledge Society, who previously obtained a degree in Humanities, and specialized in Sociology and Philosophy, this thesis intends to be the living proof of the benefits of interdisciplinary work that advocates for the community of practice system. The previous learning has converged on the design, implementation and management of EndoBlocLleida, and it has resulted in this report, considering the current health professional's difficulties in managing knowledge from an information and knowledge technologies perspective. One of the features that differ from the reports commonly presented at the Faculties of Medicine, is that the discussion section has been excluded as such, following a structure more likely to be found in thesis of humanistic disciplines, where the presentation and discussion of results occur at the same time. The thesis concludes pointing out some future research lines that refer to the tangible benefits that virtual communities of clinical practice can provide to the health care organizations. This is by no means a customary thesis, as it has been directed by a physician, and the practical part of the project (EndoBlocLleida) has been developed in close collaboration with health professionals. We believe that the analysis presented here benefits from the many disciplines that have reverted to it.

Candida parapsilosis is the second most frequently isolated pathogenic yeast in blood from SouthAmerica, Asia and Europe. The enzymes involved in the metabolism of trehalose, have been proposed as an antifungal target because this disaccharide acts against various types of stress in fungi but it is not present in mammals. Here, we have cloned the gene encoding acid trehalase (ATC1) in C. parapsilosis and performed the phenotypic analysis of the null mutants. We studied the interaction of the obtained strains with the immune system. The homozygous mutant is unable to grow on trehalose and displays greater resistance to thermal, saline and oxidative stress in vitro. The ATC1 gene disruption increased nitric oxide, TNF-α and IL-10 cytokine production by human macrophages, and decreased cell survival to macrophage killing. These results are consistent with those obtained in vivo, where mutants also showed lower invasiveness in murine model and reduced virulence in Galleria mellonella. / Candida parapsilosis es la segunda levadura patógena aislada en hemocultivos de Hispanoamérica latina, Asia y Europa. Las enzimas implicadas en el metabolismo de trehalosa pueden servir como dianas antifungicas, ya que dicho disacárido actúa frente a varios tipos de estrés en hongos y además no se encuentra presente en mamíferos. Hemos clonado el gen que codifica para la trehalasa ácida de C. parapsilosis, realizando un análisis fenotípico del mutante nulo y de su interacción con el sistema inmunitario. El mutante homocigótico es incapaz de crecer con trehalosa y presenta elevada resistencia al estrés térmico, salino y oxidativo in vitro. La interrupción del gen ATC1 incrementa los niveles de oxido nítrico y la producción de las citoquinas; TNF-α y IL-10, mientras reduce la supervivencia celular a lisis en macrófagos humanos. Estos resultados coinciden con los obtenidos in vivo, donde los mutantes presentan una menor invasividad en modelo de ratón y pérdida de virulencia en Galleria mellonella.