Les miopaties inflamatòries són un grup de malalties neuromusculars molt heterogeni que es caracteritzen clínicament per la presència de debilitat muscular que pot arribar a ser invalidant. Aquest grup de malalties inclou la dermatomiositis (DM), la polimiositis, la miopatia per cossos d’inclusió i recentment s’hi ha inclòs la miopatia necrotitzant autoimmune. Per arribar a un diagnòstic precís és necessari l’estudi de la biòpsia muscular entre d’altres paràmetres clínics. La biòpsia muscular d’aquest grup de pacients es caracteritza per la presència d’infiltrats inflamatoris que fenotípicament i quantitativament varia a cada entitat. A més, s’observa la sobreexpressió del complexe major d’histocompatibilitat de classe I (MHC-I) a les fibres musculars havent-li atribuït un paper patogènic. Fins ara no hi ha evidències de l’etiologia de la DM, havent-hi dues hipòtesis principals: la primera considera que la malaltia comença amb un atac autoimmune contra un antigen desconegut de l’endoteli muscular provocant la destrucció dels capil•lars i una hipòxia tissular. De fet a les biòpsies de pacients amb DM és característica una disminució dels capil·lars que, com a conseqüència, es pensa que provoca la típica atròfia perifascicular. La segona atribueix un paper principal a l’ interferó (IFN) ja que múltiples gens induïts per IFN s’han trobat sobreregulats a la DM. L’origen de l’IFN s’ha atribuït als infiltrats inflamatoris. Per estudiar específicament la contribució del múscul a la patogènia d’aquestes malalties, evitant l’efecte confusor dels infiltrats inflamatoris, vam aïllar fibres musculars patològiques mitjançant microdissecció làser a partir de biòpsies musculars d’aquests pacients. L’anàlisi transcriptòmic de les fibres aïllades va demostrar una contribució específicament a la DM de la immunitat innata, de l’IFN de tipus I (IFN-I) i de la hipòxia. En particular, es va observar una sobreregulació de RIG-I a la DM, un receptor de la immunitat innata induïble per IFN i que fisiològicament reconeix àcids nucleics vírics per iniciar una resposta antivírica a través de IFN-I. Els estudis de immunofluorescència van demostrar que la sobreexpressió de RIG-I colocalitzava amb fibres MHC-I positives a la DM. Els estudis in vitro utilitzant miotubs humans va demostrar la capacitat de RIG-I d’induïr una resposta de IFNβ –un subtipus de IFN-I- i com a conseqüència es sobreexpressava MHC-I i altre vegada RIG-I suggerint un mecanisme inflamatori auto-sustentat a la DM. A partir d’aquest primer resultat l’estudi va evolucionar al paper de la hipòxia en relació a la immunitat innata. La hipòxia està modulada principalment per un factor de transcripció clau anomenat HIF1α que indueix l’expressió de gens que continguin al seu promotor unes seqüències específiques. Els estudis in silico i in vitro van demostrar que RIG-I és un gen induït per HIF1α. Els resultats experimentals conclouen que la hipòxia és un fenomen primerenc en la seqüència d’esdeveniment fisiopatogènics en la DM ja que la sobreexpressió de RIG-I era capaç d’induir la seva activació i per tant, de promoure l’expressió d’IFN-I i en canvi, l’expressió de HIF1α no es modificava per l’estimulació amb interferons. Finalment es va avaluar la utilitat de RIG-I com a biomarcador histològic per la DM. A partir de 115 biòpsies musculars incloent malalties neuromusculars que podien confondre’s clinicament o histologicament amb la DM, vam demostrar que RIG-I és un biomarcador mes sensible que la atrofia perifascicular per la DM (50% a la DM vs 11% a la resta). De fet, en els pacients amb DM on a la biòpsia l’atròfia perifascicular no era evident, un 32% dels pacients eren RIG-I positius. Analitzant la reproductibilitat de la interpretació de l’atròfia perifascicular i RIG-I, vam trobar que RIG-I era un biomarcador més fàcilment interpretable que la atrofia perifascicular. Com a conclusió, aquesta tesi unifica les dues hipòtesis patogèniques actuals sobre la DM on la hipòxia es el primer esdeveniment que a través de RIG-I explica la signatura de IFN-I. / Inflammatory myopathies are an heterogeneous group of neuromuscular diseases that are clinically characterized by the presence of muscle weakness that leads to disability. This group of diseases includes dermatomyositis (DM), polymyositis, inclusion body myositis and recently, necrotizing autoimmune myopathies have also been included. The study of the muscle biopsy, among other parameters, is necessary to obtain an accurate diagnosis. The muscle biopsy of these patients is characterized by the presence of inflammatory infiltrates that vary phenotypically and quantitatively in each entity. However, overexpression of the major histocompatibility complex class I (MHC-I) is shared by all these entities and it is believed that it has a pathogenic role. Until now, the etiology of DM is a matter of debate but there are two main hypotheses: The first hypothesis considers that the disease starts with an autoimmune attack against unknown antigens in the endothelium leading to the destruction of capillaries promoting, eventually, tissular hypoxia and muscle fiber atrophy. In fact, in the muscle biopsies of DM patients there is a characteristic reduction in the number of capillaries and perifascicular atrophy. The second hypothesis is based on the role of type I interferons (IFN-I). Experiments of gene expression analysis have demonstrated upregulation of multiple IFN-I-induced genes in DM. The origin of this IFN-I has been attributed to perimysial inflammatory infiltrates. To study the pathological mechanisms that occur specifically in the muscle fibers we isolated MHC-I positive muscle fibers using laser-microdissection from the muscle biopsies of these patients. This technology allowed us to exclude inflammatory infiltrates that could interfere with the results. The transcriptomic profile of the isolated fibers demonstrated a significant contribution of innate immunity, IFN-I and hypoxia specifically in DM. In particular, we observed the upregulation of RIG-I in DM, a receptor of the innate immunity that recognizes nucleic acids derived from virus to initiate an antiviral response and promoting IFN-I. Immunofluorescence studies demonstrated that RIG-I is overexpressed in MHC-I-expressing fibers in DM. In vitro studies using human myotubes showed the ability of RIG-I to induce the secretion of IFNβ – an IFN-I subtype – and as a consequence, induced the expression of MHC-I and RIG-I itself, suggesting a self sustained autoimmune mechanism in DM. These results prompted us to evaluate the relation between hypoxia and innate immunity. Hypoxia is mainly modulated by a key transcription factor named HIF1α that induces the expression of genes that contain specific sequences in its promoter. Our studies in silico and in vitro demonstrated that RIG-I is an HIF-inducible gene. From these studies, we concluded that hypoxia is a primary event in the pathogenic sequence of events in DM because the overexpression of RIG-Iwas able to induce its own activation promoting the expression of IFN-I-stimulated genes. In contrast, the expression of HIF1α was not modified by the stimulation of IFNs. Finally we evaluated the utility of RIG-I as a histological biomarker for DM. We studied 115 muscle biopsies using immunohistochemistry including diseases that may be confused clinically or histologically with DM. We demonstrated that RIG-I has a higher sensitivity than perifascicular atrophy for DM diagnosis (50% in DM vs 11 % in non-DM). Interestingly, 32% of patients with DM in whom perifascicular atrophy was not evident, showed expression of RIG-I at the perifascicular areas. We analyzed the reproducibility of perifascicular atrophy and RIG-I staining and we found that RIG-I has a higher reproducibility and therefore constitutes a more easily interpretable biomarker than perifascicular atrophy. We conclude that this thesis unifies both current hypotheses on DM pathogenesis and shows that hypoxia contributes to the pathology of DM by activating the RIG-I signaling pathway and consequently inducing IFN-I expression.

Diferentes investigadores han demostrado el potencial terapéutico de las células madre mesenquimales (MSCs) en diversos trastornos neurodegenerativos, incluyendo las enfermedades desmielinizantes. Sin embargo, este efecto se observó por lo general únicamente a nivel local, en el área donde se inyectaban las células madre. Junto a ello, los tratamientos actuales que modifican los mecanismos patológicos son capaces de mejorar los síntomas de la enfermedad, pero con frecuencia son insuficientes para parar la pérdida progresiva de mielina y promover una recuperación funcional. Por lo tanto, con el fin de lograr una remielinización general en varias estructuras cerebrales simultáneamente, MSCs extraídas de médula ósea fueron trasplantadas en los ventrículos laterals del cerebro de ratones con desmielinización crónica. De esta manera, la primera sección de este trabajo, muestra que las células pueden secretar factores de crecimiento solubles en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y estimular el potencial oligodendrogénico endógeno de la zona subventricular (SVZ). Así, los resultados indicaron un mayor reclutamiento en el tiempo, de células progenitoras de oligodendrocitos (OPCs) en el cuerpo calloso, lo que se correlacionó con un aumento en el contenido de mielina. Los estudios electrofisiológicos, junto con los análisis de microscopía electrónica corroboraron que la mielina recién formado era funcional. Mientras que el número de astrocitos parecía no estar afectado, se detectó un aumento en la proliferación de células madre neurales (NSPCs) en la SVZ, posiblemente debido a los factores trófico liberados por las MSCs en el LCR. Así, los resultados de este estudio revelaron que la inyección intraventricular de MSCs supone un método adecuado para promover un efecto paracrino en el nicho oligodendrogenico de la SVZ, el cual es propenso a responder a los factores secretados y por lo tanto estimular la oligodendrogenesis y remielinización funcional. Del mismo modo, la segunda parte de este trabajo, revela que el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), una señal molecular clave para el desarrollo embrionario temprano del sistema nervioso central, era capaz de activar OPCs post-natales de ratón in vitro. Los resultados demostraron que FGF8 es un factor capaz de inducir la activación de OPCs, migración, y aumentar su proliferación, sin afectar a su diferenciación. En conclusión, se demostró que ambas estrategias constituyen tratamientos alternativos muy interesantes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. En conclusión, los resultados de este estudio revelan que las inyecciones intraventriculares de MSCs constituye un método viable para provocar un efecto paracrino en el nicho oligodendrogenico de la SVZ, que es propenso a responder a los factores secretados en el LCR y por lo tanto estimular la oligodendrogenesis y remielinización functional. / Several researchers have demonstrated the therapeutic potential of mesenchymal stem cells (MSCs) in various neurodegenerative disorders, including demyelinating diseases. However, this effect was generally observed only locally, in the surrounding area where the MSCs were transplanted. Moreover, current treatments modifying the pathological mechanisms are capable of ameliorating the disease symptoms, but are frequently insufficient to repress the progressive loss of myelin and promote functional recovery. Thus, in order to achieve general remyelination in various brain structures simultaneously, bone marrow-derived MSCs were transplanted into the lateral ventricles of chronic demyelinated mice. In this manner, the first section of this work shows that the cells may secrete soluble trophic factors into the cerebrospinal fluid (CSF) and boost the endogenous oligodendrogenic potential of the subventricular zone (SVZ). The results indicated an enhanced recruitment of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) within the corpus callosum (CC) over time, which was correlated with an increase in myelin content. Electrophysiological studies, together with electron microscopy analysis corroborated that the newly-formed myelin was functional. Whereas the number of astrocytes seemed to be unaffected, an enhancement in the proliferation of neural stem progenitor cells (NSPCs) was detected in the SVZ, possibly due to their contact with the tropic factors released in the CSF. Hence, the findings of this study revealed that MSCs intraventricular-injection is a feasible method to elicit a paracrine effect in the oligodendrogenic niche of the SVZ, which is prone to respond to the secreted factors and therefore promoting oligodendrogenesis and functional remyelination. Similarly, the second part of this work reveals that the fibroblast growth factor 8 (FGF8), a key molecular signal for early embryonic development of the central nervous system, was capable of activating mouse post-natal OPCs in vitro. The results demonstrated that FGF8 is a novel factor to induce OPCs activation, migration, and increase their proliferation, without impairing their differentiation. In conclusion, both strategies were proven as very interesting alternative treatments for demyelinating diseases.

Con el presente proyecto de tesis, mediante el desarrollo de estudios observacionales con inclusión de grupos de pacientes afectos de formas primarias y secundarias de glomerulopatías causantes de síndrome nefrótico, específicamente gloméruloesclerósis focal y segmentaria,(GFS), y la nefropatía membranosa (NM), donde se practican mediciones séricas y urinarias de determinadas moléculas (receptor soluble de la urokinasa y anticuerpos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2), para determinar y validar la utilidad de dichos biomarcadores en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de estas enfermedades glomerulares. Como producto de dichas investigaciones se han realizado cinco publicaciones. Dos en relación a los títulos del receptor soluble de la urokinasa y la gloméruloesclerósis segmentaria y focal, y tres donde se evalúa la relación entre la presencia de anticuerpos contra el receptor de la fosfolipasa A2 y la nefropatía membranosa. Los estudios previamente mencionados, han permitido validar así como demostrar la importancia que tiene la medición de biomarcadores no sólo desde el punto de vista diagnóstico, sino también en los aspectos pronósticos y terapéuticos, en pacientes afectos por estas glomerulopatías. En forma sumarial, estas son las conclusiones finales de los estudios mencionados anteriormente: A) Las concentraciones séricas del receptor soluble de la urokinasa (suPAR) parecen guardar relación con el patrón de lesión glomerular correspondiente a glomeruloesclerósis focal y segmentaria, específicamente en sus formas primarias. Sin embargo, la fuerza de dicha relación, no es lo suficientemente fuerte. En nuestro caso, se encontró un marcado solapamiento en los valores de séricos de dicha molécula entre pacientes con GFS y NM idiopáticas, así como aquellos con GFS idiopática y secundaria. El rendimiento diagnóstico de esta prueba para diagnósticar GFS primaria, es insuficiente, careciendo de adecuada sensibilidad y especificidad. Otros estudios publicados al respecto, ponen en duda de que el suPAR, se asocie etiológicamente con la GFS idiopática. B) La presencia de anticuerpos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2, bien sea como anticuerpos circulantes o depósitos inmunes en la membrana basal glomerular, se asocia con elevada especificidad con la presencia de nefropatía membranosa idiopática. Nuestros resultados, en concordancia con estudios realizados en poblaciones europeas y norteamericanas, muestran que en el 70 % de los pacientes con nefropatía membranosa idiopática existen dichos anticuerpos. De entre las pruebas disponibles para determinar la presencia de dichos anticuerpos circulantes en suero, los resultados son comparables, sin embargo, el método por ELISA es relativamente simple, barato y permite cuantificar con precisión el nivel de anticuerpos circulantes, lo que a su vez posibilita su monitorización. En nuestra experiencia, la presencia de estos anticuerpos y su magnitud en el momento del diagnóstico, no guarda relación con la severidad de la proteinuria, el filtrado glomerular inicial ni la respuesta al tratamiento. No obstante, la dinámica de sus títulos es influenciada por el tratamiento inmunosupresor y se correlaciona con el status clínico de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Las fluctuaciones relativas de dichos títulos a los 3 y 6 meses de iniciado tratamiento, y en función de la naturaleza del mismo, pueden predecir respuesta con aceptable sensibilidad y especificidad a los 9 y 12 meses de iniciado el tratamiento. La información que proveen estas mediciones facilita la toma de decisión respecto a la duración, continuación o cambio de la terapia inmunosupresora, al tiempo que podría evitar exposiciones innecesarias y relativamente prolongadas a agentes potencialmente tóxicos, como es el caso de los agentes alquilantes. Un elemento importante a estudiar, pero que metodológicamente no fue posible cubrir, es determinar si existe un título de anticuerpos anti-PLA2R que se asocie con la probabilidad de presentar remisión espontánea, o recidivas una vez finalizado el tratamiento. / In this thesis project, by developing observational studies including groups of patients with primary and secondary forms of glomerulopathies causing nephrotic syndrome, specifically focal segmental glomerulosclerosis (FSG), and membranous nephropathy (MN), where serum and urinary measurements of specific molecules (soluble urokinase receptor and antibodies against M-type phospholipase A2 receptor) are practice to determine and validate the usefulness of these biomarkers in the diagnosis, prognosis and treatment of these glomerular diseases. As a result of these investigations, five publications have been produced. Two related to the titles of soluble urokinase receptor and focal segmental glomerulosclerosis, and three regarding the relationship between the presence of antibodies against phospholipase A2 receptor and membranous nephropathy. The aforementioned studies have allowed to validate and demonstrate the importance of measuring biomarkers not only from a diagnostic point of view, but also in the prognostic and therapeutic aspects, in patients affected by these glomerulopathies. These are the final conclusions of the studies mentioned above: A) The serum levels of soluble urokinase receptor (suPAR) appear to be related to the glomerular injury pattern corresponding to focal segmental glomerulosclerosis, specifically its primary forms. However, the strength of this relationship is not strong enough. In our case, a marked overlap in the serum values was found, between patients with idiopathic FSG and MN, as well as those with idiopathic and secondary FSG. The diagnostic performance of this test to diagnose primary FSG is insufficient, lacking adequate sensitivity and specificity. Other published studies, question the etiologically association of suPAR with idiopathic FSG. B) The presence of antibodies against the receptor type M of phospholipase A2, either as circulating antibodies or immune deposits in the GBM, are associated with a high specifity with idiopathic membranous nephropathy. Our results, in agreement with studies carried out in European and North American populations show that there are such antibodies in 70% of patients with idiopathic MN. Among the tests available to determine the presence of such circulating antibodies in serum, the results are comparable, however, the ELISA method is relatively simple, inexpensive and allows to accurately quantify the level of circulating antibodies, which in turn enables its monitoring. In our experience, the presence of these antibodies and their magnitude at the time of diagnosis, is unrelated to the severity of proteinuria, glomerular filtration or initial treatment response. However, the dynamics of their titles is influenced by immunosuppressive therapy and is correlated with the clinical status of the disease and therapeutic response. The relative fluctuations of the securities at 3 and 6 months after starting treatment, and depending on its nature, can predict response with acceptable sensitivity and specificity at 9 and 12 months after initiating treatment. The information provided by these measurements facilitates decision making regarding the duration, continuation or change in immunosuppressive therapy, while it could avoid unnecessary and relatively prolonged exposures to potentially toxic agents, such as alkylating agents. An important element to consider, that was not possible to cover methodologically, is whether there is a degree of anti-PLA2R antibodies to be associated with the probability of spontaneous remission or relapse once treatment ends.

El tema objeto de esta tesis gira en torno a la problemática de la rehabilitación en pacientes con trastornos de la deglución orofaríngea. Los pacientes disfágicos se enfrentan a numerosas barreras que van desde su propia discapacidad física y/o cognitiva a las dificultades de transporte para llegar a los lugares donde son tratados. Por esto la telemedicina es una posible solución al permitir la realización de la terapia en lugares distantes y tiempos asíncronos. En esta tesis se propone un modelo de terapia creado en base al Modelo de Mejora Continua de Deming y apoyado en la telemedicina asíncrona que complementa al proceso rehabilitador del paciente disfágico. En esta terapia el paciente es responsable de su adherencia. En el proceso de mejora se especifica la metodología seguida en la Fase de Prueba de Concepto y en la Fase de Ensayo en Entorno Real. Los resultados de la Fase de Prueba de Concepto que compara la tele-terapia con la forma presencial habitual indican que no existen diferencias en los parámetros objetivos de disfagia medidos por la Escala de Resultados y Severidad de Disfagia aplicada a la valoración instrumental mediante estudio videofluoroscópico, ni en los de calidad de vida según la escala EQ-5D. En la Fase de Ensayo en Entorno Real, realizada con posterioridad, los pacientes presentan, en su mayoría, mejoras objetivables en su disfagia, además de estar satisfechos con la terapia online. Los pacientes y/o cuidadores alfa valoran favorablemente la docencia recibida, su empoderamiento y la ausencia de visitas al hospital por desplazamientos. En la Fase Definitiva se muestra el sistema en su formato actual que incluye las mejoras solicitadas por pacientes y cuidadores, así como por sus terapeutas. Sus resultados no son analizados al no ser el propósito de esta tesis. La exposición y defensa de este desarrollo nos permite hablar de un nuevo paradigma de terapia para uso en pacientes con esta discapacidad. / The subject of this thesis revolves around the issue of rehabilitation in patients with oropharyngeal swallowing disorders. Dysphagic patients face numerous obstacles ranging from their own physical and / or cognitive problems to transport difficulties to get to the places where they are treated. That is why telemedicine is a possible solution to disabled patients allowing the completion of therapy from distant places and asynchronous times. This thesis proposes a therapy model based on the Demig’s Model of Continuous Improvement and the asynchronous telemedicine as a part of the dysphagic patient rehabilitation process. In this therapy the patient is responsible for his adherence. In the process of improving, the methodology followed in Phase of Proof of Concept and the Test Phase in Real Environment are specified. The results of the Proof of Concept Phase comparing tele-therapy with usual outpatient form of therapy indicate no difference in the objective parameters of oropharyngeal dysphagia measured by the Dysphagia Outcome and Severity Scale obtained from videofluoroscopic swallowing studies; or in the quality of life according to the EQ-5D Scale. In the Test in Real Environment Phase, held later, patients mostly objectified improvements in dysphagia, besides being satisfied with online therapy. Patients and / or caregivers alpha valued favorably teaching, empowerment and lack of hospital visits for treatment. The Final Phase in the system is shown in its current format which includes the improvements requested by patients and caregivers, as well as their therapists. However these results are not analyzed as this is not the purpose of this thesis. The presentation and defense of this development allows us to speak of a new paradigm of therapy to be used in patients with this disability.

En els últims anys les endomembranes cel•lulars, especialment les del compariment endocític (endosomes primerencs, EE; tardans LI / MVBs) estan adquirint rellevància com a plataformes de senyalització que poden tenir un paper important en el control de diferents processos cel•lulars com la proliferació o la mobilitat cel•lular. S'ha descrit la presència de diverses GTPasas, entre elles KRas, en els endosomes, les quals són importants per a la senyalització cel•lular. En aquesta tesi s'ha analitzat la dinàmica i la funcionalitat de la GTPasa KRas en els endosomes. Per poder determinar la quantitat de KRas present en els endosomes i determinar si la seva activació modifica la seva proporció en aquests orgànuls, es va quantificar la presència de GFP-KRas (actiu i inactiu) en els EE. Independentment de l'estat d'activació de KRas, un 10-15% del KRas expressat es troba en els endosomes. Posteriorment, es va analitzar la dinàmica d'associació a la membrana endosomal de KRas. Es conclou que, segons l'estat d'activació que presenti la GTPasa KRas, aquesta s'uneix amb més o menys rapidesa a la membrana dels endosomes, sent més ràpida i més gran la seva recuperació a la membrana quan es troba en la seva forma activa (KRas- GTP). En aquesta tesi s'analitzen diverses proteïnes d'unió a KRas que podrien potencialment modificar la seva recuperació en la membrana dels endosomes, com la calmodulina (CaM) o la subunitat delta de la fosfodiesterasa 6 (PDEδ). Com a resultat es conclou que la CaM pot modificar la dinàmica de KRas en aquests orgànuls, segurament mitjançant la seva unió a la regió polibàsica quan la serina 181 no es troba fosforilada. Així mateix es demostra que, almenys en les nostres condicions experimentals, la PDEδ no està involucrada en la dinàmica de KRas en els endosomes. S'ha analitzat el paper de dues fosfolípids principals de la membrana dels endosomes primerencs, el PI3P i el PS (fosfatidilserina), en el reclutament de KRas a la membrana dels endosomes. Els resultats obtinguts demostren una major tendència de KRas per la unió a la PS que als PI3P, però no es descarta que, en absència de PS, KRas pugui unir-se als PI3P. En l'últim apartat d'aquesta tesi s'estudien diferents funcions de KRas en els endosomes com la seva influència en la mobilitat d'aquests orgànuls oa la mobilitat cel • lular. Es conclou que KRas és important per a la mobilitat dels endosomes i per a la mobilitat cel • lular. També s'analitza el paper de KRas en la localització de la metal•loproteasa MT1-MMP. Mitjançant tècniques bioquímiques i de microscòpia, es demostra que KRas és important, i necessari, perquè la metal•loproteasa es localitzi a la membrana plasmàtica i pugui així exercir la seva missió proteolítica per la degradació de la matriu extracel•lular / In recent years cellular endomembranes, particularly the endocytic compariment (early endosomes, EE; late LE / MVBs) are gaining importance as signaling platforms that can have an important role in the control of various cellular processes such as proliferation or cell mobility. It has been described the presence of several GTPases, including KRas at the endosomes, which are important for cell signaling. This thesis has analyzed the dynamics and functionality of the GTPase KRas in endosomes. To determine the amount of KRas present at the endosomes andto determine if its activation State changes its proportion in these organelles, the presence of GFP-KRas (active and inactive) was quantified in the EE. Regardless of the state of KRas, 10-15% of KRas expressed in endosomes. Subsequently, the dynamics of endosomal membrane association was analyzed KRas. We conclude that, according to the activation state this GTPase KRas, it recovers more or less rapidly at the membrane of endosomes, being faster and higher its recovery in the membrane when it is in its active form (KRas- GTP). It has been proposed several binding proteins are discussed KRas recovery could potentially modify KRas recovery at the membrane of endosomes, as calmodulin (CaM) or phosphodiesterase delta 6 (PDEδ) subunit. As a result we conclude that CaM can change the dynamic of KRas at these organelles, probably by binding to the polybasic region when serine 181 is not phosphorylated. It is also shown that, at least in our experimental conditions, the PDEδ is not involved in the dynamics of KRas in endosomes. We analyzed the role of two major membrane phospholipid of the early endosomes, the PI3P and PS (phosphatidylserine), in the recruitment of KRas on its membrane. The results show a greater tendency of KRas for binding to PS rather than the PI3P, but it is possible that in the absence of PS, KRas could bind to PI3P. The final section of this thesis KRas different functions are studied in endosomes as their influence on the mobility of these organelles or cell motility. We conclude that KRas is important for the mobility of endosomes and for cel •lular mobility. The role of KRas in locating metalloprotease MT1-MMP has been also analysed. By biochemical and microscopic techniques, we demonstrate that KRas is important and necessary for the metalloprotease to localize at the plasma membrane where it can exert its proteolytic task for the degradation of extracellular matrix.

Valor pronòstic en els limfomes no Hodgkin de l'expressió de la molècula d'adhesió DC44 ila seva variant CD44v6, de la proliferació cel·lular i l'apoptosiIntroducció: En l'estudi dels limfomes no Hodgkin, així com a d'altres malalties oncològiques, elconeixement de paràmetres clínico-biològics i moleculars en el moment del diagnòstic que enspermetin predir l'evolució de la malaltia, són de total importància per poder millorar les estratègiesterapèutiques establertes.Per una banda, sabem que una regulació defectuosa de la mort cel·lular programada desenvolupaun paper essencial en l'etiologia dels limfomes. Així mateix, la proliferació cel·lular es relaciona deforma directa amb la capacitat de creixement dels mateixos.Per una altra banda, l'expressió de determinades molècules, com són la molècula d'adhesió CD44i la seva variant CD44v6, s'ha relacionat amb el pronòstic en els limfomes no Hodgkin. Així, unamajor expressió d'aquestes molècules s'associa amb un pronòstic pitjor de la malaltia.Hipòtesi: Valorar la correlació entre apoptosi cel·lular amb la presentació clínico-biològica de lamalaltia, així com la seva evolució i el pronòstic dels malalts amb limfoma. Valorar la correlacióentre ploidia i proliferació cel·lular amb la presentació clínico-biològica de la malaltia així com ambla seva evolució i el pronòstic dels malalts. Valorar la correlació entre l'expressió de CD44 iCD44v6 amb la presentació clínico-biològica de la malaltia, així com la seva evolució i el pronòsticdels malalts.Material i mètodes: Durant el període entre 1975 i 2000 es van diagnosticar 219 pacients alnostre Centre. De tots ells es van poder incloure 196 pacients per tal de realitzar l'estudi de laploidia, la proliferació cel·lular i l'apoptosi. Per a l'estudi d'expressió de CD44 i CD44v6 esdisposava de 156 mostres de pacients. L'estudi de ploidia i de proliferació cel·lular es va realitzarmitjançant citometria de flux. L'apoptosi es va analitzar mitjançant la tècnica de TUNEL. Per tal deposar de manifest l'expressió de la molècula d'adhesió CD44 i la seva variant CD44v6, es varealitzar immunohistoquímica utilitzant anticossos dirigits contra epítops que reconeixen la partconstant de CD44 i la variant CD44v6.Resultats: Al nostre estudi van poder observar que l'apoptosi augmenta amb el grau histològic(p=0,004) i és significativament major en els limfomes extranodals (p=0,003). L'estudi estadísticbivariant va mostrar una correlació entre l'augment de l'apoptosi i la probabilitat d'arribar a unaremissió completa després del tractament (p=0,048). L'anàlisi de la proliferació cel·lular mesuradaper la Fase S, també va mostrar un augment en la relació a l'augment del grau histològic(p=<0,001). L'estudi estadístic va mostrar una correlació entre un augment de la Fase S i laprobabilitat d'arribar a una remissió completa després del tractament (p=0,001). Aquest resultat esva mantenir quan es va realitzar l'anàlisi estadístic multivariant (p=0,004). L'anàlisi de l'expressióde CD44 a la nostra sèrie de limfomes va mostrar un percentatge de positivitat per aquest antigen<40% sobre les cèl·lules tumorals es va correlacionar amb una major probabilitat d'arribar a unaremissió completa després del tractament (p=0,045) i amb una major supervivència global(p=0,041). Aquests resultats es van mantenir quan es va realitzar l'estudi estadístic multivariant(p=0,007 i p=0,040 respectivament). També van poder observar que cap pacient amb un estatavançat (III-IV) i un IPI alt o intermig-alt (3-5) i amb un percentatge de positivitat per a CD44&#8805; 40%sobre les cèl·lules tumorals va arribar a una remissió completa amb el tractament establert. Nil'anàlisi de ploidia cel·lular ni l'anàlisi de l'expressió de CD44v6 van mostrar resultats pronòsticssignificatius.Conclusió: A l'estudi pronòstic de la nostra sèrie de pacients amb limfoma, l'augment de l'apoptosii de la Fase S es va correlacionar amb una major probabilitat d'arribar a una remissió completa dela malaltia i amb una major supervivència global. / Valor pronóstico en los linfomas no Hodgkin de la expresión de la molécula de adhesiónCD44 y su variante CD44v6, de la proliferación celular y la apoptosis.Introducción: En el estudio de los linfomas no Hodgkin, al igual que en otras enfermedadesoncológicas, el conocimiento de parámetros clínico-biológicos y moleculares en el momento deldiagnóstico que nos permitan predecir la evolución de la enfermedad, son de suma importanciapara poder mejorar las estrategias terapéuticas establecidas. Por un lado, sabemos que unaregulación defectuosa de la muerte celular programada desempeña un papel primordial en laetiología de los linfomas. De la misma forma, la proliferación celular se relaciona de forma directacon la capacidad de crecimiento de los mismos. Por otro lado, la expresión de ciertas moléculas,como la molécula de adhesión CD44 y su variante CD44v6, se ha asociado con el pronóstico enlos linfomas no Hodgkin. Así, una mayor expresión de estas moléculas se podría relacionar con unpeor pronóstico de la enfermedad.Hipótesis: Valorar la correlación entre apoptosis celular con la presentación clínico-biológica de laenfermedad, así como con su evolución y el pronóstico de los pacientes con linfoma. Valorar lacorrelación entre ploidía y proliferación celular con la presentación clínico-biológica de laenfermedad, así como con su evolución y el pronóstico de los pacientes. Valorar la correlaciónentre la expresión de CD44 y CD44v6 con la presentación clínico-biológica de la enfermedad, asícomo con su evolución y el pronóstico de los pacientes.Material y Métodos: Durante el periodo entre 1975 y 2000 se diagnosticaron 219 pacientes ennuestro Centro. De ellos se pudieron incluir 196 pacientes para realizar el estudio de ploidía,proliferación celular y apoptosis. Para el estudio de expresión de CD44 y CD44v6 se dispuso de156 muestras de pacientes. El estudio de ploidía y proliferación celular se realizó por citometría deflujo. La apoptosis se analizó mediante la técnica de TUNEL. Para poner de manifiesto laexpresión de la molécula de adhesión CD44 y su variante CD44v6, se realizó inmunohistoquímicautilizando anticuerpos dirigidos contra epítopos que reconocen la parte constante de CD44 y lavariante CD44v6.Resultados: En nuestro estudio pudimos observar que la apoptosis aumenta con el gradohistológico (p= 0,004) y es significativamente mayor en los linfomas extranodales (p= 0,003). Elestudio estadístico bivariante mostró una correlación entre un aumento de la apoptosis y laprobabilidad de alcanzar una remisión completa tras el tratamiento (p= 0,048). El análisis de laproliferación celular medida por la Fase S, también mostró un aumento en relación al aumento delgrado histológico (p< 0,001). El estudio estadístico bivariante mostró una correlación entre unaumento de la Fase S y la probabilidad de alcanzar una remisión completa tras el tratamiento (p=0,001). Este resultado se mantuvo al realizar el análisis estadístico multivariante (p= 0,004). Elanálisis de la expresión de CD44 en nuestra serie de linfomas mostró que un porcentaje depositividad para este antígeno <40% sobre las células tumorales se correlacionó con una mayorprobabilidad de alcanzar una remisión completa tras el tratamiento (p= 0,045) y con una mayorsupervivencia global (p= 0,041). Estos resultados se mantuvieron al realizar el análisis estadísticomultivariante (p= 0,007 y p= 0,040 respectivamente). También pudimos observar que ningúnpaciente con un estadio avanzado (III-IV) y un IPI alto o intermedio-alto (3-5) y con un porcentajede positividad para CD44 &#8805;40% sobre las células tumorales alcanzó una remisión completa con eltratamiento establecido. Ni el análisis de ploidía celular ni el análisis de la expresión de CD44v6mostraron resultados pronósticos significativos.Conclusión: En el estudio pronóstico de nuestra serie de pacientes con linfoma, el aumento de laapoptosis y de la Fase S se correlacionó con una mayor probabilidad de alcanzar una remisióncompleta de la enfermedad tras el tratamiento.También pudimos observar que un porcentaje de positividad para CD44 <40% sobre las célulastumorales se correlacionaba con una mayor probabilidad de alcanzar una remisión completa de laenfermedad y con una mayor supervivencia global. / Prognostic value CD44 and CD44v6 adhesion molecules expression, cellular proliferationand apoptosis in non-Hodgkin lymphomasIntroduction: In the study of non-Hodgkin lymphomas, like in other neoplastic diseases, theknowledge of clinical, biological and molecular parameters at diagnosis allows to predict theevolution of the disease. This is important to improve the standard therapies. It is known that adefective regulation of the programmed cellular death plays an important role in the etiology of non-Hodgkin lymphomas. It is also known that the cellular proliferation is related to the capacity ofcellular growth. On the other hand, the expression of adhesion molecules, like CD44 and thevariant CD44v6, has been involved in prognostic implications in non-Hodgkin lymphomas. Thus, agreater expression of these molecules is associated with a worse prognosis.Hypothesis: To analyse the correlation between cellular apoptosis, ploidy and cellular proliferationwith the clinical and biological presentation of the disease, and the patient's evolution and outcomein non-Hodgkin lymphomas. Analyse the correlation between expression of adhesion moleculesCD44 and CD44v6 with the clinical and biological presentation of the disease, and the patient'sevolution and outcome.Material and Methods: Between 1975 and 2000, two hundred and nineteen patients werediagnosed of non-Hodgkin lymphomas in our Institution. 196 patients could be included in the studyof ploidy, cellular proliferation and apoptosis. The study of expression of CD44 and CD44v6,included 156 samples of patients. The analysis of ploidy and cellular proliferation was made by flowcytometry. The apoptosis was analyzed by the TUNNEL technique. The expression of CD44 andCD44v6 adhesion molecules was made by immunohistochemistry, using antibodies against epitopethat recognize the constant part of CD44 and the variant 6 of CD44.Results: We could observe that apoptosis increases with the histologic degree (p= 0.004) and issignificantly greater in extranodal lymphomas (p= 0.003). The statistical study showed a correlationbetween an increase of apoptosis and the probability to reach a complete remission after thetreatment (p= 0.048). The analysis of the cellular proliferation measured by S Phase, also showedan elevation in relation to the increase of the histologic degree (p= 0,004)We found in the analysis of the CD44 expression in our series, a greater complete remission afterthe treatment in patients with lymphoma which show CD44 expression <40% on the tumour cells(p= 0.045) and large overall survival (p= 0.041). These results also were found in multivariantstatistical analysis (p= 0.007 and p= 0.040 respectively). Also we could observe that no patientswith an advanced stage (III-IV) and a high or intermediate-high IPI (3-5) and a CD44 &#8805;40%expression on the tumour cells reached a complete remission with the established treatment.Neither the ploidy nor CD44v6 expression showed any significant relation with prognoses.Conclusion: In our series of patients with lymphoma, a increased apoptosis or S Phase wascorrelated with a greater probability of reaching a complete remission of the disease after thetreatment. Also we could observe that a CD44 expression higher that 40% on the tumour cells wascorrelated with a greater probability of reaching a complete remission of the disease and with agreater overall survival.

No description available.

REVISIÓ: El desenvolupament moral del menor sembla haver arribat a la seva estabilització abans de la majoria d'edat. Malgrat tot, resulta difícil avaluar el grau d'autonomia al qual pot accedir un menor concret, en una situació determinada. HIPÒTESI: La competència moral és un procés que s’adquireix de manera progressiva en la persona. La competència moral està fonamentada pel grau de desenvolupament de la maduresa moral. En l'adquisició de la maduresa moral es distingeixen diferents estadis. Els diferents estadis es relacionen amb la capacitat de prendre cert tipus de decisions. És possible mesurar la maduresa moral a través d'un test de raonament sobre conflictes morals. OBJECTIUS: Es pretén crear un test vàlid i fiable per la valoració de la maduresa per prendre decisions sanitàries en menors d'edat. Tanmateix, es proposa aquest test com instrument per la valoració de la competència en menors per decidir sobre la pròpia salut. MÈTODE: Mostra d'adolescents entre 12 i 16 anys, que estudien entre 1er i 4art d'ESO en Centres d'Estudis de Secundària de la província de Lleida. L'estudi es realitza en tres fases: PRE-ESTUDI: 1a Fase: Elaboració de l' instrument. Es crea un test de raonament sobre conflictes morals per la població adolescent (de 12 a 16 anys), a partir del qual es pugui inferir el grau de maduresa dels menors en relació a la presa de decisions vinculades a la seva pròpia salut. 2a Fase: Prova pilot. Amb anàlisi de dades i reelaboració de l'escala. ESTUDI: 3a Fase: Validació de l'escala definitiva. Anàlisi estadístic de les característiques psicomètriques del test a validar a través del càlcul d’indicadors que mesuren la factibilitat, viabilitat, fiabilitat, validesa i sensibilitat al canvi. RESULTATS : Les proves psicomètriques obtingudes mostren valors satisfactoris que suggereixen un test vàlid, fiable i de fàcil aplicació. Els resultats principals a destacar són que el test mostra una alta correlació (CCI=0,74) entre la puntuació del test a validar i la puntuació del test utilitzat com a mètode de referència (MJI-WAS). S’obté una alta estabilitat amb una setmana de temps obtenint un coeficient de correlació de 0,77. I, el temps de resposta del test, és de 23 minuts en mitjana (IC95%:22,5-23,9), amb un notable percentatge (99%) de participació. CONCLUSIONS: Es presenta aquest test com una eina objectiva que pot servir d'ajuda per la valoració de la maduresa d'un menor quan aquest ha de fer front a una decisió relativa a la seva pròpia salut. Aquesta pot ser una eina útil, vàlida, fiable i fàcil d'aplicar en el context sanitari. Caldrà provar aquesta eina en diferents contexts per reafirmar la validesa del mateix. REVISIÓ: El desenvolupament moral del menor sembla haver arribat a la seva estabilització abans de la majoria d'edat. Malgrat tot, resulta difícil avaluar el grau d'autonomia al qual pot accedir un menor concret, en una situació determinada. HIPÒTESI: La competència moral és un procés que s’adquireix de manera progressiva en la persona. La competència moral està fonamentada pel grau de desenvolupament de la maduresa moral. En l'adquisició de la maduresa moral es distingeixen diferents estadis. Els diferents estadis es relacionen amb la capacitat de prendre cert tipus de decisions. És possible mesurar la maduresa moral a través d'un test de raonament sobre conflictes morals. OBJECTIUS: Es pretén crear un test vàlid i fiable per la valoració de la maduresa per prendre decisions sanitàries en menors d'edat. Tanmateix, es proposa aquest test com instrument per la valoració de la competència en menors per decidir sobre la pròpia salut. MÈTODE: Mostra d'adolescents entre 12 i 16 anys, que estudien entre 1er i 4art d'ESO en Centres d'Estudis de Secundària de la província de Lleida. L'estudi es realitza en tres fases: PRE-ESTUDI: 1a Fase: Elaboració de l' instrument. Es crea un test de raonament sobre conflictes morals per la població adolescent (de 12 a 16 anys), a partir del qual es pugui inferir el grau de maduresa dels menors en relació a la presa de decisions vinculades a la seva pròpia salut. 2a Fase: Prova pilot. Amb anàlisi de dades i reelaboració de l'escala. ESTUDI: 3a Fase: Validació de l'escala definitiva. Anàlisi estadístic de les característiques psicomètriques del test a validar a través del càlcul d’indicadors que mesuren la factibilitat, viabilitat, fiabilitat, validesa i sensibilitat al canvi. RESULTATS : Les proves psicomètriques obtingudes mostren valors satisfactoris que suggereixen un test vàlid, fiable i de fàcil aplicació. Els resultats principals a destacar són que el test mostra una alta correlació (CCI=0,74) entre la puntuació del test a validar i la puntuació del test utilitzat com a mètode de referència (MJI-WAS). S’obté una alta estabilitat amb una setmana de temps obtenint un coeficient de correlació de 0,77. I, el temps de resposta del test, és de 23 minuts en mitjana (IC95%:22,5-23,9), amb un notable percentatge (99%) de participació. CONCLUSIONS: Es presenta aquest test com una eina objectiva que pot servir d'ajuda per la valoració de la maduresa d'un menor quan aquest ha de fer front a una decisió relativa a la seva pròpia salut. Aquesta pot ser una eina útil, vàlida, fiable i fàcil d'aplicar en el context sanitari. Caldrà provar aquesta eina en diferents contexts per reafirmar la validesa del mateix. Aquest instrument objectiu desperta, en el metge, una sensibilitat envers el tema de la maduresa del menor, i és una ajuda a la valoració de la competència d'un menor que ha de decidir sobre la pròpia salut, d'una manera efectiva i amb confiança. / REVISIÓN: El desarrollo moral del menor parece haber llegado a su estabilización antes de la mayoría de edad. Sin embargo, resulta difícil evaluar el grado de autonomía al cual puede acceder un menor concreto, en una situación determinada. HIPÓTESIS: La competencia moral es un proceso que se adquiere de manera progresiva en la persona. La competencia moral está fundamentada por el grado de desarrollo de la madurez moral. En la adquisición de la madurez moral se distinguen diferentes estadíos. Los diferentes estadíos se relacionan con la capacidad de tomar cierto tipo de decisiones. Es posible medir la madurez moral a través de un test de razonamiento sobre conflictos morales. OBJETIVOS: Se pretende crear un test válido y fiable para la valoración de la madurez para tomar decisiones sanitarias en menores de edad. Además se propone este test como instrumento para la valoración de la competencia en menores para decidir sobre la propia salud. MÉTODO: Muestra de adolescentes entre 12 y 16 años, que estudian entre 1º y 4º de ESO en Centros de Estudios de Secundaria de la provincia de Lleida. El estudi se realiza en tres fases: PRE-ESTUDIO: 1ª Fase: Elaboración del instrumento. Se crea un test de razonamiento sobre conflictos morales para la población adolescente (de 12 a 16 años), a partir de la cual se pueda inferir el grado de madurez de los menores en relación a la toma de decisiones vinculadas a su propia salud. 2ª Fase: Prueba piloto. Con análisis de datos y reelaboración del instrumento. ESTUDIO: 3ª Fase: Validación del instrumento definitivo. Análisis estadístico de las características psicométricas del test a validar a través del cálculo de indicadores que midan la factibilidad, viabilidad, fiabilidad, validez y sensibilidad al cambio. RESULTADOS : Las pruebas psicométricas obtenidas muestran valores satisfactorios que sugieren un test válido, fiable y de fácil aplicación. Los resultados principales a destacar son que el test muestra una alta correlación (CCI=0,74) entre la puntuación del test a validar y la puntuación del test utilizado como método de referencia (MJI-WAS). Se obtiene una alta estabilidad con una semana de tiempo obteniendo un coeficiente de correlación de 0,77. Y, el tiempo de respuesta del test, es de 23 minutos de media (IC95%:22,5-23,9), con un notable porcentaje (99%) de participación. CONCLUSIONES: Se presenta, este test, como un instrumento objetivo que puede servir de ayuda para la valoración de la madurez de un menor cuando éste ha de enfrontarse a una decisión relativa a su propia salud. Éste puede ser un instrumento útil, válido, fiable y fácil de aplicar en el contexto sanitario. Habrá que probar este instrumento en diferentes contextos para reafirmar la validez del mismo. Este instrumento objetivo despierta, en el médico, una sensibilidad hacia el tema de la madurez del menor, y es una ayuda a la valoración de la competencia de un menor que ha de decidir sobre la propia salud, de una manera efectiva y con confianza. / REVISION: The minor’s moral development seems to have arrived at its stability before full age. Nevertheless, it is difficult to assess the level of autonomy a concrete minor can achieve, at a given situation. HYPOTHESIS: Moral competency is a process progressively acquired by a person. Moral competency is based on the level of the development of moral maturity. There are different phases when acquiring moral maturity. These phases are related to the capacity of making some kind of decisions. It is possible to measure moral maturity by a test about reasoning of moral conflicts. OBJECTIVES: A valid and reliable test is designed in order to assess maturity to make decisions about minors’ own health. Nevertheless, this test is proposed as an instrument to measure minors’ competency to make a decision about their own health. METHOD: It is a sample of teenagers aged between 12 and 16 years old, that study from 1st to 4th of ESO at Secondary Schools in Lleida’s province. This study has three phases: PRE-STUDY: 1st Phase: Elaboration of the instrument. A test is designed on reasoning of moral conflicts addressed to teenagers aged 12 - 16, from which minors’ maturity degree related to making their own health decisions may be inferred. 2nd Phase: Pilot trial. With datum analysis and reelaboration of the test STUDY: 3rd Phase: Validation of the definitive instrument. Statistic analysis of psycometric properties of the test validated through indicators calculation that measure practicality, viability, reliability, validity and “effect size”. RESULTS : The obtained psychometric proofs show satisfactory values that suggest it is a valid, reliable and practical test. The mean results to emphasize are: the test shows a high correlation (CCI=0,74) between its punctuation and the gold standard (MJI-WAS) ; there is a high stability of results one week after, with a correlation coeficient of 0,77; and, the time needed to make the test is of 23 minutes on average (IC95%:22,5-23,9), with a remarkable percentage (99%) of participation. CONCLUSIONS: The test is shown as an objective instrument that can help for the evaluation of minors’ maturity whenever he has to face a decision related to his own health. It can be a helpful, valid, reliable and practical instrument in the sanitary context. This instrument should be tested in different contexts to confirm its validity. This objective instrument tries to make the physician aware of the minor’s maturity, and it is an effective and reliable help to the assessment of the minor’s competency to make a health decision.

MBL2 exon 1, promoter genotyping and serum MBL concentrations were determined in TB patients (79) and HHC (120) and in SLE cases (39) and controls (59). MASP-2 serum levels and 5 polymorphisms in MASP2 gene were also analyzed in 49 TB patients and 50 HHC and in the same SLE cases and controls as before. LXPA/HYPA, high MBL producer diplotype was significantly more frequent in HHC than in patients (16.8% vs 6.4%, p=0.03). Higher MBL levels were found in active TB than in HHC (median MBL 3420ng/mL [10-28415] and 2600 ng/mL [5-20000] respectively, p=0.02). In the SLE study LYQC/HYPD, LXPA/LYQC and LYPB/HYPD were only found in SLE patients, related to severe MBL deficiency (<100ng/mL). There was a strong correlation between MBL2 Exon 1 and promoter genotype and MBL levels. Asp105Gly MASP2 variant was the only detected among; no relationship was found between the variant and TB or SLE. / Se determinaron genotipos del exon 1 y del promotor MBL2 y concentraciones de MBL en pacientes con tuberculosis (79) y contactos sanos (120), y en pacientes con lupus (39) y controles (59). Se analizaron niveles de MASP-2 y 5 polimorfismos de MASP2 en 40 tuberculosis y 50 contactos y en los mismos pacientes con lupus y sanos analizados previamente LXPA/HYPA, productor de altos niveles de MBL fue más frecuente en contactos que en pacientes (16.8% vs 6.4%, p=0.03). Niveles más altos de MBL se encontraron en tuberculosis que en contactos (3420ng/mL [10-28415] y 2600 ng/mL [5-20000] respectivamente, p=0.02). En el estudio de lupus LYQC/HYPD, LXPA/LYQC y LYPB/HYPD se encontraron sólo en lupus; se relacionaron con déficit grave de MBL(<100ng/mL). Hubo relación entre genotipos del Exon 1 y del promoter y niveles de MBL. La variante Asp105Gly de MASP2 fue la única encontrada; no se observó relación con tuberculosis o lupus.

Según el ACR, la fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor musculoesquelético crónico. Respecto a la EMGs en FM, las informaciones existentes son muy heterogéneas y, la cuestión sobre si el dolor crónico afecta al control motor sigue siendo una cuestión de debate. Con el objetivo de investigar si la actividad eléctrica muscular (AEM), registrada mediante EMGs en un grupo de pacientes con FM, es diferente de la del grupo control sano y si la AEM guarda relación con la edad, el dolor y la fatiga percibida, se realizó un estudio de caso con grupo control, de tipo analítico, observacional y transversal, en un grupo de pacientes con FM. Se observó una AEM diferente entre el grupo FM y el grupo control, que sugiere una alteración en el control neuromuscular de las pacientes, que guarda relación con la edad, con la intensidad del dolor y de la fatiga percibida.