L'obesitat és una situació d'excés de massa de greix corporal que pot conduir a la síndrome metabòlica (SM). Omentin es produeix i és secretada pel TAV i pot tenir un paper antiinflamatori important en estats pro-inflamatoris. La disminució dels nivells circulants i de l'expressió génica de vaspina s'associa a empitjorament de la diabetis i la pèrdua de pes corporal. Simultàniament a l'augment de la incidència de l'obesitat i la diabetis, augmenta la prevalença de l'hepatopatia grassa no alcohòlica (HGNA). La prova gold standard per al diagnòstic histològic és la biòpsia hepàtica. Atès que és una tècnica invasiva, hi ha un interès en el desenvolupament de biomarcadors no invasius per a la identificació d'esteatohepatitis. Els objectius van ser analitzar els nivells circulants d’omentin i vaspina, la seva expressió gènica en teixit adipós en dones amb obesitat mórbida (OM) enfront de dones amb normopès. Es va examinar la seva associació amb les diferents variables bioquímiques, així com l'ús clínic dels nivells circulants d’omentin i vaspina com a potencials biomarcadors de la presència de HGNA. Primer, es van analitzar els nivells circulants i expressió génica de vaspina i omentina en individus amb pes normal i OM. Després, es van analitzar 40 mostres de fetge de les dones amb OM. Els resultats mostraren disminució dels nivells circulants d’omentin a l'OM, presentant correlació inversa amb els paràmetres glucèmics i amb el SM. L'expressió d’Omentin estava disminuïda en OM. En contrast, els nivells de vaspina en els OM no van ser diferents dels controls, amb una correlació inversa amb els nivells de lipocalina-2 i IL6. L'expressió de vaspina va ser significativament més gran en els OM. Quant a l’HGNA, els resultats van objectivar augment dels nivells circulants d’omentin en els pacients amb EHNA respecte l’esteatosi simple. D'altra banda, el rendiment dels nivells d’omentin per al diagnòstic d’EHNA va mostrar una excel•lent AUROC. Les principals conclusions són que omentin sembla exercir un efecte protector front l'obesitat, mentre que els seus nivells circulants augmenten paradoxalment en els pacients amb EHNA. / La obesidad es una situación de exceso de masa grasa corporal que puede conducir al síndrome metabólico (SM). Omentin se produce y es secretada por el TAV y puede tener un papel antiinflamatorio importante en estados pro-inflamatorios. La disminución de los niveles circulantes y de la expresión génica de vaspina se asocia a empeoramiento de la diabetes y la pérdida de peso corporal. Simultaneamente al aumento de la incidencia de la obesidad y la diabetes, aumenta la prevalencia de la hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA). Dado que la biopsia hepática es una técnica invasiva, existe un interés en el desarrollo de biomarcadores no invasivos para la identificación de esteatohepatitis. Los objetivos fueron analizar los niveles circulantes de omentin y vaspina, su expresión génica en el tejido adiposo en mujeres con obesidad mórbida frente a mujeres con peso normal. Se examinó su asociación con las variables bioquímicas así como el uso clínico de los niveles circulantes de omentin y vaspina como potenciales biomarcadores de la presencia de la HGNA. Primero, se analizaron los niveles circulantes y la expresión génica de vaspina y omentin en sujetos con normopeso y obesidad mórbida (OM). Después, se analizaron 40 muestras de hígado de las mujeres con OM. Los resultados mostraron disminución de los niveles de omentin en la OM, presentando correlación inversa con los parámetros glucémicos y el SM. La expresión de Omentin estaba disminuida en la OM. En contraste, los niveles séricos de vaspina en los OM no fueron diferentes de los controles, con una correlación inversa con los niveles de lipocalina-2 e IL6. La expresión de vaspina fue mayor en los OM. En cuanto a la HGNA, demostramos un aumento de los niveles circulantes de omentin en los pacientes con EHNA respecto a aquellos con ES. El rendimiento de los niveles de omentin para el diagnóstico de EHNA mostró una excelente AUROC. Las conclusiones son que omentin parece ejercer un efecto protector frente la obesidad, mientras que sus niveles circulantes aumentan paradójicamente en los pacientes con EHNA. / Obesity is a situacion with excess of body fat mass that can lead to metabolic syndrome. Omentin is produced and secreted by VAT and may have an important anti-inflammatory role in pro-inflammatory states. Decreases in vaspin expression and plasma levels accompany worsening of diabetes and body weight loss. In parallel with increased incidence of obesity and type 2 diabetes, the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is growing worldwide. Because liver biopsy is an invasive procedure there is strong interest in developing non-invasive biomarkers for identifying steatohepatitis in NAFLD. The main objectives of this doctoral thesis were to analyze omentin and vaspin gene expression in VAT and SAT as well as circulating levels in a group of morbidly obese women versus normal-weight control women and its associations with the clinical-biochemical variables as well as the clinical use of circulating omentin and vaspin levels as biomarkers for the presence of NAFLD. First, we analyzed the circulating levels and gene expression of vaspin and omentin in normal-weight and morbidly obese (MO) subjects. Then, we analyzed 40 liver samples from MO women. We showed lower circulating omentin levels in the MO, correlating inversely with glucidic metabolism parameters and also with MetS. Omentin mRNA expression in VAT was reduced in MO. In contrast, serum vaspin levels in the MO were not significantly different from those in the controls, correlating inversely with lipocalin-2 and interleukin-6 levels. Vaspin mRNA expression was significantly higher in the MO. Regarding NAFLD, we revealed increased circulating omentin levels in NASH patients in comparison with SS. The performance of omentin in diagnosing NASH showed an excellent AUROC. In conclusion, the main findings of this doctoral thesis are that omentin appears to exert a protective effect against obesity, whereas circulating omentin levels are paradoxically increased in patients with NASH.

Volume visualization is a method of extracting information from volumetric data using interactive graphics. Volume visualization aims to assist visual interpretation of data by creating three-dimensional models that reproduce real objects with sufficient detail and speed to support interactive manipulation. Illustrative rendering enhances the perception of features in a volume. Volume rendering has two major goals: to obtain high quality images in real time, and to determine how to explore volume datasets in an effective way. In this thesis we advance in these two lines. We propose several methods to approximate global illumination with low computational cost, permitting realistic and illustrative rendering. We also present a method to automatically define transfer functions given a target distribution. In addition, we introduce a method to automatize the creation of exploded views. Finally, we explore techniques to select the best viewpoints for a volume. Several of our contributions are based on information theory. / La visualització de volums és un mètode per extreure informació de dades volumètriques mitjançant imatges interactives. L’objectiu és assistir la interpretació visual de dades creant models tridimensionals que reprodueixen objectes reals amb suficient detall i velocitat per permetre’n la manipulació interactivament. La visualització il·lustrativa millora la percepció de les característiques d'un volum. La visualització de volums té dos objectius principals: obtenir imatges d’alta qualitat en temps real, i determinar com explorar volums d'una manera efectiva. En aquesta tesi avancem en aquestes dues línies. Proposem diversos mètodes per aproximar la il·luminació global amb baix cost computacional, permetent la visualització realista i il·lustrativa. També presentem un mètode per definir automàticament funcions de transferència donada una distribució objectiu. A més, presentem un mètode per automatitzar la creació d’exploded views. Finalment, explorem tècniques per seleccionar els millors punts de vista d’un volum. Diverses de les contribucions estan basades en la teoria de la informació.

Los ecógrafos de bolsillo ofrecen la posibilidad de realizar una ecografía cardíaca (ecoscopia) en la cabecera del paciente mediante la técnica bidimensional y el Doppler color. El presente estudio es un estudio prospectivo observacional realizado en un centro de salud urbano de Atención Primaria diseñado en dos fases. La primera fase incluyó 397 pacientes con sospecha de cardiopatía y el objetivo principal fue determinar la utilidad de la ecoscopia en el diagnóstico de la patología cardiovascular. Los objetivos secundarios fueron definir la exactitud diagnóstica de la ecoscopia realizada por el médico de familia, con una formación básica en ecocardiografía y soporte telemático de un experto, y determinar su impacto en la práctica clínica. La segunda fase incluyó 393 pacientes hipertensos y el objetivo principal fue valorar el rendimiento diagnóstico de la ecoscopia por el médico de familia en una patología con una prevalencia alta de afectación cardíaca, como es la hipertensión arterial. Los objetivos secundarios fueron definir el subgrupo de pacientes que presentó alteraciones cardíacas y por tanto precisó una estrategia de manejo más agresiva. El médico de familia realizó la ecoscopia en todos los casos en < 5 minutos. En la primera fase, el médico de familia subió 8-10 imágenes (loops) a una plataforma on-line después de realizar la ecoscopia, con su diagnóstico preliminar y manejo del paciente. El experto, de forma ciega, interpretó las imágenes y respondió en < 24h-48h. La concordancia global entre el médico de familia y el experto fue buena (κ 0,64), coincidiendo en 316 (80%) estudios. La concordancia fue buena en la valoración de la insuficiencia aórtica, insuficiencia tricuspídea, insuficiencia mitral, hipertrofia del ventrículo izquierdo y dilatación de la aurícula izquierda (κ 0,71-0,83); y fue moderada para la dilatación de la raíz aórtica o aorta ascendente, disfunción o dilatación del ventrículo izquierdo, estenosis aórtica y estenosis mitral (κ 0,50-0,54). A todos los pacientes, excepto a 23, se les realizó un ecocardiograma convencional. No obstante, la concordancia global entre la valoración de las ecoscopias del médico de familia y el ecocardiograma convencional fue moderada (κ 0,58). El médico de familia diagnosticó patología significativa en 135 (34,2%) pacientes. Después del soporte remoto del experto, el médico de familia modificó la estrategia del manejo en 192 (48,6%) pacientes, solicitando 219 (83,9%) ecocardiogramas convencionales menos de los que había indicado antes de realizar la ecoscopia, proporcionando un ahorro de 40€ por ecocardiograma no realizado. En el periodo de seis meses que duró el estudio, se hubiera producido un ahorro de 7.920€. Además, es importante añadir el beneficio del diagnóstico precoz y las molestias y coste del desplazamiento del paciente al centro terciario. Respecto al estudio de la población afecta de hipertensión arterial, el estudio demostró que la ecoscopia es muy útil en el diagnóstico precoz de la cardiopatía hipertensiva, demostrándose una buena concordancia con el experto en el diagnóstico de hipertrofia ventricular izquierda (κ 0,97), dilatación de aurícula izquierda (κ 0,85) y dilatación de la raíz aórtica o aorta ascendente (κ 0,96). La ecografía de bolsillo parece una buena herramienta para la detección de lesión de órgano diana en los pacientes hipertensos. Los resultados de este estudio demuestran la utilidad de implementar la ecoscopia realizada por el médico de familia en Atención Primaria. Sin embargo, esta estrategia precisa, al menos en la fase inicial, del soporte del experto que puede establecerse mediante la telemedicina. / Pocket size ultrasound cardiac devices offer the possibility to perform cardiac ultrasound (echoscopy) at the point of care using two-dimensional and colour Doppler imaging. The current study is a prospective observational study performed in an urban medical center and it was designed in two phases. The first phase included 397 consecutive patients with suspect of cardiovascular illness and the principal aim was to test the usefulness of cardiac echoscopy in the cardiovascular diagnosis. The second aims were to test the echoscopy diagnosis accuracy performed by a general practitioner, with a brief training in echocardiography and a telematic support of an expert, and to define its impact in the clinical practice. The second phase included 393 hypertensive patients and the principal aim was test the echoscopy diagnosis feasibility by the general practitioner in the arterial hypertension. The second aims were to define the patients who present cardiovascular alterations and needed a more aggressive management strategy. The general practitioner performed all the studies in < 5 minutes. During the first phase, the general practitioner uploaded 8 to 10 images (video loops) to the on-line platform and a provisional ecochocardiographic report on completion of each study. The expert, blinded to the results, interpreted the images and answered in < 24-48h. General practitioner and expert diagnoses agreement was good (κ 0,64), they agreed in 316 (80%) studies. Agreement was also good in the diagnosis of aortic regurgitation, tricuspid regurgitation, mitral regurgitation, left ventricular hypertrophy and left atrial enlargement (κ 0,71-0,83); and agreement was moderate in the diagnosis of aortic root dilation, left ventricular dysfunction, aortic stenosis and mitral stenosis (κ 0,50-0,54). All patients were indicated with a conventional echocardiography, except in 23. However, the global agreement of the general practitioner echoscopy interpretation and the conventional echocardiography was moderate (κ 0,58). General practitioner diagnosed significant diseases in 135 (34,2%) patients. After the expert remote support, the general practitioner changed the management strategy in 192 (48,6%) patients, requesting 219 (83,9%) conventional echocardiography less than before the echoscopy, with a saving of 40€ for ehcocardiopgrahy not performed. During the six-month period that the study took place a total saving of 7.920€ would have been generated. In addition, it is important to add the benefit of the early diagnoses and the trouble and cost of the journey of the patient to a tertiary center. In respect to the study of the population affected with arterial hypertension, the study demonstrated that echoscopy is useful for the early diagnoses of hypertensive heart disease, demonstrating a good agreement with the expert in the left ventricular hypertrophy diagnoses (κ 0,97), left atrial enlargement (κ 0,85) and aortic root dilation (κ 0,96). The pocket size echography seems to be a good tool detecting target organ damage in hypertensive patients. The results of this study show the usefulness of introducing the echoscopy performed by a general practitioner in Primary Care. This strategy needs, at least in the early phase, the expert support using telemedicine.

Les síndromes mielodisplàsiques (SMD) són neoplàsies clonals de la cèl·lula mare hematopoètica que es caracteritzen per una mielopoesi ineficaç, displàsia en una o més de les línies mieloides i citopènies progressives a sang perifèrica (SP). Aproximadament el 50% d’aquestes neoplàsies presenten alteracions citogenètiques. Algunes d’aquestes alteracions es consideren presumptives de SMD. La trisomia 8 (+8) és l’alteració més freqüent en forma de guany cromosòmic, i segons l’índex pronòstic internacional revisat (IPSS-R) per les SMD, s’inclou dins del grup d’alteracions citogenètiques de risc intermedi quan es troba de forma aïllada. Tot i així, no es recomana utilitzar-la com a marcador clonal en el diagnòstic de SMD (OMS2008), degut a que es pot presentar de forma constitucional en mosaic (cT8M) en persones sanes. No existeixen estudis que demostrin la naturalesa constitucional de la +8 en series amplies de pacients amb SMD amb +8. La finalitat del present projecte, era una banda, caracteritzar les SMD amb trisomia 8 a partir d’un anàlisis estadístic descriptiu de pacients procedents del “Registro Español de SMD”, i determinar l’impacte pronòstic de les alteracions addicionals. S’ha objectivat que la troballa de la +8 de forma aïllada en les SMD confereix un impacte pronòstic negatiu en quan a la supervivència global i a la transformació a leucèmia aguda. Així doncs, aquest estudi recolza la inclusió de la +8 aïllada en el grup citogenètic de risc intermedi. Les alteracions addicionals empitjoren el pronòstic d’aquests pacients. Per altre banda, també es pretenia determinar si la +8 és una alteració constitucional o adquirida en les SMD, analitzant la presència de la mateixa en la línia germinal de pacients amb +8 aïllada i SMD. A partir de 22 pacients amb SMD amb +8, es va analitzar la presència de la +8 mitjançant citogenètica convencional de SP estimulada amb phitohematoglutinina (PHA) i hibridació in situ fluorescent (FISH) en granulòcits, limfòcits T i cèl·lules de mucosa oral. Es va detectar la +8 en 3/22 pacients per citogenètica convencional de SP i no es va detectar aquesta alteració en l’anàlisi per FISH de limfòcits T ni cèl·lules de mucosa oral. Els resultats demostren que la +8 es adquirida en les SMD que es van analitzar, i apunta que, en el cas de detectar-se aquesta alteració en un pacient amb sospita de SMD, s’ha determinar si és constitucional o adquirida mitjançant la tècnica de FISH en teixits no hematològics. La citogenètica convencional de sang perifèrica estimulada amb PHA és insuficient. Si es descarta la +8 de forma constitucional, la troballa d’aquesta alteració s’ha de considerar com a marcador clonal que ens permet establir el diagnòstic de SMD. / Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of myeloid stem cell neoplasms characterized by hypercellular bone marrow with myeloid lineage dysplasia and ineffective hematopoiesis leading to peripheral cytopenias. Around 50% of MDS cases presented cytogenetic abnormalities. Some of these recurrent cytogenetic alterations are considered definitive evidence for MDS. Trisomy 8 (+8) is the most common chromosome gain in MDS, and, according to the MDS revised international prognostic scoring system (R-IPSS), MDS patients with isolated +8 are included in the intermediate cytogenetic risk group. Since trisomy 8 was found as a constitutional mosaicism (cT8M) in healthy people, it was not considered a tumour marker. However, there are no studies with long series that demonstrate the cT8M in MDS patients. The aims of the present study were to define the biological characteristics of de novo MDS with +8 as a sole change, to clarify the prognostic impact of +8 as a single anomaly, and finally, to elucidate the importance of the addition of other chromosomal aberrations in terms of OS and acute myeloid leukemia (AML) transformation, of patients belonging of the registry of Spanish group of MDS (GESMD). Initially, a statistical retrospective analysis of patients with MDS and +8 from “Registro Español de SMD” to define the characteristics of de novo MDS with +8 was made. The prognostic impact of isolated +8 in MDS and the additional cytogenetic aberrations were also analyzed. Isolated trisomy 8 conferred a negative prognostic impact in MDS and, according revised international prognostic scoring system (IPSS-R), trisomy 8 should be considered in the intermediate cytogenetic risk group. The additional aberrations confers poorer prognosis. On the other hand, we have analyzed the presence of +8 by conventional cytogenetics of peripheral blood stimulated with phitohematoglutinin (PHA) and by fluorescent in situ hybridization (FISH) on granulocytes and CD3+ lymphocytes from 22 patients diagnosed with MDS carrying +8, in order to clarify the incidence of cT8M in MDS and try to provide a precise diagnostic value for isolated +8. Three of de 22 patients showed +8 using conventional cytogenetics and no +8 was seen on T lymphocytes or oral mucous. In our study demonstrated that +8 was acquired in all MDS patients analyzed, and we suggested that trisomy 8 should be ruled out using FISH on CD3+ cells and on nonhematological cells such as oral mucosa ones in MDS suspicion. Conventional cytogenetics is not enough to discard cT8M. Hence, once discarded cT8M by FISH from CD3+ lymphocytes and non-hematological cells such as oral mucosa ones, +8 should be considered as a tumour marker with enough power to MDS diagnosis.

Hoy en día, las enfermedades cerebrovasculares tienen un impacto muy importante en la sociedad en países desarrollados, en el nuestro, son una causa muy frecuente de hospitalización, muerte y discapacidad. Además, el envejecimiento de la población conlleva un incremento en la incidencia de estas enfermedades, así como del coste sanitario asociado. Desde hace años, sabemos que los infartos cerebrales pueden darse en ausencia de síntomas acompañantes sugestivos de ictus y en ese caso, hablamos de infartos cerebrales silentes o encubiertos, que en conjunto son cinco veces más frecuentes que el ictus clínico. La mayoría de ellos son infartos lacunares y suceden en el contexto de una enfermedad de pequeño vaso cerebral (EPVC), por lo que coexisten con otros marcadores radiológicos, tales como las lesiones de la sustancia blanca, microsangrados o espacios perivasculares dilatados. El estudio de la enfermedad de pequeño vaso cerebral en estas etapas iniciales o pre-sintomáticas podría contribuir al mejor conocimiento de los mecanismos que conducen a la enfermedad y así facilitar el desarrollo de medidas preventivas eficaces para reducir la incidencia de las mismas y de sus complicaciones (riesgo de ictus futuros y demencia). En esta Tesis Doctoral hemos realizado una revisión bibliográfica que ha puesto de manifiesto que el número de estudios centrados en el uso de biomarcadores para la detección temprana de los signos de EPVC mediante la identificación de las lesiones cerebrales silentes o subclínicas se ha incrementado en los últimos años. Sin embargo, hasta la fecha no se ha conseguido establecer la capacidad diagnostica de los biomarcadores o su papel en la discriminación de las lesiones silentes junto a factores clínicos, que puedan justificar su utilidad clínica. Los estudios previos tienen como limitaciones la heterogeneidad en las definiciones utilizadas de las lesiones de la enfermedad de pequeño vaso cerebral, la falta de replicación de los resultados en cohortes independientes y la inclusión de marcadores candidatos individuales en la mayor parte de casos. Por otra parte, se precisan estudios longitudinales para evaluar la progresión de las lesiones y su relación con los biomarcadores. En esta tesis doctoral se recogen resultados del estudio de biomarcadores en una población hipertensa de entre 50 y 70 años de edad, sin antecedentes de ictus o demencia previos. Se trata de un sustrato adecuado para el estudio del inicio de la enfermedad de pequeño vaso puesto que la hipertensión es un factor de riesgo vascular establecido. Hemos seleccionado biomarcadores novedosos en el campo pero prometedores por su actividad biológica (fosfolipasa A2 ligada a lipoproteínas, NT-proBNP, perfil de N-glicosilación en suero, cociente albumina-creatinina en orina), como candidatos para la predicción de lesiones identificadas en la resonancia magnética cerebral (infartos cerebrales silentes, lesiones de la sustancia blanca y otros marcadores). Hemos analizado las lesiones definidas en la resonancia magnética por separado, y en conjunto, como un escenario más fisiológico de la enfermedad, mediante la aplicación de una escala de enfermedad de pequeño vaso cerebral ya descrita previamente. Se han aplicado criterios estadísticos para valorar la utilidad de los biomarcadores junto con variables clínicas de obtención en la práctica clínica habitual. El estudio de estos y otros biomarcadores, en el contexto de la enfermedad de pequeño vaso cerebral, además de facilitar el diagnóstico, puede proporcionar información de los mecanismos subyacentes en esta etapa pre-clínica, y podrían ser útiles como dianas terapéuticas o para monitorizar la progresión de la enfermedad. / Nowadays cerebrovascular diseases have a major social impact; they are a commonly associated with increased rates of hospitalization, morbidity and mortality. Furthermore, it is expected that ageing will increases the incidence of cerebrovascular diseases and their associated healthcare costs. Cerebral infarcts occurring without stroke-like symptoms are known as silent or covert cerebral infarcts; they are five times more common than symptomatic stroke. Most of them are lacunar infarcts and they appear associated with other imaging markers of cerebral small vessel disease, as white matter hyperintensities, microbleeds or dilated perivascular spaces. Research on cerebral small vessel disease pre-clinical or pre-symptomatic stages may potentially improve the knowledge of the leading and involved disease pathways, and the development of prevention approaches aimed to reduce their incidence and associated complications (such as stroke and dementia). In this Thesis, we have performed a bibliographic literature review, and found that the number of studies regarding biomarker usefulness in the early detection of small vessel disease by identification of silent or subclinical cerebral lesions have increased for the last years. However, the use of biomarkers with diagnostic purposes to detect silent brain lesions has not been already established, so clinical their usefulness is still not justified. Previous studies limitations are heterogeneity regarding cerebral small vessel disease lesions definitions, the lack of replication in independent cohorts and the use of individual candidate biomarkers. Also longitudinal studies are needed to evaluate lesions progression and biomarkers associations. In this Thesis we also included biomarker study results, based on a hypertensive stroke and dementia-free population, 50-70 years old. This is a suitable population for the study of the onset of the disease, since hypertension is an established vascular risk factor. Magnetic resonance imaging-defined lesions where analyzed individually, and then combined in a previously described cerebral small vessel disease score being the latter a more physiologic condition. Statistic criteria were applied to evaluate the usefulness of the clinical models including the selected biomarkers, in the clinical practice. Small vessel disease biomarkers study can improve diagnosis of silent brain cerebrovascular lesions and also provide information regarding preclinical stage leading pathways. They can be useful as therapeutic and disease progression monitoring targets.

BACKGROUND: Neither the oral mucosal perforators of the facial artery, nor their mucosal perforasomes they perfused, have been described. Septal perforation is a frequent complication of snorting cocaine. Its reconstruction usually requires complex procedures based on oral mucosa o distant flaps. METHODS: We studied 30 facial arteries. First ten were injected with latex, diameter and length were measured. All perforators extending from the facial artery and heading directly to the oral mucosa were selected. The remaining twenty arteries were dissected. Perforators larger than 0.5 mm were selected and their diameters were measured; the distance between their exit point over the facial artery and the branching-off point from the superior labial artery was also measured. The selected perforators were injected with 1 cc of diluted ink. Both labial arteries were ligated to limit the study to the mucosal perforators from the facial artery. The results were analyzed statistically. Systematic reviews of PubMed and the Cochrane Library were performed in search of articles describing mucosal perforators or mucosal perforasomes. We describe a reconstruction of a septal defect caused by cocaine abuse in five patients using a flap based on mucosal perforasomes (MBPF) from the facial artery. RESULTS: From the specimens with latex, 52 oral mucosal perforators were analyzed. Mean diameter was 0.50 mm and mean number per facial artery was 5.2. Mean length was 16.42 mm. Seventy-four perforators from 20 hemifaces were ink injected; mean diameter was 0.58 mm, and mean number per artery was 3.7. Mean area perfused by each perforator was 274.71 sq. mm. Six types of mucosal perforasomes dependent on facial artery perforators were identified. MBPF obtains satisfactory results in reconstruction once the patient abandons the cocaine habit. CONCLUSIONS: Most of the mucosal perforators of the facial artery are found between the branching-off points of the inferior and superior labial arteries. To our knowledge, the concepts of mucosal perforators and mucosal perforasomes have not been described to date. Flaps based on mucosal perforasomes from the facial artery are useful for the reconstruction of septal perforation due to cocaine abuse and may open up promising new areas of research.

En este trabajo hemos estudiado la prevalencia de los procesos y patologías atendidos por un Servicio de Emergencias Médicas Extrahospitalarias en el Departamento 16 de Alicante y los factores sociodemográficos asociados a dichas patologías. El objetivo principal de nuestras investigaciones era cuantificar y caracterizar la necesidad de los estudios epidemiológicos, para el diseño de futuras estrategias preventivas y adaptar así los recursos a las necesidades de cada población, para formar profesionales y protocolos de actuación adecuados que conducirían a un ahorro de los costes sanitarios y a un aumento de la calidad asistencial de los pacientes atendidos. Se trata de un estudio descriptivo retrospectivo y la población estudiada los habitantes del área de salud 16 de Alicante, que fueron atendidos y generaron un caso asistencial. Esta tesis comienza con una breve introducción conceptual e histórica sobre las emergencias médicas, la relevancia e importancia que tienen estos servicios en todo el mundo, se ha explicado la importancia de la realización de estudios epidemiológicos, la necesidad de publicaciones científicas en esta disciplina médica y la necesidad de abordar este problema. Los resultados encontrados sugieren que existen cuatro patologías prevalentes, que un alto porcentaje de la población es mayor de 65 años, que existe una relación estacional con respecto al número de asistencias y la patología de la misma, y una relación con respecto al sexo. Como conclusión general creemos que es importante la realización de estudios epidemiológicos en la Medicina de Emergencias y ofrecer a los pacientes una asistencia sanitaria ajustada a sus necesidades y de calidad, adaptando los recursos y protocolos a las necesidades de cada momento mejorando así la gestión. / In this work we studied the prevalence of processes and pathologies treated by Emergency Medical Services in the Department 16 Alicante and sociodemographic factors associated with these diseases. The main objective of our research was to quantify and characterize the need for epidemiological studies, for the design of future preventive strategies and resources to adapt well to the needs of the population, to form professional and accurate procedures that would lead to a saving of healthcare costs and increased quality of care of patients seen. This is a retrospective descriptive study and the study population of the area residents 16 Alicante health , which were attended and generated a welfare case. This thesis begins with a brief introduction on conceptual and historical medical emergencies, the relevance and importance of these services worldwide, explained the importance of epidemiological studies, the need for scientific publications in this medical discipline and the need to address this problem. The results suggest that there are four prevalent pathologies, that a high percentage of the population is older than 65, that there is a seasonal relationship with respect to the number of assists and the pathology of the same, and a relationship about sex. As a general conclusion we believe it´s important epidemiological studies in emergency medicine and offer patients health care tailored to their needs, quality, resources and protocols adapted to the needs of the moment and thus improve management.

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en mujeres de todo el mundo. El tratamiento neoadyuvante se introdujo en casos de enfermedad localmente avanzada; sin embargo, con el fin de incrementar el número de cirugías conservadoras, su uso se ha ido ampliando a estadios más precoces. El presente trabajo incluye el análisis retrospectivo de 86 casos de pacientes diagnosticadas de neoplasia de mama, tratadas de forma neoadyuvante de acuerdo con la decisión de la unidad funcional de mama del centro. Todas las pacientes recibieron quimioterapia neoadyuvante con un esquema de combinación de Fluorouracilo, Epirubicina y Ciclofosfamida. El tratamiento quimioterápico se asocia a numerosos e invalidantes efectos secundarios, conocer factores predictivos de la respuesta a la quimioterapia, nos permitiría tratar a aquellas pacientes que obtienen un mayor beneficio de la misma, evitando el tratamiento del resto. En el trabajo se realizó el análisis inmunohistoquímico del estado de los receptores de estrógenos, los receptores de progesterona, HER-2, Vimentina, Citokeratinas 5/6 y de Ki67 y su correlación con las respuesta, el tiempo a la progresión y la supervivencia. Por otra parte, a partir de la determinación inmunohistoquímica de los receptores de estrógenos y progesterona, HER-2, y ki67; se estableció la clasificación de los tumores en luminales A, luminales B, triple negativo y HER-2 positivo; evaluándose el valor pronóstico de esta clasificación y su valor predictivo de respuesta a la quimioterapia. Huntingtin interacting protein 1 (HIP1), es una proteína de unión al lípido inositol y a clathrina, que interactúa con las proteínas de unión a actina, es considerada el primer componente de la maquinaria de endocitosis, jugando un papel fundamental en el tráfico de clathrina. En los últimos años, alteraciones de la regulación de la endocitosis, se han asociado con tumores. La modificación de las vías de endocitosis debido a la alteración de HIP1, podría por tanto afectar a diferentes procesos en la progresión a cáncer, así como en la respuesta a la quimioterapia de la enfermedad. En el presente trabajo, se analiza la expresión inmunohistoquímica de HIP1 y su relación con la respuesta a la quimioterapia, el tiempo a la progresión y la supervivencia. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1), un gen que forma parte del homologous recombination repair, tiene un papel fundamental en la reparación del DNA, la regulación del ciclo celular, el control transcripcional, la ubicuitinación y la apoptosis. Se ha hipotetizado en anteriores trabajos que niveles bajos de mRNA de BRCA1 podrían predecir una mejor respuesta a agentes quimioterápicos cuyo mecanismo de acción se base en producir alteraciones del DNA, como las antraciclinas o los derivados del platino; y sin embargo peor respuesta a agentes como los taxanos. En nuestra experiencia se evaluaron los niveles de mRNA de BRCA1, así como su relación con la respuesta el tiempo a la progresión y la supervivencia de la serie / Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. Neoadjuvant treatment was introduced in cases of locally advanced disease, but in order to increase the number of conservative surgeries, use of neoadjuvant chemotherapy has been extended to earlier stages. This work includes retrospective analysis of 86 cases of patients treated with neoadjuvant chemotherapy according to the decision of the center’s Functional Unit of Breast Cancer. All patients received neoadjuvant chemotherapy with a combination schedule of fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide. Chemotherapy is associated with multiple disabling side effects, knowing predictors of response to chemotherapy, we would treat those patients who derive most benefit from it, avoiding the treatment of the rest. We performed immunohistochemical analysis of the estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2,Vimentin, cytokeratins 5/6 and Ki6. We correlated results with response, time to progression and survival. Moreover, from the immunohistochemical determination of estrogen and progesterone receptor, HER-2 and Ki67, tumors were classified in luminal A, luminal B, triple negative and HER-2 positive; and assessed the prognostic and predictive value of this classification. Huntingtin Interacting Protein 1 (HIP1) is a lipid-binding protein and clathrina inositol, which interacts with the actin-binding proteins, is considered the first component of the endocytosis machinery, playing an important role in trafficking of clathrina. In recent years, deregulation of endocytosis, have been associated with tumors. The change in the process of endocytosis due to alteration of HIP1, could therefore affect different processes in cancer progression and the response to chemotherapy. In this work we analyze the immunohistochemical expression of HIP1 and its relationship to chemotherapy response, time to progression and survival. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1), a gene that is part of the homologous recombination repair, has a role in DNA repair, cell cycle regulation, transcriptional control, the ubiquitination and apoptosis. It has been hypothesized in previous work that low levels of BRCA1 mRNA may predict a better response to chemotherapeutic agents whose mechanism is based on producing DNA alterations, such as anthracyclines or platinum compounds, and yet worse response to agents as taxanes. In our work we evaluated BRCA1 mRNA levels and their relation to the response to chemotherapy, time to progression and survival.

El procés tumorigènic ha estat descrit com un procés gradual en el que les cèl·lules normals van acumulant alteracions genètiques que els hi confereixen avantatges selectives de creixement i les transformen cap a un fenotip maligne. Aquesta visió tant focalitzada en la cèl·lula tumoral ha anat evolucionant i actualment un tumor ja no és considerat exclusivament com una massa de cèl·lules tumorals, sinó que és vist com un teixit complex compost per multitud de cèl·lules no malignes que constitueixen l’estroma tumoral, imprescindible en les diferents etapes del procés carcinogènic. Constituït per una matriu extracel·lular que envolta diferents subtipus cel·lulars (cèl·lules angiogèniques, immunitàries i fibroblasts associats a carcinoma), les interaccions directes o indirectes que s’estableixen entre els seus components i les cèl·lules neoplàsiques són claus per a l’evolució del procés. Els fibroblasts associats a carcinoma o CAFs (“Carcinoma associated fibroblasts”), són els principals components de tumors sòlids com el de mama, pulmó o còlon; caracteritzats per un elevat grau de desmoplasia. Els CAFs, denominats també miofibroblasts per l’expressió de l’alfa actina del múscul llis (α-SMA), presenten una elevada heterogeneïtat tant a nivell molecular com genètic. La identificació de biomarcadors específics que en permetin la seva distinció de la resta de fibroblasts aliens al tumor, es presenta com un repte important tant en el pronòstic com en el tractament d’aquest tipus de tumors. El present treball es centra en els CAFs del càncer colorectal. Compara tant a nivell funcional com transcripcional els fibroblasts presents en les diferents demarcacions anatòmiques amb els que es pot trobar la cèl·lula neoplàsica al llarg de la progressió tumoral: els fibroblasts de la mucosa colònica normal adjacent al tumor primari (NCF), els fibroblasts associats al tumor primari (CAF-PT), i els fibroblasts associats a la metàstasi hepàtica (CAF-LM). Fent ús de la tecnologia dels microarrays, s’han analitzat els perfils d’expressió dels diferents fibroblasts per a identificar biomarcadors moleculars diferencials, útils com a possibles dianes terapèutiques. També s’han definit un seguit de signatures genètiques estromals amb valor pronòstic. Són dues les aproximacions que s’han dut a terme en aquesta tesi. Per una banda, tot i que s’ha vist que els miofibroblasts de les diferents localitzacions anatòmiques del carcinoma colorectal presenten un perfil transcriptòmic diferent, s’ha definit una signatura d’expressió gènica comú a les tres demarcacions i gradual al llarg de la seqüència de progressió tumoral. Així mateix, amb només 19 gens d’aquesta signatura comuna s’ha vist que es poden classificar els pacients afectats de carcinoma colorectal estadis II/III en funció del seu risc de recurrència. Per altra banda, i tenint en compte l’elevat grau d’heterogeneïtat dels miofibroblasts, l’ús de mostres aparellades de fibroblasts de tumor primari i de la mucosa normal, ha permès la identificació d’una signatura de gens diferencialment expressats entre ambdues poblacions. Conèixer gens diferencialment expressats pot ser molt útil alhora d’identificar possibles dianes terapèutiques, a l’estar presents en els fibroblasts associats a carcinoma del càncer colorectal però no en la resta de fibroblasts. A partir dels 108 gens desregulats, a més, s’ha identificat també un classificador genètic constituït únicament per 5 gens estromals i que proporciona una informació més acurada del risc de recurrència que les variables clíniques convencionals. L’anàlisi de la seva expressió sembla facilitar la selecció de pacients estadi II d’alt risc que podrien beneficiar-se amb el tractament de quimioteràpia adjuvant. Aquest classificador ha estat validat tant en dades d’expressió de microarrays independents (validació in silico), com mitjançant la tècnica de la qRT-PCR (PCR quantitativa a temps real); molt més manejable en la pràctica clínica diària. Així doncs, en aquesta tesi es mostra la importància que té l’estroma tumoral en el càncer colorectal, especialment els CAFs (independentment de la seva quantitat), i remarca la rellevància que té el seu estat transcripcional en la prognosi. Així mateix es corrobora que és un tipus cel·lular molt heterogeni i per tant, múltiples i diferents respostes biològiques es poden trobar presents alhora en un mateix tumor; sent el balanç net final entre aquestes respostes el que proveeix el valor pronòstic. / Tumorogenesis has been described as a multistep process where epithelial normal cells accumulate genetic alterations that confer them with selective advantages that transform them into a malignant phenotype. However, in recent years, the role of microenvironment has being getting more important and a tumour is not longer considered as a tumour cell mass, but as a complex tissue. Tumour microenvironment is the cellular environment in which the tumour exists, including angiogenic cells, immune cells, carcinoma associated fibroblasts and the extracellular matrix. The tumour and the surrounding microenvironment are closely related and interact with each other influencing and determining the tumour’s fate. Carcinoma associated fibroblasts (CAFs) are the main constitutors of that tumour stroma, especially in solid tumours such as breast, lung and colon; characterized by a high degree of desmoplasia. CAFs, also known as myofibroblasts due to their expression of α-smooth muscle actin (α-SMA), are highly heterogeneous both at molecular and genetic level. Identification of genetic/molecular markers specific of CAFs but not expressed in other fibroblasts, could be useful both in treatment and prognosis. The current work is focus on carcinoma associated fibroblasts from colorectal cancer (CAFs). It compares both at functional and transcriptional level, fibroblasts from different anatomic demarcations involved in colorectal tumour progression: fibroblasts from normal colonic mucosa adjacent to primary tumour (NCF), carcinoma associated fibroblasts from primary tumour (CAF-PT), and carcinoma associated fibroblasts from liver metastases (CAF-LM). Using microarray technology, analysis of gene expression profile from different fibroblasts has been performed in order to identify for differentially molecular biomarkers that could be useful as a therapeutic targets. As well as, prognostic stromal gene signatures have been defined. Two main approximations have been performed in this work. Firstly, although we have seen that myofibroblasts from different anatomic demarcations in colorectal cancer show different gene expression profile; we have been able to identify a common gene expression signature make up of genes whose expression is sequential and scalable in tumour progression (NCF-CAF-PT and CAF-LM). Only 19 of these common genes from the fibroblast progression signature are enough to classify colorectal cancer patients stage II/III in terms of risk recurrence. Additionally, and considering high heterogeneity of myofibroblasts, using matched samples of carcinoma associated fibroblasts from primary tumour and from normal colonic mucosa, allows us to identify a list of differentially expressed genes between both populations. Identification of differentially expressed genes in one population but not in the other could be useful to identify new molecular biomarkers and therapeutic targets specific for CAFs. We have refined the list of de-regulated gens defining a 5-gene stromal classifier which provides risk recurrence information more accurately than conventional clinical variables do; and also allows better identification of stage II colorectal cancer patients at high risk of recurrence, who could benefit with adjuvant treatment. The stromal classifier has been validated in microarray data from independent datasets (in silico validation) and also by means of qRT-PCR (quantitative real time PCR), more affordable in clinical practice. To summarize, this work shows how important tumour stroma is in colorectal cancer, specially, carcinoma associated fibroblasts. Their transcriptional state seems to be more relevant in colorectal cancer prognosis than their proportion in the tumour stroma. As well as, we confirm that CAFs are highly heterogeneous and different biological responses could be present at the same time in the same tumour determining the final prognosis.

INTRODUCCIÓN: La localización radioguiada de lesiones no palpables de mama, conocida internacionalmente como ROLL, es una alternativa al método convencional de marcaje (arpón). Se puede realizar simultáneamente con la biopsia selectiva del ganglio centinela (GC) en pacientes con tumores clínicamente ocultos, conocida como técnica SNOLL. OBJETIVOS: Primario: Demostrar la utilidad de ROLL y SNOLL en pacientes con lesiones no palpables de mama (LNPM). Secundarios: Valorar la correcta localización intralesional del radiofármaco y analizar los márgenes de resección; evaluar los porcentajes de detección gammagráfica y quirúrgica del GC; valor de la ROLL en el diagnóstico de las LNPM con biopsia indeterminada; valorar la utilidad de la localización simultánea ROLL y GC (técnica SNOLL) en pacientes con cáncer no palpable de mama; valorar la utilidad de la localización simultánea ROLL y GC en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante (QTNA). MATERIAL Y MÉTODOS: Pacientes. Se distinguen 3 grupos: Grupo A pacientes con LNPM (69); Grupo B pacientes con cáncer no palpable de mama (27). Grupo C pacientes con cáncer de mama tratadas con QTNA (31). Protocolo exploratorio: 1) Administración intralesional, guiada mediante ecografía o mamografía estereotáxica, de macroagregados de albúmina marcados con 99mTC. En caso de detección simultánea del GC se administran nanocoloides-99mTc intratumoral (en grupo B) o subdermal (en grupo C). 2) Adquisición de imágenes gammagráficas para comprobar correcta colocación del radiofármaco a nivel intralesional e identificar el GC. 3) Exéresis quirúrgica de la lesión y del GC con la ayuda de una sonda gammadetectora. 4) Comprobación de la pieza quirúrgica (mamografía o inspección). Análisis anatomopatológico de la lesión primaria y de los bordes de resección. Parámetros estadísticos evaluados: valor predictivo negativo (VPN) y porcentaje falsos negativos (FN). RESULTADOS: Hubo correcta colocación intralesional del radiofármaco en 66/69 casos (95.6 %) en el grupo A, en los 27 casos (100%) del grupo B y en 30/31 casos (97%) en el grupo C. En el grupo A: La ROLL permitió resecar completamente la lesión en 21/32 de las malignas (66%). En el grupo B: los bordes de resección en el grupo B fueron libres en el 67% y cercanos en el 25%. Se identificó el GC en 26 casos (96%). El VPN fue del 100%. En el grupo C: Se identificó el GC en 28 casos (90%). El VPN fue del 87.5 % y el porcentaje de FN fue de 9.6 %. CONCLUSIONES: La técnica ROLL es una técnica de marcaje sencilla, segura y precisa para localizar lesiones no palpables de mama. Permite seleccionar la mejor vía de abordaje quirúrgico. La técnica SNOLL facilita la localización y exéresis quirúrgica de la lesión primaria no palpable debido a la elevada retención del radiotrazador en el punto de inyección y la migración del mismo por las vías de drenaje linfático permite la identificación del GC en un elevado porcentaje de pacientes. La BSGC en pacientes tratadas con QTNA predice el estado ganglionar axilar en un 85% de los casos y permite un análisis anatomopatológico exhaustivo del GC mejorando la identificación de las micrometástasis en los ganglios con cambios post-quimioterapia, aunque presenta una elevada tasa de FN. / INTRODUCTION: Radioguided non palpable breast lesion localization, known as ROLL, is an alternative to the standard preoperative method (wire-guide). Simultaneous SLNB and non palpable breast localization is feasible in patients with occult tumors, a procedure known as SNOLL. OBJECTIVES: Primary objective: To show the utility of ROLL and SNOLL in patients with non palpable breast lesions. Secondaries objectives: To assess the correct intralesional radiotracer localization and to analyze the status of surgical margins; to assess scintigraphic and intraoperative identification rates of sentinel lymph node (SLN); the utility of ROLL in the diagnoses of indeterminate non palpable breast lesions (NPBL); to assess the utility of the SNOLL in patients with non palpable breast tumors; to assess the utility of simultaneous of the ROLL and SLNB in patients with locally advanced breast cancer (LABC) treated with neoadjuvant chemotherapy (NC). MATERIAL AND METHODS: Patients. We have distinguished 3 groups: A patients with indeterminate NPBL (69); B patients with non palpable breast cancer (27). C patients with LABC treated with NC (31). Exploratory protocol: 1) Intralesional radiotracer injection guided by ultrasound or stereotactic mammography (human serum albumin macroaggregates labelled with 99mTc). Intratumoural (in group B) or subdermal (in group C) radiotracer (nanocolloids labelled with 99mmTc) injection was performed when simultaneous SLNB. 2) Scintigraphic scans were performed in order to verify the intralesional correct placement of radiotracer and to identify the SLN. 3) Surgical removal of the lesion and SLNB were performed using a gamma probe. 4) Removed specimen was verified by mammography control or macroscopic inspection. Anatomopathological analysis of the primary lesion and surgical margins was performed. Statistical parameters (negative predictive value-NPV- and false negative-FN rate) were evaluated. RESULTS: Intralesional placement of tracer was correct in 66/69 cases (95.6 %) of group A, in 27 cases of group B (100%) and in 30/31 cases (97%) of group C. ROLL allows complete removal of the lesion in 21/32 of the malign lesions (66%) in group A. In group B, surgical margins were free in 67% and closed in 25%. SLN was detected in 26 cases (96%). NPV was 100%. In group C: Intraoperative detection of SN was found in 28 cases (90%). NPV and FN were 87.5 % and 9.6 %. CONCLUSIONS: ROLL is a simple, safe and precise preoperative localization in non palpable breast lesions. ROLL allows the more appropriate surgical procedure. SNOLL allows the localization and surgical removal of the non palpable breast tumor due to high retention of tracer in the place of injection and its migration through the lymphatic channels allow the identification of SN in a high number of patients. The SLNB in patients with breast cancer treated with NC predicts the status of axillary region in 85% patients and allows an accurate anatomopathological analysis of SL, improving the identification of the micrometastases in nodes with chemotherapy changes, although it has a high rate of FN.