La prevalencia de neoplasia intraepitelial del canal anal (NICA) está incrementándose, principalmente en hombres que tienen sexo con hombres VIH+. No hay consenso sobre el manejo óptimo de la NICA, ni se ha procedido a un estudio global sobre la evidencia disponible del efecto preventivo que puedan tener las distintas intervenciones conductuales (IC). Objetivos: Sintetizar y analizar cualitativamente la evidencia disponible sobre la eficacia de las intervenciones terapéuticas en la NICA y de las IC para su prevención. Métodos: se procedió a una revisión sistemática con el respaldo del Colorectal Cancer Cochrane Group incluyendo ensayos clínicos aleatorizados sobre intervenciones en NICA. Se diseñó una "revisión de revisiones" seleccionando revisiones sistemáticas que cumpliesen unos criterios de calidad mínimos, comparando los resultados obtenidos al evaluar los efectos de las intervenciones mediante criterios objetivos con los obtenidos al evaluarlos mediante criterios subjetivos (autoinforme), así como en función de si se trataba o no de una revisión Cochrane. Se estudiaron conjuntamente ambas revisiones desde la perspectiva de la Medicina Basada en la Evidencia. Resultados: Se identificó un ECA que no halló diferencias estadísticamente significativas entre imiquimod y placebo en el tratamiento de la NICA. Se identificaron 55 revisiones sistemáticas sobre intervenciones conductuales. Se halló ausencia de efecto global en el 72.5% de revisiones que evaluaron las intervenciones mediante variables objetivas; 47.3% de las que lo hicieron mediante variables subjetivas; 86.6% de las revisiones Cochrane que utilizaron variables objetivas y 64.7% de las revisiones Cochrane que emplearon variables subjetivas. Conclusión: No hay evidencia suficiente sobre la eficacia de las intervenciones terapéuticas en la NICA. No hay evidencia de que las IC modifiquen las conductas sexuales que constituyen el principal factor de riesgo de contraer la enfermedad, sobre todo cuando se evalúan mediante resultados biológicos objetivos. Es necesario realizar más estudios bien diseñados sobre la NICA y reevaluar las estrategias de prevención primaria en las infecciones de transmisión sexual.

Los pacientes que presentan dolor radicular secundario a una hernia discal (HD) y que no han respondido a tratamiento conservador serían candidatos a cirugía por escaso control del dolor. Hipótesis: La administración de anestésico local y corticoides depot por vía epidural modifica y/o acelera la recuperación de los pacientes con dolor radicular secundario a HD , disminuyendo el dolor y evitando la cirugía. El objetivo principal, evaluar la eficacia terapéutica de el tratamiento intervencionista minimamente invasivo administrado a nivel epidural mediante la valoración de la Escala visual numérica (EVN) al final del periodo de seguimiento a 6 meses, definiendo el éxito del tratamiento como una EVN menor o igual a 3 y no ser operado. Objetivos secundarios: 1. Determinar la efectividad analgésica mediante la EVN en los periodos de control al mes, tres y seis meses; 2. Cuantificar el número de pacientes que se intervienen en el periodo de un año de seguimiento ; 3. Valorar otros parámetros que pueden influir en la evolución del proceso a fin de definir factores predictivos de respuesta al tratamiento como: a. Factores demográficos y tiempo previo con dolor, b. EVN previa al tratamiento, c. Características anatómicas: disposición axial, localización, extrusión, migración y afectación radicular de la HD, d. Presencia de patología estructural del raquis. Pacientes y Método: Se realizó un estudio ambiespectivo en una cohorte final de 146 pacientes con radiculalgia secundaria a HD y escasa respuesta a tratamiento conservador. Tras valoración clínica y concordancia radiológica se realizó tratamiento intervencionista administrando ropivacaina 0,2% y corticoide depot (triamcinolona) vía epidural según protocolo. Se objetivó: tiempo previo con dolor, intensidad del dolor mediante la escala visual numérica (EVN) basal, al mes , tres y seis meses de forma prospectiva e intervención quirúrgica al año de seguimiento. Retrospectivamente se analizaron los hallazgos radiológicos mediante TC/RNM: anatomía axial, extrusión ,migración de la HD y si había afectación radicular y estructural del raquis. Estudio estadístico; se realizó un estudio descriptivo de las variables analizadas. La existencia de relación entre variables cualitativas con un test de Chi-cuadrado o un test exacto de Fisher en función de las condiciones de aplicación. Se evaluó la existencia de correlación lineal entre variables cuantitativas con un test de correlación de Pearson. La comparación entre los valores continuos de variables cuantitativas en función de una variable cualitativa se utilizó el Student-t test para grupos independientes, el Student-t test para datos apareados, o un test de ANOVA en función de las características de la variable dependiente. Se consideraron como significativos valores de P<0.05. Se realizaron estudios multivariantes mediante regresión logística, árboles de clasificación a partir de un análisis de partición recursiva, utilizando el modelo Classification and Regression Tree. El estudio estadístico mediante el programa SPSS 17.0. Resultados y conclusiones: 1. Considerando resultado satisfactorio global del tratamiento que el paciente no hubiese requerido una intervención quirúrgica y que el valor de la EVN a los 6 meses fuese igual o inferior a 3, el tratamiento consiguió el éxito en un 69.9% de los pacientes. 2. El periodo de máxima rentabilidad del tratamiento fue al mes de control, la EVN disminuyó un promedio de 3,56 puntos. 3. 24 pacientes (16,45%) fueron operados desde el inicio del tratamiento y antes de finalizar el periodo de seguimiento al año. 4. Los factores predictivos asociados a una respuesta inadecuada al tratamiento: el sexo masculino, la edad inferior a los 34 años, y una EVN basal superior o igual a 8, también determinadas características anatómicas de la HD como la localización central y presentar estenosis de canal. La no respuesta al mes de control discriminaría pacientes con HD de peor pronóstico . / Patients with radicular pain secondary to herniated disk (HD) and not responding to conservative treatment would be candidates to surgery because of limited pain control. Hypothesis: Epidural administration of local anaesthetic and depot corticosteroid changes and/or promotes the recovery of patients with radicular pain secondary to HD, while diminishing pain and avoiding surgery. Main objective: to evaluate the therapeutic efficacy of the minimally invasive interventional treatment administered by epidural route through assessment on the Numeric Pain Rate Scale (NPRS) at the end of the 6 months follow-up period; treatment success was defined as a NPRS score ≤3 and not having had surgery. Secondary objectives: 1. To measure the analgesic effectiveness with the NPRS at 1, 3, and 6 months after treatment. 2. To quantitate the number of patients having had surgery within a 1 year follow-up. 3. To assess other parameters that may influence the process in order to define predictive factors for treatment response: a. Demographic factors and duration of pain before treatment. b. NPRS score before treatment. c. HD anatomical characteristics: axial disposition, location, extrusion, migration and radicular involvement. d. Presence of structural abnormalities of the spine. Patients and Method. An ambispective study was conducted with a final cohort of 146 patients with radicular pain secondary to HD and limited response to conservative treatment. The interventional treatment was performed after clinical assessment and radiographic documentation, and consisted of the epidural administration of 0.2% ropivacaine and depot corticosteroid (triamcinolone) according to protocol. The following data were recorded: duration of pain before treatment, pain intensity according to NPRS at baseline, and prospectively at 1, 3 and 6 months, and surgery within 1 year of follow-up. CT/MRI radiographic findings by were retrospectively analysed: HD axial anatomy, extrusion, and migration, and whether there was radicular and structural involvement of the spine. Statistical analysis: a descriptive study of the variables was performed. The occurrence of an association between qualitative variables was assessed by a Chi-squared test or a Fisher’s exact test depending on the application conditions. Linear correlation between quantitative variables was evaluated by a Pearson correlation test. Comparison of continuous variables depending on a qualitative variable was performed with a Student t-test for independent groups, a Student t-test for paired data, or with an ANOVA test according to the characteristics of the dependent variable. P values <0.05 were regarded as significant. Multivariate analyses were performed using logistic regression and classification trees based on a recursive partitioning analysis, using the Classification and Regression Tree model. The statistical analysis was carried out with the SPSS 17.0 software. Results and Conclusions: 1. Considering as overall successful outcome of the treatment that the patient did not require surgery and had a NPRS score ≤3 at 6 months, the treatment was successful in 69.9% of the patients. 2. The maximal effectiveness of the treatment was at 1 month, with mean decrease of 3.56% on the NPRS. 3. Twenty four patients (16.45%) underwent surgery since the treatment initiation and before completion of the 1 year follow-up period. 4. The following were found to be predictive factors associated to an inadequate response to the treatment: being male, <34 years of age, NPRS ≥ 8 at baseline, as well as certain HD anatomical features such as central location and the occurrence of canal stenosis. Lack of response at 1 month would differentiate those patients with worse prognosis.

Anteriormente se ha demostrado que los inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), betabloqueantes (BB) y antagonistas de la aldosterona (AA) inducen remodelado reverso del ventrículo izquierdo (RRVI) y disminuyen la mortalidad en diversos estudios en pacientes con severa disfunción ventricular izquierda. Estos estudios evaluaban el efecto de cada uno de los fármacos por separado, a una determinada dosis objetivo. Sin embargo, las dosis objetivo se usan con poca frecuencia en la práctica clínica y el efecto sumatorio sobre el remodelado ventricular izquierdo (RVI) de la introducción y titulación de cada uno de estos fármacos de forma consecutiva –optimización del tratamiento farmacológico (OTF)- es desconocido. Por otra parte, debido al riesgo de muerte súbita de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, se recomienda el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención primaria. A pesar de que la literatura acerca de los predictores de RRVI y de mejoría de la FEVI con tratamiento farmacológico (TF) en pacientes con IC con FEVI reducida, es escasa, el implante se recomienda solo cuando la FEVI permanece severamente deprimida después de un periodo de tiempo bajo tratamiento farmacológico óptimo (TFO). Los objetivos principales de esta tesis fueron determinar, en pacientes con FEVI ≤ 35%, tratados en una Unidad de Insuficiencia Cardiaca (UIC) y en TF no óptimo, el efecto de la OTF en los parámetros de RVI a 6 meses, determinar en aquellos pacientes con indicación potencial de DAI en prevención primaria (en ausencia de TFO), la proporción de los mismos que no presentan indicación de DAI tras la OTF, encontrar potenciales predictores de ausencia de RRVI tras la OTF (FEVI ≤ 35% a los 6 meses) y crear una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI. Se incluyeron 120 pacientes. A los 6 meses, un 64,4%, 76,0% y 72,1% estaban tomando la dosis objetivo de IECA/ARA-II, BB y AA respectivamente. Este tan alto grado de OTF, permitió aumentar la FEVI un 11% en valor absoluto, y que en un 48,1% de los pacientes la FEVI a los 6 meses fuese >35%. Consecuentemente, de los 95,2% pacientes con potencial indicación de DAI de forma basal, solamente un 43,3% tenían indicación de DAI al final del estudio. Aunque la mortalidad del 2,8% observada en nuestro estudio fue menor que la reportada en otros estudios con poblaciones similares, de los tres pacientes fallecidos, dos pacientes fallecieron a causa de muerte súbita (1,9%). La etiología isquémica, el tiempo de evolución de IC y el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo indexado fueron los únicos factores predictores independientes de ausencia de RRVI. A partir de estas tres variables creamos una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI con una alta capacidad de discriminación (área bajo la curva de 0,811). Según nuestro conocimiento, es la primera puntuación de riesgo diseñada para predecir la ausencia de RRVI en una cohorte de pacientes sin DAI. Por tanto la OTF en una UIC en pacientes con IC y FEVI reducida es una buena estrategia para mejorar el pronóstico de los pacientes y para intentar mejorar la FEVI previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria, con una tasa de mortalidad inferior a la reportada pero potencialmente prevenible con un desfibrilador externo tipo chaleco. Además, pensamos que la puntuación de riesgo de ausencia de RRVI es de aplicabilidad clínica, en cuanto a poder seleccionar mejor a los pacientes tributarios de OTF previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria. / In recent decades it has been demonstrated that angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), angiotensin receptor blockers (ARB), beta-blockers (BB) and aldosterone antagonists (AA) induce left ventricular reverse remodelling (LVRR) and decrease mortality in several studies in patients with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These favourable effects have been evaluated individually for each drug at a given target dose. However target doses are rarely used in clinical practice and it is unknown whether a sum effect on left ventricular remodelling (LVR) when introducing and up-titrating all these agents consecutively -optimization of pharmacological treatment (OZPhT)-, exists. Moreover, an implantable cardioverter defibrillator (ICD) is indicated in patients with heart failure (HF) and reduced LVEF due to the risk of sudden death. Despite literature on predictors of LVRR and LVEF improvement with pharmacological treatment (PhT) in patients with HF and reduced LVEF is scarce, the ICD should only be considered only after a period on optimal pharmacological treatment (OPhT) and only if the LVEF remains persistently low. The main objectives of this thesis were to determine, in patients with LVEF≤35% managed in a Heart Failure Unit (HFU) and in non-OPhT, the effect of OZPhT in LVR parameters at 6 months follow-up, determine in patients with a potential indication for an ICD in primary prevention (in the absence of OPhT), the proportion of those patients who have no indication for an ICD after the OZPhT, establish potential predictors of absence of LVRR after OZphT (LVEF≤35% at 6 months) and to develop a risk score of absence of LVRR. One hundred twenty patients were included. At 6 months follow-up 64,4%, 76,0% and 72,1% of the patients were on the target dose of ACE inhibitor/ARB, BB and AA, respectively, LVEF increased 11 units from baseline and 48,1% of the patients showed a LVEF >35%. Consequently, of the 95,2% patients with a potential ICD indication at baseline, only 43,3% had an ICD indication at the end of the study. Although mortality of 2,8% observed in our study was lower than that reported in other studies with similar populations, two of the three deceased patients died because of sudden death (1,9%). Ischemic cardiomyopathy, time since diagnosis of HF and indexed left ventricular end diastolic diameter were the only independent predictors of absence of LVRR. Subsequently, based on these three variables, the risk score of absence of LVRR was developed, which showed a high power of discrimination (area under the curve 0,811). As far as we know, this is the first risk score designed to predict absence of LVRR in a cohort of patients without ICD. Therefore, OZPhT in a HFU in patients with HF and reduced LVEF is a good strategy to improve prognosis of patients and to attempt to enhance LVEF prior to consideration of ICD implantation in primary prevention, with a lower mortality than previously reported, but potentially preventable with a wearable defibrillator. In addition, we think that the risk score of absence of LVRR has clinical applicability, as to be able to better select patients who are candidates for OZPhT prior to consideration of ICD implantation in primary prevention.

El melanoma és el tumor cutani més maligne i la seva incidència ha experimentat un increment exponencial. En els últims anys, noves teràpies han aconseguit impactar positivament en la supervivència dels pacients amb melanoma metastàtic. A destacar, la teràpia dirigida envers aquells tumors portadors de la mutació BRAF V600, així mateix com l’alliberació de frens immunes amb inhibidors de modulació immunes (immune-checkpoints). Aquesta tesis està formada per dos articles centrats en els punt febles d’aquestes teràpies. El primer article defineix el repte de la resistència adquirida a inhibidors de BRAF i teràpies per aquells melanomes amb genotips orfes de tractament. La proposta d’un inhibidor d’ERK al final de la via de la proteïna quinasa activada pel mitogen (MAPK), proporciona activitat in vitro en un ventall de línies cel·lulars ben caracteritzades. El tractament combinat amb inhibidor de BRAF i inhibidor d’ERK aconsegueix arribar més lluny i aporta dades de sinèrgia contra la lluita envers la resistència adquirida. Per altra banda, el segon article es centra en el mecanisme subjacent a la baixa resposta i alta toxicitat associada al tractament amb els inhibidors d’antigen-4 de limfòcit T citotòxic (CTLA4). Fent ús de la seqüenciació de propera generació, hem pogut estudiar amb detall els canvis en la diversitat dels receptors de les cèl·lules T (TCR) i com aquests varien degut a l’exposició al tractament. / Melanoma is the most mortal skin cancer and its incidence has undergone exponential growth during at least the last 50 years. Recently, new therapies have demonstrated a positive impact in the survival of metastatic melanoma patients. Particularly worth highlighting are targeted therapy against those tumors harboring BRAF V600 mutation, or releasing the brakes from the immune system with immune-checkpoints. This thesis is comprised of two articles that focus on weak points of these therapies. The first paper defines the challenge of acquired resistance to BRAF inhibitors and therapies for melanomas treatment-orphan. ERK inhibitor blocks the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and offers in vitro activity for a large group of very well defined cell lines. Combining BRAF inhibitor and ERK inhibitor shows synergistic activity when fighting against acquired resistance. The second article is focused on elucidating the mechanism associated with low responses and high toxicity related to treatment with cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA4) blockade. Using next generation sequencing has provided insight into the changes in diversity for T cell receptor (TCR) and how these are affected by treatment.

Introducció. La bacterièmia és una de les manifestacions més greus de les infeccions, s'ha associat a un increment de la morbiditat, de la mortalitat i del consum de recursos. Aquest problema és superior quan la bacterièmia és d'origen hospitalari. L'excés de cost associat a les bacterièmies s'utilitza com a mesura de l'impacte d'aquestes infeccions. Hi ha molta variabilitat en l’estimació dels costos incrementals associats a les bacterièmies hospitalàries, s’ha descrit un excés de cost entre 5.875$ i 86.500$ Quan una bacterièmia és causada per un microorganisme resistent als antibiòtics, s’incrementa la gravetat, el risc pel pacient i els costos. Els Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimen que la resistència antimicrobiana té un excés de costos de 20 bilions de dòlars, als Estats Units. A causa de la complexitat per valorar les activitats que es realitzen als malalts, els treballs que analitzen els costos de les bacterièmies sovint es basen en estimacions secundàries i no en costos reals. D’altra banda, la possibilitat de desenvolupar una bacterièmia nosocomial està lligada al temps d'exposició; alhora, aquesta infecció incrementa els dies d'estada, essent l'estada hospitalària una variable confusora. Això pot provocar en les anàlisis d'impacte econòmic un biaix conegut com survivor-treatment selection bias. Pocs estudis han avaluat el cost incremental tenint en compte tots aquest factors. Objectius. L’objectiu principal és avaluar el cost incremental associat a l’adquisició de bacterièmies nosocomials. Es concreta en: 1er. Avaluar l’ajust amb propensity score matching (PSM) en la disminució dels biaixos associats al càlcul del cost incremental. I 2on calcular el cost incremental de les bacterièmies nosocomials, diferenciant segons la sensibilitat als antimicrobians 2.a. dels microorganismes causants i 2.b. desglossant el focus que origina la bacterièmia. Mètodes Es van analitzar els episodis d’hospitalització de l’Hospital del Mar, de Barcelona dels anys 2005 a 2007 en el primer objectiu i fins al 2012, en el segon. Es comparen els costos dels malalts que presenten algun episodi de bacterièmia amb la resta d’altes d’hospitalització atesos en el mateix període i agrupats en els mateixos APR-DRG. En el segon objectiu es van seleccionen les bacterièmies causades pels microorganismes més freqüents i que molt sovint desenvolupen multiresistència en bacterièmies, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa. Es va calcular un propensity score (PS) de cada malalt i posteriorment aquest PS s’utilitzà en els models economètrics per ajustar el cost incremental dels malalts que han desenvolupat una bacterièmia i les diferències en funció que el microorganisme fos sensible o multiresistent i també del focus origen. Resultats Objectiu 1, en l’ajust amb PSM el cost incremental mitjà per al total de pacients va ser de 11.916 €, el cost inferior correspon als Gram negatiu amb 6.933€ i el superior als fongs, 32.886€. Objectiu 2.a. El cost incremental més elevat va correspondre a les bacterièmies causades per Pseudomonas aeruginosa multiresistent, mitjana de 44.709€. Les bacterièmies nosocomials per E coli multiresistent presenten un cost incremental mitjà de 8.872€ i si és multisensible de 10.481€. Objectiu 2.b. Les bacterièmies causades per una infecció urinària, per microorganisme multisensible, van presentar un cost incremental mitjà de 6.786€ i de 13.299€ quan era multiresistent. El cost mitjà incremental més elevat va correspondre a les bacterièmies primàries, tant si el microorganisme era sensible (26.082€) com si era multiresistent (29.186€), seguit del focus respiratori quan la infecció va ser produïda per un microorganisme multiresistent (25.292€). Conclusions. Amb l’eliminació dels biaixos mitjançant un bon sistema d’ajust es confirma que la bacterièmia ocasiona un increment considerable en el cost de l’assistència. Aquest increment varia en funció del tipus de microorganisme, la sensibilitat als antimicrobians i el focus que la origina. / Introduction. Bacteremia is a severe infection with high levels of mortality rates, morbidity and resources consumption. The burden is even greater for hospital bacteremia (HB). The incremental cost associated with bacteremia is used as a measure of the impact of these infections. Studies of the incremental costs of hospital infections showed different and variable results: excess cost of infections has been estimated between $ 5,875 and $ 86,500. Bacteremia caused by multidrug-resistant microorganisms have worse prognosis than those caused by antimicrobial-susceptible microorganisms. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimated that antimicrobial resistance causes excess costs of $ 20 billion per year in United States. Due to the complexity of identifying the multitude of activities performed in a hospital, currently few hospitals have developed detailed per patient cost accounting. Consequently, most of studies that analyze cost of bacteremia are based on secondary estimates rather than real costs. Moreover, the possibility of developing a hospital bacteremia is linked to the exposure time; in addition, this infection increases the length of stay. For this reason, hospital stay can be considered a confounding variable and it can cause a bias in the analysis of economic impact known as survivor-treatment selection bias. Few studies have assessed the incremental cost taking into account all these factors. Aim. The main objective was to evaluate the incremental cost associated with hospital acquired bacteremia. It focuses on: 1.- Assess an adjustment model with Propensity score matching (PSM) for the reduction of biases associated with the calculation of the incremental cost, 2.- to calculate the incremental cost of hospital bacteremia classified by antibiotic sensitivity, 2.a.- caused by the most common organisms, 2.b.- according the causative focus. Methods. Patients admitted to the Hospital del Mar in Barcelona from 2005 to 2007 were analyzed for the first objective, and those from 2005 to 2012 for the second. The costs of patients who experienced an episode of HB were compared with patients grouped into the same APR-DRG but without HB. For the second objective, cases of hospital bacteremia caused by Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae or Pseudomonas aeruginosa were selected and analyzed because of their high prevalence and their multidrug resistance. For each admission, the probability of developing bacteremia (propensity score) was estimated. Subsequently, propensity score was included in an econometric model to adjust the incremental cost of patients who developed bacteremia, as well as to differentiate it for the infections that caused the bacteremia and whether it was classified by the antibiotic sensitivity of the causative organism. Results. Objective 1: adjusting with PSM the mean incremental cost was €11,916. Gram positive microorganism had the lowest mean incremental cost, €6,933 and the highest was fungi, €32,886. Objective 2a: Multidrug-resistant P. aeruginosa bacteremia had the highest mean incremental cost, €44,709. Antimicrobial-susceptible E. coli, €10,481, and multidrug-susceptible, €10.481, were the nosocomial bacteremia with the lowest mean incremental cost. Objective 2b: The mean incremental cost was €6,786 for antimicrobial-susceptible UTI and €13,299 for multidrug-resistant UTI bacteremia. The highest incremental costs were found for primary or unknown sources of bacteremia: €26,082 for antimicrobial-susceptible bacteremia, €29,186 for multidrug-resistant bacteremia and €25,292 when the source of bacteremia was a respiratory infection with a multidrug-resistant microorganism. Conclusions. Controlling for possible biases in a structured adjustment model confirms that bacteremia causes a substantial increase of the cost of care. This increase varies according to the type of microorganism sensitivity to antibiotics and to the causes of the focus.

El cáncer de páncreas es una enfermedad con un pronostico infausto en el momento actual. Durante los últimos años se ha realizado un esfuerzo para intentar mejorar el tratamiento oncológico de este tumor, no obstante, la supervivencia de los pacientes con un cáncer de páncreas avanzado no llega a los doce meses de vida como media. Las previsions para la próxima década son que el cáncer de páncreas será la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. El motivo de este pronóstico es la falta de estrategias para diagnosticar la enfermedad en estadios iniciales, y por lo tanto potencialment curables, y el fracaso del tratamiento oncológico. El major conocimiento de la biologia del cáncer de páncreas ha permitido definir a este tumor como heterogeneo, así como identificar las mutacions más frecuentes en la mayoría de los tumores de páncreas. Por desgracia, hasta el momento actual estas alteracions biológicas no se ha conseguido que sean dianas terapéutica. En los últimos años somos testigos de la identificación de alteracions moleculares presentes en un porcentaje pequeño, pero potencialment son dianes terapéuticas. En esta tesis se ha realizado un esfuerzo durante cuatro años de recoger la información clínica y biológica de los pacientes con un cáncer de páncreas que han participado en el programa de pre-screening molecular del Hospital Universitari Vall d´Hebrón de Barcelona. El objetivo de esta tesis es profunditzar en el conocimiento de la biologia molecular del cáncer de páncreas, y seguir buscando nuevas alteracions moleculares potenciales dianes terapéuticas. Con ello conseguiríamos augmentar las armes terapéuticas para luchar contra esta enfermedad. La mutación mas frecuente en el cáncer de páncreas es la de KRAS. Por este motivo, una parte importante del análisis de la tesis se ha centrado en profunditzar en el conocimiento de esta alteración en el cáncer de páncreas. Durante años han mejorado las técnicas que permiten diagnosticar mutaciones presentes en este tumor, aumentando la sensibilidad de las mismas, y permitiendo así una mayor aproximación a la biologia del tumor. Al mismo tiempo, y en la misma línia, se ha investigado el beneficio de la participación de los pacientes afectos de un cáncer de páncreas que han progresado al tratamiento considerado estandar, en un estudio fase I dentro de la Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. Esta tesis es un principio para continuar trabajando en la misma dirección, aprendiendo de las dificultades que han ido apareciendo a lo largo del desarrollo de la misma. / Pancreatic cancer presented a dismal prognosis. During the last years an efford has been done in order to improve the results of the chemotherapy in this tumor, however, the overall survival in these patients is less than twelve months. A recent publication suggested that in the next decade pancreatic cancer will be the second leading cause of cancer related dead. The reason is that we don´t have a protocol for diagnosed the tumor in an early stage, when it is potencially curable, and also the lack of effective treatments. The improvement in the knowledge of the biology of the pancreatic neoplasm had allowed to define this tumor as heterogeneous disease, and also define the most common mutations in the pancreatic tumor. Unfortunatelly these mutations are not therapeutic targets. In the last years we identify a mutations, with low frequency, that are target therapies. This tesis is an efford durting four years to collect clincal and biological information of the patients who have participated in the molecular pre-screening of the Vall d´Hebrón University hospital in Barcelona. The objective of this work is to deep in understanding the biology of pancreatic cancer, and also identify potential target therapies. With it we can increase the weapons to treat pancreatic cancer. The most freqüent mutation in pancreatic cancer is KRAS, for this reason, in this tesis we focused on deeping the understanding of this alteration. During years we have improved the sensitivity of the techniques that allow the diagnosis of these molecular alterations, thus allowing a better understanding of pancreatic cancer biology. We also investigate the benefit of the participation of the patients with an advanced pancreatic cancer that progressed to standard therapy to participated in a phase I trial in the Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. This work is a principle to continue working in the same direction

Antecedentes Las guías de práctica clínica (GPC) son herramientas útiles en la toma de decisiones clínicas de los usuarios, de los profesionales y de los gestores sanitarios si se mantienen actualizadas y se garantiza la vigencia de sus recomendaciones. Objetivos Los objetivos principales de esta tesis son: 1) identificar y describir los métodos utilizados para actualizar las GPC y 2) diseñar y evaluar nuevos métodos para actualizar las GPC. Métodos Se han realizado cinco estudios con diferentes metodologías: 1) una encuesta internacional sobre el proceso de actualización de GPC, 2) una revisión sistemática de los métodos de actualización de GPC, 3) un análisis de supervivencia para estimar el tiempo de vigencia de las recomendaciones, 4) una evaluación de las recomendaciones actualizadas y 5) una evaluación de dos estrategias pragmáticas de búsqueda de la literatura para identificar señales de actualización. Resultados En la encuesta internacional hemos observado que el 92 % (36/39) de las instituciones que elaboran GPC las actualizan. El 52,8 % (19/36) de las instituciones siguen un procedimiento formal para decidir cuándo están desactualizadas. Un 86,1 % (31/36) de las instituciones siguen un procedimiento formal para actualizarlas, pero solo un 25 % (9/36) lo ha evaluado. En la revisión sistemática hemos identificado ocho estudios: cuatro evalúan si las GPC están vigentes, tres actualizan puntualmente las GPC y uno las actualiza de forma continua. La etapa más explícita en los diferentes estudios está relacionada con la identificación de nueva evidencia. Un estudio comparó una búsqueda limitada de la literatura frente a otra exhaustiva y sugirió que la limitada era suficiente para identificar señales de actualización. Otro estudio evaluó el tiempo de vigencia de las GPC y sugirió que se deberían revisar cada tres años. En el análisis de supervivencia (muestra de 113 recomendaciones incluidas en cuatro guías del Programa de GPC en el Sistema Nacional de Salud) hemos observado que el 92,0 % de las recomendaciones están vigentes un año después de su elaboración (intervalo de confianza del 95 %: 86,9 a 97,0). Esta probabilidad se reduce gradualmente (85,7 %; 81,3 %; 77,8 % a los dos, tres y cuatro años, respectivamente). En la evaluación de recomendaciones actualizadas (muestra de 1306 recomendaciones incluidas en las guías del National Institute for Health and Care Excellence) hemos observado una gran heterogeneidad en la presentación de los cambios y una falta de justificación de los mismos. La muestra de recomendaciones no fue suficiente para identificar factores asociados a la actualización. Finalmente, en la evaluación sobre estrategias pragmáticas de búsqueda de la literatura hemos observado que la búsqueda restrictiva recuperó un 68,1 % menos de referencias que la búsqueda exhaustiva (12486 frente a 39136) e identificó el 89,9 % (62/69) de las referencias clave. La búsqueda en la base de datos McMaster PLUS recuperó un 88,5 % menos de referencias que la búsqueda exhaustiva (4486 frente a 39136), aunque solo identificó el 26,1 % (18/69) de las referencias clave. Conclusiones Las instituciones que elaboran GPC no tienen un proceso estandarizado para actualizar sus GPC. Esto es debido, quizá en parte, a la escasa investigación metodológica sobre la actualización de las GPC. Las recomendaciones de las GPC se desactualizan rápidamente. Utilizar una estrategia de búsqueda restrictiva y continua de la literatura, priorizando las preguntas clínicas con mayor ritmo de producción científica, podría ser una estrategia eficiente y factible para identificar las señales de actualización de GPC. Es necesario continuar la investigación metodológica para optimizar y estandarizar el proceso de actualización de GPC, así como implementar y evaluar los resultados de dicha investigación en los programas de GPC. / Background Clinical practice guidelines (CPG) are useful tools to help patients, health professionals, and policymakers to make evidence-based decisions about health care; consequently, they need to be updated in order to guarantee the validity of recommendations. Objectives The main objectives of this thesis are: 1) to identify and describe the methods used to update CPGs and 2) to design and evaluate new methods for updating CPGs. Methodology We conducted five studies with different methodologies: 1) an international survey on CPG updating process; 2) a systematic review of CPG updating methods; 3) a survival analysis to estimate the length of time before recommendations become outdated; 4) an assessment of updated recommendations, and 5) an evaluation of two pragmatic search strategies to identify the need to update recommendations. Results In the international survey, 92.0% of the institutions (36/39) report the update of their guidelines. The 52.8% (19/36) have a formal procedure for deciding when a guideline becomes out of date. The 86.1% (31/36) have a formal procedure for updating their guidelines; nevertheless, only 25% (9/36) piloted such process. In the systematic review, we included a total of eight studies: four studies evaluated whether CPGs were out of date; three studies were actually CPG updates; and in one study CPGs were continuously monitored and updated. The most detailed reported phase of the process was the identification of new evidence. One study compared a restricted versus an exhaustive search, suggesting that a restricted search is sufficient to assess the validity of recommendations. Another study analysed the survival time of CPGs and suggested that these should be reassessed every three years. In the recommendations survival analysis (113 recommendations included in four guidelines from the Spanish National Health System´s CPG Programme), 92.0% of the recommendations were valid one year after their development (95% confidence interval: 86.9 to 97.0). This probability gradually decreased (85.7%, 81.3%, 77.8% at two, three and four years, respectively). In the updated recommendations assessment (1306 recommendations produced by the National Institute for Health and Care Excellence), presentation formats used to indicate the changes in recommendations varied widely across CPGs. The majority of these changes were not explained. We did not perform an analysis to identify potential predictive factors for updating, given the small sample of recommendations retrieved. In the assessment of pragmatic search strategies, the restrictive search retrieved 68.1% fewer references than those retrieved by the exhaustive search (12,486 versus 39,136), and identified 89.9% (62/69) of key references. The use of McMaster PLUS database retrieved 88.5% fewer references than those retrieved by the exhaustive search (4,486 versus 39,136), but identified substantially fewer key references (18/69, 26.1%). Conclusions Institutions involved in developing CPGs do not have a standardised CPG updating process. Furthermore, there is very limited methodological research into the CPG updating process, with available research focusing mainly on evidence search strategy. Recommendations swiftly become outdated. A restrictive and continuous search strategy, prioritizing clinical questions with a higher rate of scientific production, could be an efficient and feasible method to identify studies that signal for updating CPGs. Methodological research must be continued in order to improve and standardise the CPGs updating process, and to implement and assess the results of this research in CPG programmes.

La neumonía comunitaria es una enfermedad que representa un problema sanitario significativo que se asocia a elevada mortalidad y morbilidad. En el mundo occidental, pese a un aumento global de la supervivencia gracias al cambio de las políticas antibióticas, se ha documentado mayor mortalidad en pacientes mayores y en pacientes con comorbilidades y enfermedades crónicas. Por otro lado, se ha demostrado como la mortalidad por shock séptico y otras enfermedades graves ha disminuido. El impacto total de estos cambios demográficos y clínicos en la supervivencia en la neumonía comunitaria es de elevada importancia para los clínicos, pero no hay datos recientes publicados en la literatura. Nuestra hipótesis fue que la mejora de las políticas antibióticas contribuyó a disminuir la mortalidad en la neumonía comunitaria grave en pacientes admitidos en la UCI. Por esto, el objetivo primario fue comparar la mortalidad en UCI de pacientes ingresados en UCI, procedentes de dos periodos diferentes. El objetivo secundario fue buscar una asociación entre tratamiento antibiótico combinado y disminución de la mortalidad. Objetivo terciario fue buscar una asociación entre antibioticoterapia empírica precoz y disminución de la mortalidad. El estudio CAPUCI I es un estudio multicéntrico, prospectivo y observacional realizado en 33 hospitales de España desde 2000 hasta 2002. Todos los paciente fueron ingresados en la UCI con diagnostico de neumonía comunitaria grave. El estudio CAPUCI II es un estudio de seguimiento del CAPUCI I apoyado por la European Critical Care Research Network. El estudio se llevó a cabo en 29 UCIs de Europa, desde 2008 hasta 2014. En ambos estudios, los pacientes eran admitidos en UCI por necesidad de ventilación mecánica invasiva, presencia de shock séptico o por una situación de inestabilidad clínica. El trabajo se realizó mediante la publicación de dos artículos científicos. En el primer estudio caso-control, titulado: “Decrease in Mortality in Severe Community- Acquired Pneumococcal Pneumonia: Impact of Improving Antibiotic Strategies (2000-2013)”; ochenta pacientes diagnosticados de neumonía neumocócica severa comunitaria del estudio CAPUCI II fueron apareados con 80 del CAPUCI I a partir de las siguientes variables: shock, ventilación mecánica, COPD, inmunosupresión y edad. Entre los resultados, el tratamiento combinado aumento desde 66.2% en el estudio CAPUCI I hasta 87.5% en el CAPUCI II, y el percentil de pacientes que recibieron antibioticoterapia las primeras 3 horas de admisión pasó desde 27.5% hasta 70.0%. La mortalidad en UCI fue significativamente inferior en el grupo CAPUCI II. En el análisis multivariado, la mortalidad aumentó en pacientes que necesitaron ventilación mecánica y disminuyó en pacientes que recibieron tratamiento antibiótico combinado y antibioticoterapia precoz. El segundo articulo tiene como titulo: “Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired 
pneumonia: a matched case–control study“. Es un estudio caso-control que incluye 144 pacientes con neumonía grave no neumocócica: 72 pacientes del estudio CAPUCI I fueron apareados con 72 del CAPUCI II a través de las siguientes variables: microorganismo, shock, ventilación mecánica, COPD y edad. Se observó una reducción absoluta de la mortalidad en UCI entre los dos grupos. Además, el tratamiento combinado y antibioticoterapia precoz fueron significativamente mayores en el estudio CAPUCI II (76.4% frente a 90.3 % y 37.5% frente a 63.9 %). En el análisis multivariado la administración de tratamiento antibiótico combinado y antibioticoterapia precoz se asociaron a disminución de la mortalidad en UCI. En conclusión, el presente trabajo de tesis documenta una reducción de la mortalidad por neumonía comunitaria grave entre los dos periodos a estudio. Además, la administración de tratamiento combinado y precoz se asocia a disminución de mortalidad en UCI. / Community-acquired pneumonia is a major health problem associated with high morbidity and mortality. In Western countries, despite improved survival due to changes in antibiotic policies, poor prognosis is seen in older people with more comorbidities and chronic illness in whom life expectancy has been prolonged. On the other hand, it has been shown that septic shock mortality and mortality due to other severe diseases have decreased. The aggregate impact of these demographic and clinical trends on the community pneumonia survival rate is of great importance to clinicians, but no recent data are available in the literature, especially in critical patients with severe community-acquired pneumonia. Our hypothesis was that improvement in antibiotic policies contributed to reduce mortality due to severe community-acquired pneumonia in the ICU setting. For this reason, the primary objective of the present study was to compare ICU mortality due to severe community pneumonia in two different periods. Secondary objective was to identify an association between combination antibiotic therapy and decreased mortality. Tertiary objective was to identify an association between early antibiotic administration and decreased mortality. CAPUCI I was a multicenter, prospective, observational 
study carried out in 33 hospitals in Spain between 2000 
and 2002. All patients admitted to ICU with diagnosis of 
severe community pneumonia were included. CAPUCI II was a follow-up Project endorsed by the European Critical Care Research Network, carried out in 29 European ICUs from 2008 to 
2014. In both studies, patients were admitted to the ICU 
either to undergo IMV or because they were in an unstable clinical condition. All cases were followed until 
ICU discharge or death, and all clinical decisions were left 
to the discretion of the attending physician. The present manuscript was carried out after publication of two papers. The first one is a case control study titled: “Decrease in Mortality in Severe Community-Acquired Pneumococcal Pneumonia: Impact of Improving Antibiotic Strategies (2000-2013)”; eighty patients diagnosed with severe pneumococcal community pneumonia from the CAPUCI II study were matched with 80 patients from CAPUCI I based on the following: shock at admission, need of mechanical ventilation, COPD, immunosuppression, and age. As a result, combined antibiotic therapy increased from 66.2% in CAPUCI I to 87.5% in CAPUCI II, and the percentage of patients receiving the first dose of antibiotic within 3 h increased from 27.5% to 70.0%. ICU mortality was significantly lower in CAPUCI II group. In the multivariate analysis, ICU mortality increased in patients requiring mechanical ventilation and decreased in patients receiving early antibiotic treatment and combined therapy. The second article was titled: “Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired 
pneumonia: a matched case–control study“. This was a matched case–control study enrolling 144 patients with non-pneumococcal severe pneumonia: 72 patients from the CAPUCI I database were paired with 72 from the CAPUCI II matched by the following variables: microorganism, shock at admission, invasive mechanical ventilation, immunocompromise, chronic obstructive pulmonary disease, and age over 65 years. Again, we observed an absolute reduction of mortality between the two groups. Moreover, combined therapy and early antibiotic treatment were significantly higher in CAPUCI II (76.4 versus 90.3 % and 37.5 versus 63.9 %). In the multivariate analysis, combined antibiotic therapy and early antibiotic treatment were independently associated with decreased intensive care unit mortality. In conclusion, the present manuscript observed an absolute reduction of ICU mortality in patients with community-acquired pneumonia between the two study periods. Moreover, early combination antibiotic therapy was associated with decreased mortality.

Introducción: La arteriopatía periférica es la manifestación de la arteriosclerosis en aquellos territorios que no sean en el coronario, intracraneal ni cerebral. Se trata de una enfermedad ampliamente estudiada que es considerada como un indicador de riesgo cardiovascular sobre todo para cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular. Suele ser asintomática y su primera manifestación es habitualmente la claudicación intermitente. Objetivos: En esta tesis se presentan dos trabajos donde se analiza la influencia de la anemia en el pronóstico de los pacientes estables con enfermedad arterial periférica así como si el tratamiento con cilostazol, fármaco que aumenta la distancia de claudicación, influye negativamente en la aparición de nuevos eventos cardiovasculares ya sea en forma de infarto agudo de miocardio, hemorragia o muerte. Pacientes y métodos: Para ello se han obtenido datos del FRENA, un registro prospectivo que incluye pacientes con arteriopatía periférica seguidos una media de 18 meses. Se recogen características clínicas de los pacientes, su tratamiento farmacológico y cada uno de los eventos cardiovasculares, hemorragia o muerte durante este periodo. Resultados: De 1663 pacientes con arteriopatía periférica, 208 (12.5%) tenían anemia, tras 18 meses aquellos con anemia presentaban una mayor tasa de infarto agudo de miocardio (RR 2.10; 95% intervalo de confianza (CI): 1.04-3.99), amputación (RR: 2.98; 95% CI: 1.70-5.05), mortalidad (RR: 3.58; 95% CI: 2.39-5.28), con tasas de isquemia cerebrovascular y hemorragia similares. En el análisis multivariante tener anemia se asoció a un incremento del riesgo de muerte. De los 1317 pacientes con arteriopatía periférica analizados en el segundo trabajo, aquellos que tomaban cilostazol (14.5%) no presentaron diferencias estadísticamente significativas de eventos cardiovasculares, hemorragia o muerte con respecto a los que no lo tomaban. Conclusiones: Podemos concluir que la anemia, en pacientes estables con arteriopatía periférica, se asocia a un incremento de la mortalidad. De los pacientes con claudicación intermitente, aquellos tratados con cilostazol no tanían mayor número de eventos cardiovasculares, hemorragias o muerte. / Introduction: Peripheral artery disease (PAD) is one of the symptoms of arteriosclerosis out of coronary or cerebral arteries. PAD has been widely studied and it is considered as an indicator of cardiovascular risk, especially for coronariopaty and cerebrovascular disease. It is usually asymptomatic and when symptomatic it is commonly in form of intermittent claudication. Objectives: In this work we present two articles where the influence of anemia in the prognosis on outpatients with symptomatic PAD and the influence of the treatment with cilostazol, pharmacological treatment of intermittent claudication, and its risk for subsequent ischemic events, myocardial infarction, bleeding or death. Patients and Methods: We have used data from the FRENA Registry, a prospective registry of patients with PAD with mean follow up of 18 months. We collect data from clinical characteristics, pharmacological treatment, cardiovascular events, bleeding or death during this period. Results: Of 1663 patients with PAD, 208 (12.5%) had anemia. Over 18 months, patients with anemia had a higher rate of myocardial infarction (RR 2.10; 95% Confidence interval (CI): 1.04-3.99), limb amputation (RR: 2.98; 95% CI: 1.70-5.05), mortality (RR: 3.58; 95% CI: 2.39-5.28), with similar results for ischemic stroke and major bleeding. On multivariate analysis, anemia was associated with an increased risk to die. Of 1317 patients with intermittent claudication those who received cilostazol (14.5%) had no significant differences in the rate of subsequent ischemic events, major bleeding or death than those without cilostazol. Conclusions: In stable outpatients with PAD, anemia was associated with increased mortality but not with an increased rate of subsequent ischemic events or major bleeding. In stable outpatients with intermittent claudication, the use of cilostazol was not associated with increased rates of subsequent ischemic events, major bleeding or death.

La síndrome d’apnea-hipoapnea del son (SAHS) és una malaltia amb una elevada prevalença en la població general que ha estat associada a entitats oftalmològiques diverses, sent la més prevalent la síndrome de la parpella laxa i, entre les que comporten més risc de pèrdua visual permanent el glaucoma i la neuropatia òptica. No es coneix la relació fisiopatològica entre les manifestacions oftalmològiques i la SAHS. La hipòxia intermitent secundària a les apnees crea una disfunció de l’autoregulació del flux vascular i un increment de l’estrès oxidatiu que s’han proposat com a factors de risc pel glaucoma. La nostra hipòtesis fou que la SAHS és un factor de risc de patir dany papil·lar glaucomatós independentment de la PIO, i que la laxitud palpebral i el dany glaucomatós de la papil·la estan relacionats en aquests pacients. L’objectiu de l’estudi fou definir les característiques glaucomatoses d’aquests pacients, tenint en compte la PIO, el dany papil·lar i el dany en el camp visual. Els objectius secundaris van ser relacionar les manifestacions oftalmològiques amb la severitat del SAHS i valorar la possible relació entre el glaucoma i la laxitud palpebral. El disseny de l’estudi fou transversal sobre una població de sospitosos de SAHS. Es va realitzar polisonmografia completa i exploració oftalmològica que inclogué PIO en diferents posicions amb tonòmetre de Perkins, camp visual i retinografia seqüencial estereoscòpica. Per la classificació de la SAHS es va tenir en compte l’Índex Apnea- Hipoapnea del son (IAH). L’estudi estadístic es va realitzar amb STATA 11. Com a resultats destacats vam observar que no hi havia diferències en la PIO mitjana en posició assegut entre el grup SAHS moderat/sever i el grup SAHS no/lleu mentre que la PIO en decúbit supí va ser més elevada i amb diferència estadísticament significativa en el grup SAHS moderat/sever respecte el grup SAHS no/ lleu. La PIO en supí i en decúbit lateral per l’ull inferior van presentar una correlació positiva i amb significació estadística amb l’IAH. Aquesta relació no s’ha descrit fins ara. En el grup SAHS moderat/sever el 12,9% va presentar papil·les sospitoses de glaucoma i el 32% un camp visual anòmal. Les diferències respecte al grup SAHS no/lleu foren estadísticament significatives p=0,002 i p=0,013 respectivament. La flaccidesa palpebral fou més freqüent en el grup SAHS moderat/sever respecte el grup SAHS no/lleu, si bé no es van detectar diferències entre el grup amb papil·la sospitosa de glaucoma respecte el grup sense sospita. En l’exploració fundoscòpica vam observar un major percentatge d’estries angioides idiopàtiques en la mostra respecte a l’esperat en la població general. Tres pacients (3/49) amb SAHS sever van presentar estries angioides bilaterals, representant el 6% del grup SAHS sever. Que en tinguem coneixement no s’ha descrit fins ara aquesta associació. A partir d’aquests resultats ens plantegem que hi hagi una relació entre la SAHS i les estries degut a una lesió dels teixits connectius en la SAHS, ja sigui primària o secundària a les conseqüències fisiopatològiques de la SAHS. Les limitacions principals de l’estudi van ser l’elecció d’una mostra no representativa de la població general i el disseny transversal que no permet fer un diagnòstic de certesa del glaucoma basat en la progressió. Com a fortaleses cal destacar l’homogeneïtat de la mostra: pacients sospitosos de SAHS, i l’estudi del glaucoma tenint en compte les diferents variables. Com a conclusions els pacients amb SAHS moderat o sever haurien de ser considerats un grup de risc de patir glaucoma. Seria adequada la derivació a oftalmologia per realitzar la mesura de PIO en decúbit supí i lateral, realitzar un fons d’ull i una prova de camp visual per valorar el risc de glaucoma i descartar altres patologies associades / Sleep Hipoapnea-apnea syndrome (OSA) is a disease with a high prevalence in the general population that has been associated with various ophthalmic manifestations, the most prevalent is the floppy eye syndrome whereas glaucoma and ischemic optic neuropathy involve greater risk of permanent visual loss. Pathophysiological relationship between OSA and the ocular manifestations is not completely understood. Nocturnal apnea causes intermittent hypoxia, increased oxidative stress and dysfunction of the vascular tone; these factors have been proposed as risk factors for glaucoma. Our hypothesis was that OSA is a risk factor for glaucomatous changes in the optic nerve regardless of the IOP; and that eyelid laxity and glaucoma could be related in these patients. The aim of the study was to define the characteristics of glaucomatous patients, taking into account IOP, optic disk and visual field characteristics. The secondary objectives were to correlate them with the severity of OSA and to evaluate the possible relationship between glaucoma and eyelid laxity. The study design was cross-sectional in a population of suspected SAHS. We conducted polysomnography and a comprehensive ophthalmic test including IOP in different positions with Perkins tonometer, a sequential stereoscopic retinography and a visual field test. Classification of the OSA was based on the Apnea- Hipoapnea Index (AHI). The statistical study was performed with STATA 11. We observed no differences in mean IOP in sitting position between the moderate/severe OSA group and no/mild OSA. In supine position, IOP was higher in the moderate/severe OSA group compared to the no/mild OSA group. This difference was statistically significant. IOP in supine and lateral decubitus in the lower eye showed a statistically significant positive correlation with AHI. This relationship has not been described before. In the moderate/severe OSA group 12.9% of the eyes had a glaucomatous optic disk and 32% presented an abnormal visual field test. Differences between this group and the no / mild OSA were statistically significant, p = 0.002 and p = 0.013 respectively. Floppy eyelid was more frequent in the moderate/severe OSA group compared to the no/mild OSA. Nevertheless, no differences were found regarding the presence of floppy eyelid between eyes with glaucomatous optic disk or those without suspicion of optic disk glaucomatous changes. On funduscopic examination with stereoscopic retinography we observed a higher percentage of idiopathic angioid streaks compared to the expected in the general population. Three patients (6%; 3/49) of the severe OSA group (AHI>30) showed angioid streaks in both eyes. This association has not been described. Considering these results, we suggest that there can be a relationship between OSA and angioid streaks due to the connective tissue abnormalities present in OSA, either primary or secondary to the pathophysiological consequences of OSA. The main limitations of the study were the selection of the sample, which was not representative of the general population and the cross-sectional design, which does not allow a final diagnosis of glaucoma based on the progression. The main strengths include the homogeneity of the sample, patients with suspicion of SAHS and the wide analysis of glaucoma considering different parameters. As conclusions, patients with moderate or severe OSA should be considered a group of risk for glaucoma. It would be appropriate an ophthalmic referral that should include IOP measurement in supine and lateral position, fundus examination to check retina and optic disk and a visual field test to rule out glaucoma or other ophthalmic manifestations.