INTRODUCCIÓ: Diversos tipus dʼestrès, incloent oncògens actius i dany al DNA, són capaços de induir una aturada irreversible del cicle cel·lular que es defineix com senescència prematura [93-103]. En clínica, els tractaments que actuen produint dany al DNA indueixen apoptosi o bé sensència prematura, disminuint la progressió tumoral [217]. Tot i la resposta inicial, la senescència induïda pel tractament pot suposar un empitjorament de la resposta clínica a llarg termini. De fet, sota tractament, les cèl·lules cancerígenes senescents augmenten la ratio de recaiguda a través del Fenotip Secretor Associat a Senescència (Senescence Associated Secretoy Phenotype, SASP) [236]. Aquest estudi profunditza en com lʼactivitat dels oncògens que sʼexpressen en cèl·lules cancerígenes senescents modulen les seves SASP. RESULTATS: Els resultats mostren que p95HER2 és una forma troncada del receptor HER2 capaç de senyalitzar en forma de homodímer estabilitzat per ponts disulfit intermoleculars. Aquesta forma constitutivament activa de HER2 actua com un potent oncogen tant in vitro com in vivo [24]. Es mostra que lʼexpressió dʼaquest fragment altament actiu de HER2 indueix senescència oncogènica en diferents línies cel·lulars de càncer de mama. Les cèl·lules senescents induïdes per p95HER2 produeixen de forma activa un SASP enriquit en factors protumorigènics. Quan aquestes cèl·lules entren en senescència com a resposta a estímuls no oncogènics, com ara doxorubicina i irradiació gamma, aquestes mateixes cèl·lules no secreten la major part dels factors analitzats. Al mateix temps, lʼexpressió de lʼoncogen en cèl·lules epitelials de mama proliferants presenta un efecte pro-secretor mínim. Tot i així, en aquest treball es presenten evidències de que lʼexpressió de p95HER2, en cèl·lules epitelials de mama senescents generades per irradiació, activa la secreció de diversos factors protumorigènics. Aquests efectes depenen de lʼactivitat de p95HER2 ja que el tractament amb lʼinhibidor de tirosina kinasa, Lapatinib, disminueix dramàticament la resposta secretora en tots els casos estudiats. Evidències preliminars impliquen lʼactivitat transcripcional de NFkB i la via de senyalització PI3K-AKT-mTOR com a mitjancers del SASP protumorigènic depenent de p95HER2. Finalment, emprant tècniques d'imatge en viu, aquests resultats suggereixen que les cèl·lules senescents que expressen p95HER2 exerceixen un efecte prometastàtic cel·lular no-autònom. Aquest efecte, segurament degut al SASP, sʼobserva tant a nivell local com a nivell sistèmic. CONCLUSIONS: La senyalització constitutiva de HER2 potencia i controla la resposta secretora de les cèl·lules epitelials de mama senescents. In vivo, la presència en el tumor primari de cèl·lules senescents que expressen p95HER2 correlaciona amb un increment de la capacitat metastàtica de les cèl·lules tumorals no-senescents que expressen luciferasa (tant presents en el mateix tumor com circulants) [211]. Especulem que les cèl·lules cancerígenes senescents en les que determinades vies de senyalització es troben sobreactivades podrien exercir efectes protumorigènics similars. Això fa rellevant explorar lʼimpacte de lʼexpressió dels oncògens en el secretoma de cèl·lules cancerígenes senescents. Aquests resultats també suggereixen que, quan sigui possible, adequats inhibidors capaços de reduir SASP haurien de ser administrats conjuntament amb tractaments que indueixen senescència. Una teràpia que presenti com a diana les cèl·lules cancerígenes senescents podria representar també una nova interessant oportunitat [237]. En el cas de senescència induïda pel tractament del càncer, aquestes intervencions limitarien els efectes negatius del SASP, tant de bó, millorant la resposta clínica a llarg termini dʼalguns pacients. / INTRODUCTION: Various stresses, including active oncogenes and DNA-damage, are able to induce cells to a largely irreversible cell cycle arrest defined as premature cellular senescence [93-103]. In the clinic, DNA-damaging cancer treatments induce either apoptosis or premature senescence, slowing down tumor progression [217]. Despite the initial response, therapy-induced senescence might worsen the long-term clinical outcome. Indeed, upon treatment, senescent cancer cells are suggested to increase the rate of relapse through their Senescence Associated Secretory Phenotype (SASP) [236]. This work gives insight on how the activity of oncogenes expressed in senescent cancer cells modulates their SASP. RESULTS: The results presented in this dissertation show that p95HER2 is a truncated receptor able to signal as a HER2 homodimer stabilized by intermolecular disulphide-bonds. This constitutively active form of HER2 acts as a potent oncogene both in vitro and in vivo [24]. It is shown that expression of this highly active HER2 fragment induces oncogenic senescence in different breast cancer cell lines. p95HER2-induced senescent cells actively produce a SASP enriched in protumorigenic factors. When senescent in response to a variety of non-oncogenic stimuli, including doxorubicin and γ-irradiation, the same cells do not secrete the most of factors analyzed. At the same time, expression of the oncogene in proliferating breast epithelial cells has modest pro-secretory effects. However, evidence is provided that p95HER2 expression in irradiated senescent breast epithelial cells potently activates the secretion of various protumorigenic factors. These effects depend on p95HER2 activity as treatment with the tyrosine kinase inhibitor Lapatinib dramatically impairs the secretory response in all cases studied. Preliminary evidence implicates NFkB transcriptional activity and the PI3K-AKT-mTOR pathway as mediators of the p95HER2-dependent protumorigenic SASP. Finally, using in vivo imaging, these results suggest that p95HER2-expressing senescent cells exert a cell-non-autonomous prometastatic effect. This effect, likely due to the SASP, is observed both at the local and at the systemic level. CONCLUSIONS: Constitutive HER2 signalling potentiates and controls the secretory response of senescent breast epithelial cells. In vivo, the presence of senescent cells expressing p95HER2, within a primary tumor, correlates with increased metastatic capacity of non-senescent luciferase-expressing tumor cells (either present in the same tumor or circulating) [211]. We speculate that senescent cancer cells in which certain signalling pathways are over-activated might exert similar protumorigenic effects. This makes relevant to further explore the impact of oncogenes expression on the secretome of senescent cancer cells. These findings also suggest that, whenever possible, appropriate inhibitors able to dampen the SASP should be administered together with senescence-inducing cancer treatments. Senescent cancer cells-targeted therapy could also represent an interesting new opportunity [237]. In the eventuality of cancer therapy-induced senescence, such interventions would restrain the detrimental effects of the SASP, hopefully improving the long-term clinical outcome of some patients.

Dentro de los cánceres de pulmón de célula no pequeña se ha concentrado una gran cantidad de esfuerzos en los adenocarcinomas, tanto en la práctica clínica diaria como en la investigación básica. Por ello, este tipo histológico es uno de los tumores mejor caracterizados desde el punto de vista molecular y se han desarrollado diversas terapias dirigidas contra alteraciones genéticas frecuentes en el mismo, terapias que han conseguido mejoras objetivas en supervivencia y calidad de vida en subgrupos seleccionados de pacientes. En comparación, el carcinoma escamoso ha recibido una atención relativa y no existen fármacos específicos contra el mismo en uso clínico, ni se han identificado claros marcadores moleculares con valor predictivo o pronóstico. En este trabajo, se incluyeron 95 pacientes diagnosticados de carcinoma escamoso de pulmón del Hospital Universitario Quirón Dexeus y del Hospital Universitari General Germans Trias i Pujol. De todos ellos se recogieron los datos clínicos de edad, sexo, performance status (estado general), habito tabáquico, estadio clínico y TNM al diagnóstico. Los patólogos de ambos centros hicieron una selección de muestras tumorales a estudiar y tras valoración y macro o microdisección de las mismas, se analizaron 19 genes mediante cuatro técnicas de biología molecular buscando: mutaciones, amplificaciones y niveles de expresión génica, con el objetivo de realizar una caracterización molecular en este tipo de tumor analizando genes clave, así como identificar marcadores moleculares pronósticos o predictivos. Los resultados de la presente tesis apoyan la hipótesis que el carcinoma escamoso constituye una entidad diferenciada del adenocarcinoma desde el punto de vista molecular. Muchas alteraciones genéticas se hallan en porcentajes distintos en ambos tipos histológicos (como las mutaciones de EGFR o PIK3CA) y en algunos casos los subgrupos de alteraciones genéticas también difieren (como es el caso de las mutaciones de K-RAS, siendo la G12C mucho más frecuente en adenocarcinomas de fumadores). Finalmente, ciertas alteraciones parecen ser casi exclusivas del carcinoma escamoso (como la amplificación de FGFR1, PIK3CA o SOX2). En este trabajo se han identificado diversos marcadores con posible valor pronóstico en carcinoma escamoso que sería interesante validar en una cohorte más amplia de pacientes lo que permitiría, además, correlacionarlos con distintos tratamientos. En estadios I-IIIA se ha correlacionado la alta expresión de los genes SOX2 y EZH2 con una mejor Overall Survival (OS) y Progression Free Survival (PFS) de forma estadísticamente significativa. Por otro lado, en estadios avanzados, no mutaciones de K-RAS, co-amplificación de SOX2 + PIK3CA y elevada expresión de los genes SIAH2, BRCA1 y EZH2 correlacionaban, de forma estadísticamente significativa o quasi-significativa, con OS más larga. Estos tres últimos genes se asociaban también a mejor PFS. Todos estos marcadores se podrían integrar en firmas genéticas específicas con valor pronóstico para carcinoma escamoso. Por lo general, se considera al carcinoma escamoso como un subtipo histológico sin marcadores predictivos definidos y con un arsenal de terapias dirigidas limitado en comparación con el adenocarcinoma. Esta tesis demuestra que esta visión no se corresponde con la realidad. En efecto, un porcentaje muy elevado de pacientes con esta patología presenta alteraciones moleculares susceptibles de tratamiento con fármacos dirigidos en uso clínico (como los inhibidores de la tirosina quinasa) o en fases avanzadas de ensayos clínicos, entre los que podemos citar amplificaciones de FGFR1, AXL y MET o las mutaciones de PIK3CA. Sería interesante que se iniciaran más ensayos clínicos para determinar el beneficio terapéutico de tratamientos dirigidos e identificar biomarcadores de respuesta adicionales en carcinoma escamoso. / Within non-small-cell lung cancer, a great deal of research efforts have focused on adenocarcinomas, both in daily clinical practice and basic research. This histological type is therefore one of the best characterized tumors from the molecular point of view, and targeted therapies against common genetic alterations have been developed which have achieved improvements in survival and quality of life in selected subgroups of patients. In comparison, less attention has been paid to squamous cell carcinoma, and no targeted therapies exist against this subtype for clinical use; neither have any molecular markers with clear predictive or prognostic value been identified. In the present study, we included 95 patients diagnosed with squamous cell carcinoma of the lung from the Hospital Universitario Quirón Dexeus and Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Clinical data was collected for all patients: age, sex, performance status, smoking habits, and TNM stage at diagnosis. Pathologists from both hospitals selected the tumor samples to be studied and, after evaluation and macro- or micro-dissection, 19 genes were analyzed using four different molecular biology techniques to look for mutations, amplifications and gene expression levels, with the aim of molecularly characterizing this tumor type, analyzing key genes and identifying prognostic or predictive molecular markers. The results of this thesis support the hypothesis that squamous cell carcinoma of the lung is a distinct entity from adenocarcinoma from the molecular point of view. Many genetic alterations (such as EGFR or PIK3CA mutations) have different rates of detection between both histological types, and in some cases the subgroups of genetic alterations also differ (as in the case of K-RAS mutations, G12C being much more frequent in adenocarcinoma in smokers). Finally, some alterations appear to be almost exclusive to squamous cell carcinoma (such as FGFR1, PIK3CA and SOX2 amplification). In this paper we have identified several markers with potential prognostic value in squamous cell carcinoma which it would be interesting to validate in a larger cohort of patients, something which would also permit correlation of these markers with different treatments. In stages I-IIIA, high expression of EZH2 and SOX2 genes has been correlated with statistical significance with better overall survival (OS) and progression free survival (PFS). Similarly, in advanced stages, K-RAS wild type, co-amplification of PIK3CA + SOX2 and high expression of SIAH2, BRCA1 and EZH2 correlated, also statistically significantly or quasi-significantly, with longer OS. These last three genes were also associated with better PFS. All these markers could be integrated into specific genetic signatures with prognostic value in squamous cell carcinoma. In general, squamous cell carcinoma is considered to be a histological subtype without defined predictive markers and with a limited arsenal of targeted therapies when compared to adenocarcinoma. This thesis demonstrates that this view does not correspond to the reality. In fact, a high percentage of patients with this disease have molecular alterations which are susceptible to treatment with targeted drugs currently in clinical use (such as tyrosine kinase inhibitors) or under investigation in advanced phase clinical trials, such as FGFR1, AXL and MET amplifications or PIK3CA mutations, among others. It would be interesting to initiate more clinical trials to determine the therapeutic benefit of targeted therapies and identify additional biomarkers of response in squamous cell carcinoma of the lung.

Objetivo: La detección temprana del cáncer gástrico (CG) es crucial para el tratamiento y supervivencia del paciente. Sin embargo, la adherencia a programas de cribado del CG con los actuales métodos de screening es extremadamente baja. Este estudio fue diseñado para identificar y validar una firma de expresión de proteínas específicamente asociada a la malignización de la mucosa gástrica mediante el empleo de técnicas proteómicas de bajo coste. Métodos: Se llevó a cabo la detección de 120 citoquinas, 43 factores angiogénicos, 41 factores de crecimiento, 40 factors inflamatorios y 10 metaloproteasas mediante el empleo de micromatrices de proteínas basadas en anticuerpos disponibles comercialmente (RayBiotech, Inc.). Se analizaron 33 muestras pareadas divididas en un set de entrenamiento (n=11 pacientes) y un set de validación (n=22 pacientes) para la identificación de proteínas expresadas diferencialmente en la mucosa normal y tumoral de los pacientes. Resultados: El empleo de la cohorte de descubrimiento permitió la identificación de 21 proteínas con niveles de expresión significativamente alterados en las muestras tumorales respecto al tejido normal. Para analizar el funcionamiento de los 21 predictores en la clasificación de muestras desconocidas, llevamos a cabo un test de predicción ciega del fenotipo “CG” o “mucosa normal” en un set blindado de muestras. El empleo de esta cohorte independiente de validación demostró que la firma de 21 proteínas fue capaz de clasificar las muestras de mucosa gástrica como “CG” o “mucosa normal” con una sensibilidad del 82% (IC95% 59-94) y una especificidad del 73% (IC95% 49-89). Los valores predictivos positivos (CG) o negativos (mucosa normal) de la firma de 21 proteínas en la cohorte de validación fueron del 75% (IC95% 53-90) y del 80% (IC95% 56-94), respectivamente. La firma de 21 proteínas estuvo enriquecida con factores implicados en la respuesta inflamatoria/inmune y quimiotaxis. Conclusiones: El análisis de proteomas complejos en tejidos tumorales como el CG mediante el empleo de micromatrices de proteínas basadas en anticuerpos es una nueva herramienta de utilidad para definir firmas oncoproteómica específicamente asociadas con el proceso de malignización. Nuestro estudio fue capaz de identificar y validar una firma de 21 proteínas capaz de discriminar de manera sensible y específica la presencia de CG en la mucosa gástrica. Dado que la mayoría de los biomarcadores incluidos en la firma pertenecen a familias de proteínas secretadas al medio extracelular, los resultados obtenidos en este estudio justifican el desarrollo de nuevos estudios de validación de la firma oncoproteómica de 21 proteínas en la sangre para el diagnóstico y detección precoz del CG en una población asintomática. / Purpose: The early detection of gastric cancer (GC) is crucial for successful treatment and patient survival. However, compliance with current screening methods remains poor. This study aimed to identify and validate an accurate a tissue-based protein expression signature for GC detection using low-cost affinity proteomics. Methods: The detection of 120 cytokines, 43 angiogenic factors, 41 growth factors, 40 inflammatory factors and 10 metalloproteinases was performed using commercially available Human antibody microarray-based Arrays (RayBiotech, Inc.). There were 33 paired samples divided into a training set (n=11) and a validation set (n=22) for the identification of differentially expressed proteins between GC tissues and normal gastric mucosae. Results: Using a discovery cohort of matched pairs of tumor/normal gastric tissues we identified 21 proteins with significant differences in expression between malignant and normal samples. To assess the performance of the 21 predictors in the classification of unknown samples, we carried out a prediction for “GC” or “non-GC” phenotype in a blinded test set. Using this expanded independent validation cohort, the 21-protein expression signature classified gastric samples as “GC” or as “non-GC” with sensitivity of 82% (95% CI 59-94) and a specificity of 73% (95% CI 49-89). Positive predictive value and negative predictive value in this validation cohort was 75% (95% CI 53-90) and 80% (95% CI 56-94), respectively. The signature was significantly enriched in proteins involved in inflammatory/immune and chemotaxis responses. Conclusions: Antibody microarray analyses of complex proteomes in tissue-based studies can be useful tools to define cancer-associated protein signatures. This study identified and validated a 21-protein signature that accurately discriminated GC and noncancerous gastric mucosae. Because most of the biomarkers belonged to the secreted class of proteins, our results prompt the further blood-based development of the GC 21-protein expression signature for the diagnosis and early detection of GC in general population.

La hemorragia intracerebral (HIC) es la extravasación de sangre dentro del parénquima cerebral y puede extenderse a los ventrículos y al espacio subaracnoideo. Supone un 10-15% de los accidentes vasculares cerebrales, con una mortalidad que oscila entre 35-50% al mes de ingreso. La HIC se asocia con una alta morbimortalidad, ya que solo un 10% son independientes al mes y el 20% a los 6 meses. Muchos de estos enfermos por sus características (disminución de conciencia, necesidad de soporte ventilatorio, monitorización invasiva), requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). En estas unidades es importante disponer de indicadores pronósticos, para plantear el tratamiento, la toma de decisiones y optimizar los recursos. Llevamos a cabo un estudio prospectivo durante 5 años, en el que se incluyeron todas las HIC que ingresaron en UCI en las primeras 24 h. Valoramos: edad, etiología (HTA, descoagulación, alteraciones vasculares), nivel de conciencia mediante la escala de Coma de Glasgow (GCS), parámetros radiológicos al ingreso (volumen del hematoma, localización, hemorragia subaracnoidea, hidrocefalia, hemorragia intraventricular (HIV) y efecto masa (EM)) y la necesidad de cirugía (IQ) o drenaje ventricular (DV). Al mes de ingreso, analizamos los factores independientes que se asocian con la buena evolución mediante 2 escalas: Glasgow Outcome Scale (GOS) y la escala de Rankin y analizamos los factores independientes que se asocian con la mortalidad. Primero, realizamos el análisis en la muestra global y posteriormente en las diferentes localizaciones, ya que los resultados pueden ser diferentes. Se incluyeron en el estudio 195 pacientes. Según las variables analizadas y los resultados obtenidos mediante análisis estadístico y regresión logística múltiple obtuvimos los siguientes resultados. Factores independientes asociados con la buena evolución son, la edad en todas las HIC, supratentoriales y profundas, el GCS en todas excepto para las lobares, la ausencia de hidrocefalia en toda la muestra y las supratentoriales y la ausencia de HIV en toda la muestra y en las profundas. En las HIC lobares el único factor independiente asociado a la buena evolución, es el volumen, con un volumen predictor de buena evolución de 32,2 mL. Factores independientes asociados a la mortalidad son el GCS en la muestra global y en todas las localizaciones. La hidrocefalia moderada o severa en toda la muestra y en las profundas. El EM en toda la muestra y en las supratentoriales. La no colocación de DV se asocia con mayor mortalidad en la muestra global y el no realizarse IQ se asocia con mayor mortalidad en las HIC supratentoriales y en las lobares. El volumen de la hemorragia es predictor de mortalidad en las HIC lobares y en las HIC profundas, con un volumen que predice mortalidad de 107,6 mL, para las lobares y de 42,8 mL para las profundas. / Intracerebral hemorrhage (ICH) is the extravasation of blood into the brain parenchyma and it may extend into the ventricles and the subarachnoid space. This entails 10-15% of cerebral vascular accidents, with a mortality rate ranging from 35-50% in the first month after admission. The HIC is associated with high morbidity and mortality, as only 10% are independent after a month and 20% after 6 months. Many of these patients because of their characteristics (decreased consciousness, need for ventilator support, invasive monitoring) require admission into the intensive care units (ICU). In these units it is important to have prognostic indicators for planning the treatment, decision-making and optimizing the resources. We conducted a prospective study over 5 years, in which all ICH admitted to the ICU within 24 h were included. We assessed: age, etiology (hypertension, anticoagulation, vascular changes), level of consciousness by the Glasgow Coma Scale (GCS), radiological parameters upon admission (hematoma volume, location, subarachnoid hemorrhage, hydrocephalus, intraventricular hemorrhage (IVH) and mass effect (EM)), and the need for craniotomy surgery (CS) or ventricular drainage (VD). One month after admission, we analyze the factors associated with a good functional outcome using 2 scales: Glasgow Outcome Scale (GOS) and the Rankin scale and we analyze the factors associated with mortality. First, we perform the analysis in the overall sample and subsequently in the different ICH location, as the results may differ. 195 patients were included in the study. According to the variables analyzed and the results obtained by statistical analysis and multiple logistic regression we obtained the following results. Independent factors associated with a good functional outcome are, age in all ICH, supratentorial and deep, the GCS in all except lobar ICH, absence of hydrocephalus in the whole sample and the supratentorial and the absence of HIV in the whole sample and in deep ICH. In lobar ICH the only independent factor associated with a good functional outcome, is the volume, with a favorable outcome predictor volume of 32.2 mL. Independent factors associated with mortality are the GCS in the overall sample and in all the locations. Moderate or severe hydrocephalus is associated with mortality in the whole sample and in deep location. The EM is associated with mortality in the whole sample and in the supratentorial. The non-placement of the VD is associated with increased mortality in the overall sample and no SC is associated with increased mortality in the supratentorial ICH and lobar regions. The hemorrhage volume is a mortality predictor in lobar ICH and deep ICH, with a volume of 107,6 mL predicted mortality for the lobar and 42.8 mL for the deep location.

El seguimiento y el manejo de disecciones aórticas de tipo B siguen siendo un gran reto en la práctica clínica. En la fase aguda, la disección aórtica de tipo B es en general menos letal que la disección de tipo A y es tratada médicamente. Sin embargo, una disección de tipo A generalmente persiste en una de tipo B en más del 70% de los casos después de superar la fase aguda y los pacientes con disección aórtica de tipo B tienen una alta mortalidad durante la fase crónica (30-50% a los 5 años), principalmente debido a la dilatación progresiva de la aorta y subsecuente ruptura aórtica. Actualmente, la evaluación y el seguimiento clínicos por imagen (sobre todo basados en la cuantificación de los cambios del diámetro aórtico) presentan serias limitaciones para un manejo óptimo, sumado al hecho de que cada paciente muestra diferencias considerables en la evolución de la enfermedad y por lo tanto, en el pronóstico. Además, la cirugía abierta o endovascular han demostrado no ser óptimas en todos los pacientes, debido a los riesgos adicionales de intervención. Por lo tanto, a pesar de los importantes avances en el diagnóstico por imagen, aún sigue siendo difícil de realizar la estratificación individual de riesgo, encontrando un balance entre el tratamiento médico y quirúrgico para optimizar los resultados en un paciente específico. Por lo tanto, es crucial la cuantificación de marcadores que determinarán la dilatación aórtica progresiva y posterior ruptura, identificando así los pacientes que presentan un bajo riesgo para ser tratados médicamente y reconocer a aquellos que se beneficiarán de una intervención quirúrgica a pesar de los riesgos asociados con el procedimiento. La realización de esta tesis se basa en la hipótesis de que la dilatación aórtica progresiva, en pacientes con disecciones aórticas crónicas, está determinada por factores anatómicos, tales como la comunicación interluminal y la incidencia de ramas laterales en la luz falsa; factores biomecánicos, como la elasticidad de la pared aórtica; y estímulos mecánicos, tales como las presiones y los flujos intraluminales. Por lo tanto, la contribución principal de esta tesis es la propuesta de un enfoque integrado para comprender, en el ámbito de las disecciones aórticas crónicas, la dilatación aórtica y los fenómenos complejos de flujo, centrándose en la información y el conocimiento complementarios que es posible obtener mediante la combinación de enfoques in-vivo, in-vitro e in-silico. Los diferentes enfoques son utilizados para: 1) Determinar la relación existente entre los parámetros geométricos (tamaño, número y localización de las puertas de comunicación e incidencia de ramas laterales comunicantes con la luz falsa) y biomédicos (elasticidad de la pared) potencialmente relacionados con la dilatación aórtica severa y la determinación de flujos y presiones intraluminales resultantes; 2) Caracterizar la hemodinámica intraluminal en disecciones aórticas; 3) Comprender los mecanismos subyacentes en el fenómeno hemodinámico en disecciones aórticas. / The follow-up and management of chronic type B aortic dissections continue being highly challenging in clinical practice. In the acute phase, an acute type B aortic dissection is in general less lethal than a type A dissection and medically treated. However, a type A dissection usually converts into a type B dissection in more than 70% of cases after overcoming its acute phase and patients with type B aortic dissection have high mortality during the chronic phase (30-50% at 5 years), mainly due to the progressive dilatation of the aorta, potentially resulting in aortic rupture. Currently, image-based and clinical assessment and follow-up (mainly quantifying changes in diameters) have serious limitations for optimal management, adding to the fact that individual patients show considerable difference in the disease evolution and thus prognosis. Additionally, open surgery or endovascular treatment has shown to be not optimal in each individual due to the additional interventional risks. Therefore, in spite of important advances in image-based diagnosis of this disease, it remains difficult to perform individual risk stratification, balancing medical and surgical strategies to optimise the outcome in a given patient. Consequently, it is crucial to quantify the markers that will determine progressive aortic dilatation and further rupture, thus identifying patients that pose low risks on medical treatment and recognise individuals that will benefit from an intervention despite the risks associated with the procedure. This thesis builds upon the hypothesis that progressive aortic dilatation in patients with chronic aortic dissections is determined by anatomic-geometrical configurations, such as interluminal communication and incidence of side branches in the false lumen; biomechanical factors, such as wall compliance; and mechanical stimuli, such as intraluminal pressures and flows. Hence, the main contribution of this thesis is the proposal of an integrated approach to understand aortic dilatation and the associated complex flow phenomena in the setting of chronic aortic dissections, focussing on the complementary information and knowledge that can be obtained by combining in-vitro, in-silico and in-vivo data. These different approaches are used to: 1) Gain insight into the relationship between the potential geometrical (tear size, number and location and incidence of visceral side branches originating from the false lumen) and biomechanical (wall compliance) parameters of severe aortic enlargement and the induced intraluminal flows and pressures. 2) Characterize intraluminal haemodynamic in aortic dissections. 3) Better understand the mechanisms underlying haemodynamic phenomena in aortic dissections.

El electrocardiograma (ECG) es la herramienta diagnóstica fundamental para la detección del infarto crónico de miocardio (IM) a través del análisis de las ondas Q y sus equivalentes. Sin embargo, la clasificación electrocardiográfica que actualmente utilizamos en la práctica clínica para localizar el infarto está basada fundamentalmente en antiguos estudios anatomopatológicos y no ha sido validada con los modernos métodos de diagnóstico por la imagen. Actualmente, la resonancia magnética nuclear (RMN) es la técnica de referencia para la localización y cuantificación del infarto de miocardio en su fase crónica. Su sensibilidad es tal que permite detectar pequeñas cantidades de necrosis y su resolución es tan alta que permite la localización de infarto de manera tan precisa como los estudios necrópsicos, con la ventaja de mostrar la verdadera posición anatómica del corazón dentro del tórax. En el desarrollo de esta tesis doctoral se mencionan los trabajos que realizamos para obtener una nueva clasificación del infarto de miocardio. Para ello comparamos los segmentos infartados del ventrículo izquierdo localizados por la RMN a través de su realce con Gadolinio y la localización de las ondas Q en el ECG. Nuestro primer objetivo fue obtener 7 patentes electrocardiográficas clínicamente útiles a partir del análisis de las zonas infartadas del ventrículo izquierdo con la RMN. Del resultado de este primer estudio obtuvimos cuatro patentes electrocardiográficas de la zona anteroseptal y tres de la zona inferolateral que mostraron tener una buena correlación con la RMN para localizar la necrosis miocárdica. Este fue el primer estudio que correlacionó de manera metódica la localización del infarto entre el ECG y la RMN, ya que los estudios previos con RMN se enfocaron más en la detección del infarto de miocardio y la valoración de su transmuralidad con respecto a la aparición de ondas Q en el electrocardiograma. En el segundo trabajo, una vez obtenidas dichas patentes, las validamos de manera prospectivas. Estas patentes electrocardiográficas se mostraron fiables y con un alto nivel de acuerdo con respecto a la RMN. Finalmente, en un tercer estudio obtuvimos, nuevamente gracias a la correlación con la RMN, los criterios más sensibles y específicos para el diagnostico electrocardiográfico del infarto de la cara lateral, centrándonos en la altura de la onda R en la derivación V1 y la relación R/S. Clásicamente se pensaba que la onda R alta en la derivación electrocardiográfica V1 reflejaba el infarto de la cara inferior, y nosotros demostramos que en realidad refleja el infarto de la cara lateral y que la cara “posterior” como tal no existe. Al final de la tesis se menciona la importancia clínica de esta clasificación, como por ejemplo la diferente incidencia de insuficiencia mitral isquémica o de muerte súbita entre los infartos inferiores y laterales. / The electrocardiogram (ECG) is the main diagnostic technique for chronic myocardial infarction (MI) detection through the analysis of Q wave and its equivalents. However, the ECG classification presently used in clinical practice for MI location is based on old pathology studies and has not been validated with modern image methods. Presently¸ cardiac magnetic resonance (CMR) is the Gold Standard technique for chronic MI location and its quantification. It sensibility is so good that detects small areas of necrosis and its high resolution allows MI location as accurate as necropsy studies, with the advantage of showing the precise anatomical position of the heart within the thorax. In this doctoral thesis all the investigation performed in order to obtain a new ECG classification of myocardial infarction is reviewed. For that purpose we compared the infarcted myocardial segments of the left ventricle assessed by CMR with gadolinium hyperenhancement with the location of Q waves in the ECG. Our main objective was to obtain 7 clinically useful ECG patterns from the analysis of left ventricular infarcted segments identified by cardiac magnetic resonance. We obtained from this first study 4 ECG patterns of the anteroseptal zone and 3 ECG patterns of the inferior zone that had good correlation with CMR for MI location. This was the first study that methodically correlated ECG and CMR for MI location, since previous CMR studies focused on MI detection and its transmural extent with respect to Q waves on ECG. In the second study, once ECG patterns were obtained, we prospectively validated them. These ECG patterns were very accurate and showed high level of concordance with respect to CMR. Finally, in a third study we obtained- thanks to CMR correlation- the most sensitive and specific criteria for lateral MI, focusing on R wave height and R/S ratio in V1 lead. Classically it was considered that a tall R wave in V1 lead reflected inferior MI, but we demonstrated that in fact this sign corresponds to a lateral infarction and that the so called “posterior wall” does not exist. At the end of the thesis the relevance of these findings, the impact on different scientific society’s statements and its pitfalls are mentioned.

Resums pendents

Las enfermedades cardiovasculares constituyen las complicaciones más prevalentes en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y son las que se asocian con mayor morbi-mortalidad. Los mecanismos responsables del desarrollo acelerado de arteriosclerosis en los pacientes con DM2 no se conocen con precisión, pero tanto la dislipemia aterogénica y la inflamación de bajo grado características de esta población, están implicados. La información sobre la relación del grado de control glucémico con las características cualitativas de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y alta densidad (HDL) es insuficiente y se desconoce el efecto que puede tener la optimización del control glucémico sobre las características cualitativas de las partículas de LDL y HDL y la distribución de la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) entre ambas. Igualmente, los estudios que tratan de determinar la correlación entre los parámetros inflamatorios y el control glucémico no son del todo concluyentes, y la información existente acerca del efecto que tiene la mejoría del control glucémico sobre los parámetros inflamatorios es también escasa. Así, nuestra hipótesis es que la intensificación del control glucémico aporta beneficios relacionados con la modificación de los parámetros inflamatorios y los cambios cualitativos en las lipoproteínas y de la distribución de Lp-PLA2, que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. Para ello se ha elaborado un estudio transversal de 122 pacientes con DM2 y mal control glucémico (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5%) y 54 individuos control, y un estudio longitudinal con un subgrupo de 42 pacientes con DM2, a los que se les ha optimizado con distintas estrategias terapéuticas y seguido durante 3 meses. Se ha realizado una caracterización clínica de los sujetos (edad, sexo, peso, índice de masa corporal, tiempo de evolución de la DM2, medicación previa, complicaciones crónicas), determinación del perfil lipídico (colesterol total, fracciones lipoproteicas de colesterol, tamaño de LDL, características cualitativas de LDL y HDL, triglicéridos, Apolipoproteína A-I, Apolipoproteína B, ácidos grasos libres) y de marcadores de inflamación sistémica (proteína C reactiva, interleucina-6, interleucina-8, proteína quimiotáctica de monocitos 1, factor transformante del crecimiento β1 (TGF-β1), adiponectina, leptina). Se han comparado estos aspectos entre los diferentes grupos estudiados y, además, se ha valorado el efecto que tiene la mejora del control glucémico (HbA1c) sobre sobre el perfil lipídico, los parámetros inflamatorios y las características cualitativas de las lipoproteínas. Los principales hallazgos de los trabajos desarrollados en esta tesis doctoral son: 1- Las pautas de insulina bolo-basal son factibles y permiten mejorar el control glucémico sin comprometer la seguridad y calidad de vida, en los pacientes con DM2 de larga evolución y mal control; 2- Los pacientes con DM2 tienen alteraciones en las características cualitativas y cuantitativas de las LDL y HDL y que muchas de ellas están relacionadas con el fenotipo B de las partículas LDL; 3- La mejoría del control glucémico promueve modificaciones menos aterogénicas en las partículas LDL y HDL; 4- Los marcadores inflamatorios se encuentran elevados en los sujetos DM2, sobretodo en aquellos con fenotipo B; 5- La optimización del control glucémico podría reducir los niveles de TGF-β1, en parte implicado en la patogenia de la nefropatía diabética. Por tanto, los sujetos con DM2, especialmente aquellos con fenotipo B de las LDL, tienen niveles elevados de marcadores inflamatorios y alteraciones cualitativas de las partículas LDL y HDL relacionadas con mayor aterogenicidad. La intensificación del control glucémico aportaría beneficios que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. / Cardiovascular diseases are the most prevalent complications in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and are associated with increased morbidity and mortality. The mechanisms responsible for the accelerated development of atherosclerosis in patients with T2DM are not known with precision, but both atherogenic dyslipidemia and low-grade inflammation characteristics of this population, are involved. There is limited information on the relationship between the degree of glycemic control and quality characteristics of low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL) and also the effect that the optimization of glycemic control could have on the quality characteristics of LDL and HDL particles and distribution of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is unknown. Similarly, studies that attempt to determine the correlation between inflammatory parameters and glycemic control are not entirely conclusive, and information on the effect of improved glycemic control on inflammatory parameters is also scarce. Thus, our hypothesis is that the intensification of glycemic control provides benefits due to inflammatory parameters modification and qualitative changes in lipoproteins and distribution of Lp-PLA2, which could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM. We have developed a cross-sectional study of 122 patients with T2DM and poor glycemic control (glycosylated hemoglobin (HbA1c) > 8,5%) and 54 control subjects, and a longitudinal study with a subgroup of 42 patients, which were optimized with different therapeutic strategies and followed for 3 months. There has been a clinical characterization of the subjects (age, sex, weight, body mass index, duration of T2DM, previous medication, chronic complications), determination of the lipid profile (total cholesterol, lipoprotein cholesterol fractions, LDL size, qualitative characteristics of LDL and HDL, triglycerides, apolipoprotein AI, apolipoprotein B, free fatty acids) and inflammatory biomarkers (C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8, monocyte chemotactic protein 1, transforming growth factor β1 (TGF -β1), adiponectin, leptin). We compared these aspects between the different groups studied and we assessed the improvement of glycemic control (HbA1c) on the lipid profile, inflammatory parameters and qualitative characteristics of lipoproteins. The main findings of this thesis are: 1- Switching to basal-bolus insulin therapy is feasible, effective and safe in patients with long-standing T2DM and poor glycemic control, and does not impair their quality of life; 2- Patients with T2DM have alterations in the qualitative and quantitative characteristics of LDL and HDL and many of them are related to phenotype B of LDL particles; 3- Improvement of glycemic control promotes less atherogenic changes in LDL and HDL particles; 4- Inflammatory biomarkers are elevated in T2DM subjects, especially in those with phenotype B; 5- Optimization of glycemic control may reduce levels of TGF-β1 in part involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Thus, subjects with T2DM, especially those with LDL phenotype B, have elevated levels of inflammatory biomarkers and qualitative changes in LDL and HDL particles associated with increased atherogenicity. The intensification of glycemic control brings benefits that could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM.

La incontinencia fecal constituye un problema sanitario significativo que repercute en la calidad de vida y en la salud mental de los pacientes afectos. Su prevalencia en medicina primaria es poco conocida. Objetivos: Determinar la prevalencia de la incontinencia fecal en centros de atención primaria en un sector de Barcelona. Estudiar las características de los pacientes con incontinencia fecal y su relación con la alteración en la calidad de vida y con los trastornos de salud mental. Método: Se realizó un estudio observacional transversal y multicéntrico. Se entrevistaron a los pacientes adultos que consultaron a 9 centros de atención primaria. La incontinencia fecal se definió como la pérdida involuntaria de gases, heces líquidas o sólidas al menos una vez en las 4 semanas anteriores. Se evaluaron la calidad de vida general y la específica de enfermedad utilizando los cuestionarios de calidad de vida 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y el Fecal Incontinence Quality of Life Scale (FIQLS), respectivamente. Los trastornos de salud mental se evaluaron mediante el 28-Item General Health Questionnarie (GHQ-28). Se estudió la gravedad de la incontinencia fecal con la escala de gravedad del St. Mark’s Hospital y la consistencia y forma de las heces con la escala de Bristol. Para estudiar la asociación de la incontinencia fecal con los trastornos de salud mental se realizó un análisis multivariado. Resultados: Se estudiaron un total de 518 pacientes (edad media de 60,3 años). La tasa de respuesta fue del 67,2%. La prevalencia de la incontinencia fecal fue del 10,8%. La edad, el IMC y la presencia de dos o más comorbilidades de los pacientes incontinentes fue significativamente mayor a la de los continentes. Sólo uno de los motivos de consulta fue la incontinencia fecal. Se halló un porcentaje significativamente mayor de consistencia y forma de las heces patológica en los pacientes con incontinencia fecal, 45,5% vs. 24,4% (p=0,001). La gravedad global de la incontinencia fue de 8,3 ± 5. No hubo asociación entre la gravedad de la incontinencia y el género (p=0,521) ni la edad (p=0,062). Los pacientes incontinentes presentaron puntuaciones inferiores en los cuestionarios de calidad de vida general y específico, siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Se detectó una alteración del estado de salud mental en el 51,8% de los pacientes con incontinencia fecal y en el 30,5% de los que no (p = 0,001). La incontinencia fecal fue un factor significativo independiente para la alteración del estado de salud mental (OR 2,088, IC 95% 1,138-3,829, p = 0,017). Conclusiones: La prevalencia de la incontinencia fecal en la medicina primaria es elevada, con un impacto significativo en la calidad de vida y en el estado de salud mental. La edad avanzada, un elevado índice de masa corporal, la presencia de más de dos comorbilidades y la alteración en la consistencia y la forma de las heces son factores asociados a una mayor prevalencia de incontinencia fecal. / Fecal incontinence is a significant health problem that affects the quality of life and mental health of patients affected. There is a little information regarding its prevalence in primary care. Objectives: To determine the prevalence of fecal incontinence in primary care in an area of Barcelona. To study the characteristics of patients with fecal incontinence and its relationship to impaired quality of life and mental health disorders. Methods: A cross-sectional multicenter observational study was undertaken. We interviewed adult patients who consulted 9 primary care centers. Fecal incontinence was defined as involuntary loss of gas, liquid or solid stool at least once in the previous 4 weeks. Health-related and disease-specific quality of life were assessed using the 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) and the Fecal Incontinence Quality of Life (FIQOL) scale, respectively. Mental health status was assessed using the 28-item General Health Questionnaire (GHQ-28). We studied severity of fecal incontinence using St. Mark's score and consistency and stool form by Bristol Stool Scale Form. An adjusted multivariate analysis was performed to study the association of fecal incontinence with the presence of altered mental status. Results: A total of 518 patients were studied (mean age 60.3 years). The overall response rate was 67.2%. The prevalence of fecal incontinence was 10.8% in all series. Age, BMI and the presence of two or more comorbidities were significantly higher in patients with fecal incontinence. In all series one patient has been attended primary health care for fecal incontinence symptoms. We found a significantly higher percentage of altered stool consistency in patients with fecal incontinence, 45.5% vs. 24.4% (p = 0.001). The mean St. Mark’s score was 8.3 ± 5. There was no association between severity of incontinence and gender (p = 0.521) or age (p = 0.062). Incontinent patients had significant lower scores on quality of life questionnaires. Altered mental status was found in 51.8% of patients with fecal incontinence and in 30.5% of those without incontinence symptoms (p=0.001). Fecal incontinence was a significant independent predictive factor for altered mental health status (odds ratio, 2.088; 95% confidence interval, 1.138-3.829, p=0.017). Conclusions: The prevalence of fecal incontinence in primary care is high, with significant impact on quality of life and mental health status. Advanced age, high body mass index, the presence of more than two comorbidities and alteration in the consistency and stool form are factors associated with a higher prevalence of fecal incontinence.

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