Introducción: La gelatinasa B o MMP-9 es una metaloproteasa de matriz que ha sido relacionada con la disrupción de la barrera hematoencefálica en diversas enfermedades del SNC. Diversos trabajos han demostrado que el desarrollo de edema perihematoma (EPH) en la fase aguda de la hemorragia cerebral (HIC) se relaciona con el deterioro clínico de estos pacientes. El papel de MMP-9 en la HIC en humanos nunca ha sido investigado. Los objetivos de esta tesis han sido: investigar si las concentraciones de MMP-9 aumentan después de una HIC y si tal aumento se relaciona con la formación de EPH.Método: Se estudian HIC supratentoriales espontáneas, lobares y profundas, diagnosticadas en las primeras 24 horas del proceso. Se excluyen las HIC secundarias a malformaciones vasculares, coagulopatías congénitas o adquiridas, tratamiento anticoagulante y HIC tumorales. Tras el diagnóstico mediante TC craneal se extrajeron muestras sanguíneas (<24 h) para la posterior determinación de MMP-9 mediante una técnica ELISA. Nuestro laboratorio disponía de valores de referencia de MMP-9 en población sana. En la visita basal (<24 h) se recogieron los antecedentes personales, datos clínicos del episodio (escala de Glasgow y Canadiense: GCS, CSS) y radiológicos (volumen inicial HIC: VHIC1). Entre el tercero y sexto día se realizó una TC craneal de control en la que se midió el volumen del EPH (VE) y se recogieron de nuevo datos sobre la evolución clínica.Resultados: Se estudiaron 57 HIC de las que 38 (66.7%) eran profundas y 19 (33.3%) eran lobares. La edad media de la muestra fue 69.8 años y el 56.1% eran hombres. La hipertensión (64.9%) y la presencia de ictus previo (29.8%) fueron los factores de riesgo vascular más prevalentes. El VHIC1 y VE medios fueron 36.65 cc y 30.72 cc, respectivamente. La concentración plasmática media de MMP-9 fue 151.32±111.43 ng/ml, significativamente superior a los valores de referencia (<97 ng/ml). La concentración basal de MMP-9 no se relacionó con la edad, sexo, VHIC1, ni con el estado neurológico (puntuación en la GCS y CSS). En el subgrupo de HIC profundas, MMP-9 se correlacionó de forma significativa con el VE (p<0.01). Otras variables relacionadas con el VE en el análisis univariante fueron los antecedentes de enolismo (p<0.05), tabaquismo (p=0.057), el VHIC1 (p<0.001) y la CSS basal (p<0.05). El análisis multivariante mostró que el VHIC1 era la variable relacionada independientemente con el VE (OR:3.37;IC 95%:1.1-10.3;p<0.05). Se realizó un segundo análisis para estudiar el VE relativo (VEr=VE/VHIC1). De nuevo, MMP-9 se correlacionó de forma significativa con el VEr en las HIC profundas (p<0.01). En este subgrupo, las variables que se asociaron con un VEr mayor en el análisis univariante fueron: el no realizar tratamiento antiagregante (p<0.05) y la ausencia de ictus previo (p<0.1). Tras el análisis multivariante, una concentración de MMP-9 superior a 133.91 ng/ml predecía el desarrollo de un EPH 1.8 veces mayor que el volumen inicial de la HIC (OR:11.66;IC 95%:1.52-89.1;p<0.05).Conclusiones: La concentración de MMP-9 está incrementada tras la HIC espontánea. Este incremento se relaciona con el desarrollo de edema perihematoma en las HIC profundas. En esta localización, donde el tratamiento quirúrgico no ha demostrado ser más eficaz que el médico podría plantearse, en un futuro, el tratamiento con inhibidores de MMP-9 con el fin de evitar la formación de edema y el deterioro neurológico en estos enfermos.

INTRODUCCIÓN. La enfermedad de McArdle (Glucogenosis tipo V) es una miopatía metabólica producida por una deficiencia de miofosforilasa, enzima que inicia la degradación del glucógeno con liberación de glucosa-1-fosfato. Los pacientes presentan típicamente intolerancia al ejercicio, mialgias y contracturas. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan mioglobinuria. Se han descrito otras formas de presentación clínica diferentes del fenotipo clásico. Los estudios genéticos moleculares han identificado 32 mutaciones distintas. El defecto molecular más frecuente es la mutación nonsense R49X en el exón 1. Se están describiendo, cada vez con más frecuencia, mutaciones privadas para ciertos grupos étnicos. OBJETIVOS. (1) Identificar el defecto molecular en una serie de 21 familias con individuos afectos de enfermedad de McArdle. (2) Establecer la patogenicidad de esas mutaciones y estudiar la prevalencia de R49X así como de otras mutaciones. (3) Describir los hallazgos clínicos de los afectos. (4) Establecer si existe una correlación genotipo-fenotipo. PACIENTES Y MÉTODOS. Estudiamos 35 pacientes afectos, pertenecientes a 21 familias no relacionadas. Se evaluó los pacientes mediante entrevista, examen físico, análisis bioquímico, estudio neurofisiológico, prueba del ejercicio isquémico del antebrazo, biopsia muscular (en el caso índice de cada una de las familias) y estudios genéticos, incluyendo la secuenciación del gen de la miofosforilasa. Se realizó análisis estadístico de los resultados obtenidos.RESULTADOS. La edad media de los pacientes fue de 42.7 años. La edad media de inicio clínico fue 13.3 años. La edad media del diagnóstico clínico fue 36.2 años. El 43% de los pacientes habían presentado mioglobinuria, nueve habían sufrido más de 5 episodios. La duración media del second wind fue 5.9 minutos. La resistencia durante la prueba del ejercicio isquémico fue 41.6 segundos. La enfermedad fue incapacitante para el trabajo en el 14.2% de los pacientes. El valor medio de CK en reposo fue 1914 UI/L. Nueve pacientes mostraron uricemias superiores a 7.0 mg/dl. La curva de lactato fue plana en todos los pacientes. El fenotipo clásico fue el más frecuente (74.3%). Se observó consanguinidad en 4 familias. Seis familias tenían un patrón pseudodominante. Identificamos 10 mutaciones diferentes. Tres habían sido descritas con anterioridad (R49X, G204S y W797R). Identificamos siete nuevas mutaciones - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V y N684Y), una nonsense (Y573X) y una splice-junction (K608K). El defecto molecular fue identificado en 62 alelos. Detectamos R49X en 30 alelos (42.85%), W797R en 14, G204S en 7. L115P, R489W, Y573X y K608K en 2 cada uno. N684Y, A669V y R93W en 1 cada uno. Queda aún por identificar el defecto molecular en 8 alelos. Sin embargo, no es ni R49X, ni G204S ni W797R. No encontramos una clara correlación clínica genotipo-fenotipo en la serie.CONCLUSIONES. El test del ejercicio isquémico del antebrazo es la prueba de primera elección al investigar pacientes con probable enfermedad de McArdle. La prevalencia de R49X fue 42.85%, similar a las series francesa y alemana, y ligeramente inferior a la del Reino Unido y Estados Unidos. El concepto de gradiente Norte-Sur propuesto por otros autores debe ser analizado con cautela. Identificamos siete nuevas mutaciones. Estos resultados confirman la heterogeneidad alélica de esta enfermedad en España. La biopsia muscular es una prueba diagnóstica esencial, debido a la alta probabilidad de mutaciones privadas en España. Encontramos una alta prevalencia de heterocigotos sintomáticos en nuestra serie. No observamos una clara correlación genotipo-fenotipo. La mayoría de pacientes con formas de inicio tardío son en realidad formas benignas que empiezan en la infancia y que con la edad se hacen clínicamente más manifiestas. El retraso en el diagnóstico de estos individuos, frecuentemente etiquetados como afectos de alteraciones psicógenas, sugiere la necesidad de programas de divulgación de esta enfermedad entre los profesionales, especialmente aquellos de atención primaria.Palabras Claves: Enfermedad de McArdle. MIM 232600. Glucogenosis tipo V. Miofosforilasa. Miopatía Metabólica. EC 2.4.1.1. Heterogeneidad Alélica. Heterogeneidad Clínica. Correlación Genotipo-Fenotipo. Mutación R49X. / INTRODUCTION. McArdle's Disease (Glycogenosis Type V) is a metabolic myopathy caused by a deficiency of myophosphorylase. This enzyme initiates glycogen breakdown, catalysing glycogen phosphorylitic cleavage to glucose-1-phosphate at a-1,4-glucosydic linkages. McArdle's patients typically present exercise intolerance, premature fatigue, myalgia and cramps. Approximately half present recurrent myoglobinuria. Other clinical presentations have been reported.The myophosphorylase gene has been cloned, sequenced and assigned to chromosome 11q13. Molecular genetic studies have so far identified 32 different mutations. The most common defect is a nonsense mutation (R49X) in exon-1. Private ethnically-related mutations are being increasingly described, especially in Mediterranean countries. OBJECTIVES: (1) identify the molecular defect in a 21-family series with McArdle's patients, according to clinical and histological criteria, (2) establish the pathogenicity of these mutations and study the prevalence of R49X and other mutations, (3) describe the clinical findings concerning those affected, (4) establish whether there is a genotype-phenotype correlation.PATIENTS AND METHODS: we studied 35 McArdle's patients (20 male, 15 female), from 21 non-related families. Patients were evaluated by interviews, physical examination, biochemical analysis, neurophysiological study, ischemic forearm test, muscle biopsy (in one individual from each family) and genetic studies, including myophosphorylase gene sequencing. Data were analysed using standard statistical methods.RESULTS: The mean age was 42.7 years old (range 18-85). Mean clinical onset age was 13.3 years old (range 3-51). Mean age of clinical diagnosis was 36.2 years old (range 16-76). Almost 43% of patients presented with myoglobinuria, and 9 patients (25.7%) had over 5 episodes. Mean "second wind" duration was 5.9 minutes. Mean resistance in the forearm ischemic exercise test was 41.6 seconds. Employment was impossible for 14.2% of patients, who were registered as disabled. Mean CK at rest was 1914 UI/L. Nine patients showed uric concentration of over 7.0 mg/dl. The lactate curve in forearm ischemic exercise tests was flat in all patients. In our patients, the classic phenotype was most frequent (74.3%). Five others (14.2%) presented an adult onset form. Two had thoracic pain, one had acute abdominal pain and another had renal failure. Six families showed a pseudo-dominant inheritance pattern.Consanguinity was present in 4 families. Seven families had common ancestry, as they all originated in small population centres. We identified 10 different mutations in the 35 patients. Three had been described (R49X, G204S and W797R). We found seven novel mutations - 5 missense (R93W, L115P, R489W, A669V, and N684Y), one nonsense (Y573X) and a splice junction (K608K). The molecular defect was identified in 62 alleles. We found R49X in 30 alleles (42.85%), W797R in 14 (20%), G204S in 7 (10%). L115P, R489W, Y573X, and K608K in 2 each (2.85%), and N684Y, A669V and R93W in 1 each (1.42%). The molecular defect in 8 alleles has yet to be identified, but it is neither R49X, G204S nor W797R. No clinical genotype-phenotype correlation was found in the series.CONCLUSIONS: Forearm ischemic exercise test is the first choice test when investigating suspected McArdle's patients. R49X prevalence was 42.85%, similar to the French and German series, and slightly less than those in the UK and the USA. The suggested north-south gradient should be therefore analysed with caution. We identified seven novel mutations. These results confirm this disease's allelic heterogeneity in Spain. Muscle biopsy is an important diagnostic test, especially in Spanish patients, due to the likelihood of private mutations. A clear phenotype-genotype correlation was not found. Most late-onset patients in fact have benign forms starting early in life, which become clinically evident with age. Delay in diagnosing these individuals, who are frequently labelled as psychosomatic, suggests the need for awareness-raising programmes among healthcare professionals, especially those involved in primary care.Key word: McArdle's disease. MIM 232600.Glycogenosis type V. Myophosphorylase. Metabolic Myopathy. EC 2.4.1.1. Allelic Heterogeneity. Clinical heterogeneity. Genotype-Phenotype correlation. R49X mutation.

No description available.

Aquesta tesi doctoral pretén analitzar la professió mèdica des de diferents perspectives: la dels metges; la dels ciutadans i, també, la perspectiva d'un conjunt representatiu de determinats agents socials de canvi(1).Per conèixer la perspectiva de cada un dels grups analitzats, s'han portat a terme tres estudis diferents, cadascun, amb una metodologia específica. Una enquesta mitjançant metodologia mini-Delphy a un total de 243 metges experts; una enquesta a 800 ciutadans de Catalunya, i sessions amb 3 grups de debat, amb la participació de 17 agents socials de canvi corresponents a sectors diferents.L'originalitat d'aquesta tesi es pot trobar en contrastar i analitzar les diferents perspectives que tenen metges, ciutadans i agents socials de canvi sobre la professió mèdica. Això permet identificar els temes sobre els quals hi ha consens o dissens, els elements de confort o disconfort dels protagonistes de la professió objecte d'estudi -els metges- o dels clients -els ciutadans- i, també, els valors o les llacunes actuals de la professió. És a dir, aquelles qüestions encara no resoltes i susceptibles de millora.Les conclusions principals que aporten aquests tres estudis, individualment, són les següents:L'estudi "perspectiva dels metges respecte a la professió mèdica" conclou que els metges estan satisfets de la formació rebuda en, només, quatre competències professionals, d'un conjunt de disset competències que ells mateixos han identificat com a molt importants per a l'exercici de la professió. Per tant, caldria desenvolupar progressivament aquest conjunt de competències. D'altra banda, els metges experts creuen que caldria harmonitzar els valors del coneixement científic tècnic especialitzat, amb els valors del coneixement global i humanístic en l'assistència. Finalment, es posa de manifest que caldria avançar vers una major correspondència entre les polítiques orientades a objectius de salut i els instruments de gestió i de finançament per portar-les a terme.L'estudi "perspectiva dels agents socials de canvi respecte a la professió mèdica" constata que la professió mèdica ha evolucionat molt i la societat també. S'identifiquen els elements clau d'aquest procés. Es remarca el pes que la indústria de tecnologia mèdica i farmacèutica té en el lideratge de la professió. Es destaca que la informació a l'abast del ciutadà i la tecnologia són el que més farà canviar la relació entre el metge i el malalt. Les opinions dels tres grups de debat han estat homogènies. No obstant això, el grup de polítics i directius d'institucions sanitàries s'han desmarcat en algunes qüestions.L'estudi "perspectiva dels ciutadans respecte a la professió mèdica" posa de manifest que l'opinió respecte a algunes qüestions depèn de les característiques sociològiques del ciutadà. Tanmateix, en els temes més fonamentals, hi ha una homogeneïtat en la resposta. Es pot afirmar que, en general, els ciutadans estan satisfets dels metges, que les seves expectatives són molt altes, i que la confiança és un element clau per a una bona relació entre el metge i el malalt, encara que els ciutadans no sabrien concretar en què es fonamenta.Pel que fa a les conclusions integrades dels tres estudis portats a terme, s'observa que hi ha qüestions relatives a la professió mèdica que la societat i els metges no valoren igual. En aquest sentit, destaca: que el metges es creuen socialment menys valorats del que, en realitat, ho són; que els metges se senten "cremats" (burn out) i, en canvi, els ciutadans no consideren que ho estiguin més que d'altres professions; o bé, que als metges els preocupa que els diagnòstics i els tractaments tinguin una base científica i, en canvi, als ciutadans no els sembla importar tant. D'altra banda, també hi ha aspectes en els quals els ciutadans i els metges tenen una visió compartida: que cal reformar a fons la formació de pregrau; que cal establir mecanismes de recertificació de la competència professional i, també, que el que el metge ha de millorar més -tant actitudinalment com competencialment- és en l'atenció vers els aspectes relatius a la comunicació, en orientar al malalt i en el maneig de la tecnologia mèdica.Quant a les conclusions finals, es destaquen els elements de concens i dissens respecte als diferents àmbits analitzats, així com les paradoxes observades en els tres estudis portats a terme.(1) La denominació "agents socials de canvi" s'ha utilitzat per nomenar als participants en el grups de debat, la característica principal dels quals és que són "ciutadans informats" amb una capacitat de generar opinió en la societat atesa la seva professió, llocs de treball, o capacitat d'influència social. / This doctoral thesis aims to analyze the medical profession from different perspectives: that of the physicians; of the general population; and also that of a representative panel of determinate agents of social change(1).Three different studies, each using a different methodology, were carried out to ascertain the perspective of the groups analyzed. A Mini-Delphi survey was conducted on a group of 243 medical specialists; a survey was given to 800 ordinary citizens; and sessions with three debate groups comprising 17 agents of social change corresponding to different sectors of society were held. The originality of this thesis lies in contrasting and analyzing the different perspectives of the medical profession held by physicians, ordinary citizens, and agents of social change. This has enabled the identification of points of consensus and disagreement, the attractions and drawbacks of the profession for those who practice it, the merits and shortcomings of the profession from the viewpoint of ordinary citizens, and the current strengths and weaknesses of the profession, i.e. those issues that have yet to be decided and areas that can be improved. The main conclusions reached by each of these three studies are:The study "physicians' perspective regarding the medical profession" concludes that physicians are satisfied with the training they receive in only four of a set of seventeen areas that they themselves qualify as being very important in the practice of medicine. Therefore, training in these areas should be progressively improved. On the other hand, medical specialists believe that specialized technical scientific qualities should be harmonized with general and humanistic knowledge in medical care. Finally, there is a manifest need to advance toward greater correspondence between health policy and the instruments and financing necessary for its realization. The study "perspective of social agents of change regarding the medical profession" shows that both the medical profession and society have evolved considerably, and key elements of this process have been identified. The impact of the pharmaceutical and medical technology industries on the profession is considered to be especially influential. The information available to citizens and technology are perceived to be the factors that will have the greatest impact on the physician-patient relationship. The opinions of the three groups were homogeneous; however, the group of politicians and administrators of healthcare institutions differed from the others on some issues. The study "perspective of ordinary citizens regarding the medical profession" reveals that the opinions with respect to some questions depend on the sociological characteristics of the citizen. Nevertheless, there is a general consensus regarding fundamental questions. It can be concluded that citizens are generally satisfied with their physicians, that their expectations are very high, and that their confidence is a key factor in good relations between the physician and patient, although ordinary citizens are not specific about what is fundamental. The integrated conclusions of the three studies show that there are discrepancies between the physicians' perspective and that of society in general. Along these lines, it is noteworthy that physicians believe that their status is lower than it in fact really is; that physicians feel overwhelmed by their workload (burn out), whereas, contrarily, other citizens do not perceive a difference in this respect between the medical profession and other professions; and that physicians believe that it is important for diagnosis and treatment to be based on scientific evidence, while this does not seem to be very important for other citizens. On the other hand, there are other aspects about which ordinary citizens and physicians concur: the need for reform in undergraduate studies; the need to establish mechanisms for recertification of professional competence; and also that the medical professionals need to improve aspects related to communication with patients, orienting patients, and managing medical technology. Regarding final conclusions, elements of consensus and disagreement with respect to the areas analyzed are emphasized, as well as the paradoxes observed in the three studies.(1) The term "agents of social change" has been used for the participants in the debates; their main characteristic is that they are "informed citizens" capable of influencing public opinion because of their professions, place of work, or social influence.

Nuevos avances en la investigación del cáncer de mama han permitido definir la biología molecular de los subtipos más relevantes de cáncer de mama. Esto ha llevado a un incremento de las opciones terapéuticas, permitiendo por un lado un tratamiento más personalizado, y por otro lado, una mejoría en el pronóstico de estas pacientes. Aunque en la actualidad siguen habiendo pocas terapias dirigidas aprobadas para pacientes con cáncer de mama metastásico, un importante número de nuevos tratamientos que actúan sobre diferentes receptores con actividad tirosina quinasa están evaluándose, entre ellos los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) y sus receptores (FGFR). Los FGFR están involucrados en diferentes procesos fisiológicos, y también juegan un papel crítico en la proliferación y la supervivencia de las células neoplásicas. El objetivo de este trabajo es investigar las implicaciones pronósticas y terapéuticas de los FGFR en pacientes con cáncer de mama metastásico. Recent advances in breast cancer research have allowed the deconstruction of the molecular profile of the most relevant breast cancer subtypes. This has led to an increase in treatment options, including more personalized therapy and considerable improvements in patient outcomes. Although there are only a few targeted therapies approved for advanced breast cancer, a number of novel strategies targeting different tyrosine kinase receptors are currently under evaluation. Fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) are involved in different physiological processes, and also play a critical role in cancer cell proliferation and survival. The objective of this work is to investigate the prognostic and therapeutic implications of FGFRs in patients with advanced breast cancer.

INTRODUCCIÓN: En la práctica clínica de la Reproducción Asistida, cada vez es más habitual la realización de ciclos de transferencia de embriones. Este incremento no solo sucede por la edad avanzada de las pacientes y la consecuente indicación de ovodonación y embriodonación, sino también por el aumento del número de ciclos de criotransferencia. La introducción de la vitrificación como técnica de criopreservación y el aumento de la supervivencia y desarrollo embrionario permiten la existencia de un excedente de embriones, que pueden ser criopreservados para su posterior transferencia. La preparación endometrial previa a la transferencia puede realizarse siguiendo el ciclo natural de la paciente o administrando estrógenos exógenos durante la fase proliferativa. La vía de administración de los estrógenos más popular es la oral, si bien la transdérmica podría ofrecer ciertas ventajas sobre ella. OBJETIVOS: Nuestro objetivo principal es confirmar que la vía transdérmica es igual o superior a la vía oral para la administración de estrógenos en los ciclos de preparación endometrial para la transferencia de embriones, teniendo como variable principal el número de días necesarios para obtener un endometrio trilaminar de más de 7 mm. Como variables secundarias, evaluaremos la comodidad de la vía y satisfacción de la paciente, los niveles plasmáticos de estradiol y las tasas de embarazo, aborto y parto. MATERIAL Y MÉTODOS: Planteamos un estudio prospectivo, randomizado y comparativo, en el que 140 pacientes que van a realizar un ciclo de transferencia de embriones son aleatorizadas en 2 grupos: al grupo I se le asignará una pauta con comprimidos de valerato de estradiol; el grupo II recibirá una pauta con parches de estradiol hemidrato. Se medirá el grosor endometrial, mediante ecografía transvaginal, el día 10+1 de ciclo y, en caso de que no se haya alcanzado un endometrio de más de 7 mm, se realizará una segunda medición el día +15. Se realizará una determinación de los niveles de estradiol en sangre el día que la línea endometrial sea superior a 7 mm. Las pacientes rellenarán un cuestionario de satisfacción, en el que evaluarán la comodidad y efectos secundarios del tratamiento. RESULTADOS: Las pacientes del grupo II alcanzaron un endometrio significativamente mayor el día del primer control que las del grupo I (7.59 mm vs 7.01 mm; p:0.026), con menores niveles de estradiol en sangre (159.16 pg//ml vs 237.14 pg/ml; p:0.000) . Las pacientes del grupo I encontraron su tratamiento más cómodo que las del grupo II. En el grupo II, se reportaron más casos de mastalgia y dermatitis. No hubo diferencias significativas en cuanto a tasa de embarazo, aborto y parto. CONCLUSIONES: El tratamiento con estrógenos transdérmicos permite alcanzar un mayor grosor endometrial en menor número de días, con menores niveles plasmáticos de estradiol, aunque es peor tolerado por las pacientes. / INTRODUCTION: In the clinical practice of Assisted Reproduction, it is more and more frequent the performance of embryos transfer’s cycles. This increment is due not only to the patient’s advanced age and the subsequent indication of egg donation and embryos donation, but also to the increasing number of frozen embryos transfer. The introduction of vitrification as cryopreservation technique and the increment of embryo survival and development allow the existence of extra embryos that can be cryopreserved for its posterior transfer. Previous endometrial preparation can be performed following patient’s natural cycle or administering exogenous estrogens during the proliferative phase. The most common way of estrogens administration is the oral one, although the transdermal way might offer some advantages over the oral one. OBJECTIVE:Our fundamental aim is to confirm that the transdermal way is equal or superior than the oral way for the estrogens administration in endometrial preparation cycles for embryos transfer, taking as principal variable the number of days necessary for obtaining a triple line endometrium thicker than 7mm. As secondary variables, we evaluate comfort and patient’s satisfaction, plasmatic levels of estradiol as well as pregnancy, miscarriage and delivery rates. MATERIALS AND METHODS: We outlined a prospective, randomized and comparative study. In this study, 140 patients who are going to undergo an embryo transfer cycle are randomized in 2 groups: group I will follow a protocol with pills of estradiol valerate; group II will receive a protocol with patches of estradiol hemihydrate. Endometrial thickness will be measured with transvaginal ultrasound on day 10 of the cycle. Should the lining not measure more than 7mm, a second measurement will be performed on day 15 of the cycle. A blood analysis of estradiol level will be performed when the lining is thicker than 7mm. Patients will complete a satisfaction survey to evaluate treatment’s comfort and side effects. RESULTS: Patients of group II reached a significantly thicker endometrium on the day of first control compared to group I’s patients (7.59 mm vs 7.01 mm; p:0.026), with lower level of estradiol in blood (159.16 pg//ml vs 237.14 pg/ml; p:0.000). Patients of group I found their treatment more comfortable than patients of group II. In group II more cases of mastalgia and dermatitis were detected. No significant differences were found in terms of pregnancy, miscarriage and birth rates. CONCLUSIONS:Treatment with transdermal estrogens allows to reach a higher endometrial thickness in less days, with lower plasmatic levels of estradiol, although it is worst tolerated by patients.

Los inhibidores de la calcineurina son los fármacos fundamentales para el tratamiento inmunosupresor del trasplante pulmonar (TP). El manejo de estos fármacos se basa en la monitorización farmacocinética de los mismos, generalmente mediante estrategias de muestreo limitado. El impacto que tienen las variaciones farmacocinéticas en los resultados y cuál es la bioequivalencia entre distintas formas farmacéuticas de algunos de ellos son las preguntas de la presente tesis doctoral. Pacientes y métodos: El primer estudio de farmacocinético de la Ciclosporina (CsA) analiza AUC, Cmin, Cmax y coeficiente de variabilidad intraindividual (CV), en 10 pacientes adultos portadores de TP estable. Se definieron dos grupos, alto CV (CV>20%) y bajo (CV<20%). El objetivo fue determinar el CV del AUC y su impacto en la supervivencia. El segundo estudio farmacocinético compara dos formulaciones de tacrolimus, la formulación clásica (TAC BID) y la formulación de liberación prolongada (TAC QD), analizando AUC, Cmin, Cmax, la correlación entre el AUC así como la correlación del AUC con las concentraciones a diferentes tiempos, en diecinueve pacientes adultos portadores de TP estable sin fibrosis quística. El objetivo fue determinar si ambas formulaciones eran bioequivalentes y la seguridad del cambio de una formulación por otra. Resultados: En el primer estudio seis pacientes (60%) presentan un CV bajo y cuatro (40%) tienen un CV alto. En los pacientes con CV bajo, la mejor correlación del AUC0-12h era con la concentración de CsA a las 2 horas (C2) (r=0674, p=0,002), mientras que en los pacientes con CV alto, la mejor correlación era con C5 (r=0,800, p=0,003). En el último grupo, la correlación con C2 era baja (r=0,327, p=0,32), mientras la correlación con C0 era alta (r=0,709, p<0,05). La supervivencia a los 5 años tiende a ser menor en el grupo con CV alto. En el segundo estudio farmacocinético la media del AUC0-24 h para el TAC BID era de 279,8 ng.ml/h y de 278,7 ng.ml/h para TAC QD (p=0,92). El AUC0-12h del TAC BID era mayor que el AUC12-24h. Hay una buena correlación entre el AUC0-24h y la C24 para ambas formulaciones, TAC QD (r=0,96) y TAC BID (r=0,94), respectivamente. No existieron diferencias en los efectos adversos observados con ambas formulaciones. Conclusiones: Existe una alta variabilidad intraindividual de la farmacocinética de la CsA en un número relevante de TP. En los pacientes con elevado CV, el uso de los niveles de C0 parece más apropiado para la monitorización de la CsA que los niveles de C2. La bioequivalencia del tacrolimus es similar en ambas formulaciones tras la conversión en pacientes con TP estable, excluyendo fibrosis quística. Los presentes resultados indican que el TAC BID puede ser cambiado de forma segura a la formulación TAC QD que es más cómoda y favorece el cumplimiento en esta población. / Calcineurin inhibitors are the main immunosuppressive drugs in lung transplantation (LT). The management of these drugs is based on pharmacokinetic monitoring, mainly by one limited sampling strategy. The impact of pharmacokinetic variations in outcomes and what is the bioequivalence between different preparations of some of them were the relevant questions developed in the present thesis. Patients and methods: In the first pharmacokinetic study AUC, Cmin, Cmax and intraindividual coefficient of variation (CV) of cyclosporine (CsA) was analized in 10 adult stable lung transplant patients. According to their CV two groups were defined: high CV (CV >20%) and low CV (CV<20%). The objective was to determine the CV of AUC and investigate the implications of this factor on outcomes. The second pharmacokinetic study compares two formulations of tacrolimus, the classical formulation (TAC BID) and extended release formulation (TAC QD). AUC, Cmin, Cmax and correlations between the AUC and the drug concentrations at different time points were analyzed in nineteen adult stable non-cystic fibrosis LT patients. The objective was to determine if both formulations of tacrolimus were or not bioequivalent and the safety of the switch from one to the other. Results: In the first pharmacokinetic study six (60%) patients presented low CV and four (40%) high CV. In patients with low CV, the best correlation of AUC0–12h was with CsA concentration at two hours post-dose (C2) (r = 0.674, p = 0.002), whereas in those patients with high CV, the best correlation was C5 (r = 0.800, p = 0.003). In the latter group, the correlation with C2 was low (r = 0.327, p = 0.32), whereas the correlation with C0 was high (r = 0.709, p < 0.05). Five years survival trends to be worse in patients with high CV. Results of the second pharmacokinetic study showed a mean AUC0-24h of 279.8 ng mL/hr for TAC BID and 278.7 ng mL/h for TAC QD (p=0.92). AUC0-12h of TAC BID was higher than the AUC12-24h. There was a good correlation between AUC0-24h and C24 for both TAC QD (r=0.96) and TAC BID (r=0.94) formulations, respectively. There were no differences in the adverse events occurring with both formulations. Conclusions: High intra-individual variability of CsA pharmacokinetics exists in a relevant number of stable LT recipients. In those patients, the use of C0 levels may be more appropriate for CsA monitoring than C2 levels. Tacrolimus bioavailability in steady state is similar in TAC BID and TAC QD formulations after conversion in stable non-cystic fibrosis LT recipients. Thus, our results indicate TAC BID can be safely switched to TAC QD formulation in this population that is more comfortable and could improve compliance.

La FA és l’arítmia cardíaca més freqüent. És conegut el seu elevat potencial de produir esdeveniments tromboembòlics, com els ictus isquèmics. Aquests ictus cardioembòlics no solament són freqüents sinó també s’associen a una elevada morbi-mortalitat. És per aquest motiu que ens proposem estudiar-los en més profunditat. Així mateix, és conegut que no tots els pacients amb una FA tenen el mateix risc tromboembòlic. Diferents factors de risc cardiovasculars com l’edat avançada, la hipertensió arterial, la diabetis mellitus, entre d’altres, contribueixen a atorgar un risc anual de tromboembolisme. S’han creat múltiples escales per tal d’estratificar aquest risc. D’aquestes, la més emprada clàssicament ha estat la CHADS2 per la seva simplicitat. Però en el 2010 es publica l’escala CHA2DS2-VASc. El primer objectiu d’aquesta tesi és avaluar com classifica l’escala CHADS2 a una cohort de pacients en el moment previ al primer ictus isquèmic i comparar-ho amb la classificació si l’escala CHA2DS2-VASc hagués estat utilitzada. Els resultats d’aquest estudi mostren que la nova escala reclassifica a una gran part dels pacients que posteriorment pateixen un ictus, fora de la categoria de risc baix o intermedi, a una categoria on se’ls hauria d’haver indicat un tractament anticoagulant. Arrel de treballs com el nostre han canviat les recomanacions, tant en les guies europees com en les americanes, envers a l´ús de l’escala CHA2DS2-VASc per l’estratificació de risc. El segon objectiu ha estat avaluar l’ús d’aquesta nova escala CHA2DS2-VASc no només per estratificar el risc d’ictus sinó també la seva utilitat com a eina pronòstica en pacients que han patit un ictus isquèmic. Demostrem que per cada increment d’un punt en l’escala, s’incrementa un 36% la possibilitat de tenir un mal pronòstic als 3 mesos de l’ictus. En ambdues investigacions, trobem una baixa indicació de tractament anticoagulant en prevenció primària, en pacients d’alt risc, tot i l’efecte conegut clarament protector dels anticoagulants sobre la severitat de l’ictus, que es replica en el nostre estudi. La nostra línia d´investigació (amb el tercer treball) també s’ha orientat envers a la detecció d’un debut de fibril·lació auricular paroxística (FAp) un cop s’ha produït l’ictus, sobretot per la gran importància d’una correcta prevenció secundària, donat que la no detecció d’aquesta arítmia relega als pacients a un tractament clarament ineficient amb antiagregants plaquetaris. En la nostra cohort d’ictus isquèmics no seleccionats, que ingressen a la unitat d’ictus, diagnostiquem un 11.2% de FAp. Analitzem quins són els factors clínics que s’associen a aquest debut en un anàlisis bivariant i posteriorment multivariant (que són l’edat avançada, el sexe femení, la severitat inicial de l’ictus i la història prèvia d’insuficiència cardíaca congestiva). D’aquest anàlisis obtenim uns riscos de debut de FAp segons cada perfil clínic, que hem representat en unes taules de risc per a la seva fàcil i immediata interpretació a l’arribada del pacient. / AF is the most common cardiac arrhythmia in clinical practice, and is a well-known risk factor for cardiogenic embolism. These cardioembolic strokes are frequent and associated with a substantial increased risk of morbidity and mortality. However the risk of stroke and thromboembolism in AF patients is not homogeneous. Different risk factors such as advancing age, hypertension and diabetes mellitus, among others, contribute to the annual thromboembolic risk. Various stroke risk-stratification schemes have been developed for people with AF. The CHADS2 was probably the most often used because of its simplicity. But in 2010 a new scale was published: CHA2DS2-VASc. The first purpose of this thesis was to evaluate how CHADS2 classifies a cohort of patients previous to its first ischemic stroke and compare this risk stratification if the CHA2DS2-VASc scale would have been used. The results of this study showed that this new scale reclassifies a lot of patients out of the category of low-intermediate risk, into a category in which anticoagulation would have been indicated. Studies like ours changed recommendations of both European and U.S guidelines towards the use of the CHA2DS2-VASc score as the main scheme to assess patientís stroke risk. The second objective of our thesis was to evaluate the use of this new scale, not only for risk stratification, but also as prognosis tool in patients who suffered a stroke. We found that each point increase in the scale is associated with a 36% increase in the risk for poor 90-day outcome, independently of stroke severity. In both works, we found a low use of anticoagulation in primary prevention for high risk patients, despite its well-established protective effect, that we were able to replicate. Our research is also orientated towards the detection of a new paroxysmal atrial fibrillation (pAF) in stroke patients, since undetected pAF would lead to a suboptimal secondary prevention with antiplatelet agents. Therefore in the third work, in our cohort with unselected patients, who were admitted in the stroke unit, we detected 11.2% of pAF until de three-month visit. We analyzed which are the clinical risk factors associated to this new diagnosis in a bivariate and afterwards a multivariate analysis (which were advancing age, female sex, initial stroke severity and previous history of congestive heart failure). From this analysis we obtained a risk for new pAF detection for each vascular risk profile, that we represented into two risk charts for easy and immediately interpretation at patientís arrival.

La cirrosis ha sido definida como una etapa final de la enfermedad hepática, donde convergen diferentes fenómenos que afectan a la supervivencia de los individuos que la padecen. Dentro de estos fenómenos encontramos el paso de productos bacterianos al torrente sanguíneo, definido como translocación bacteriana patológica. Estos productos bacterianos al ser reconocidos por los Toll-like receptors de las células del sistema inmune, generan un estado pro-inflamatorio crónico. Este estado altera la respuesta inmune sistémica y predispone al desarrollo de infecciones bacterianas y complicaciones de la cirrosis, como la peritonitis bacteriana espontanea. Los probióticos pueden prevenir la translocación bacteriana patológica modulando la microbiota intestinal y mejorando la barrera intestinal. Sin embargo, se desconocen los mecanismos por los cuales mejoran estas condiciones. El primer objetivo de este trabajo ha sido evaluar como el polimorfismo en los TLRs influye en el estado pro-inflamatorio crónico y en concreto en la respuesta inmune sistémica de los pacientes con cirrosis. El segundo objetivo ha sido caracterizar la respuesta inmune innata local en los líquidos ascíticos de los pacientes con cirrosis. Por ultimo, se ha evaluado la influencia de los probióticos en el manejo de la cirrosis inducida con CCl4 en un modelo experimental de rata. A continuación se resumen los resultados de cada publicación. Cytokine production in patients with cirrhosis and TLR4 polymorphisms.% Nieto JC, Sánchez E, Román E, Vidal S, Oliva L, Guarner- Argente C, Poca M, Torras X, Juárez C, Guarner C, Soriano G. World Journal of Gastroenterology. 2014; 20(46): 17516-24. Se analizó la producción de citocinas de las células de sangre perférica de pacientes con cirrosis con o sin el polimorfismo de TLR4 D299G y/o T399I. Los pacientes con alguno de los polimosrfismos de TLR4 tuvieron una mayor incidencia de encefalopatía hepática previa que los pacientes wlid-type (78% vs 20%, P = 0.02). La producción espontanea de IL-6 e IL-10 fue menor en los pacientes con polimorfismos de TLR4 que en los pacientes wild-type [IL-6: 888.7 (172.0-2119.3) pg/mL vs. 5540.4 (1159.2-26053.9) pg/mL, P < 0.001; IL-10: 28.7 (6.5-177.1) pg/mL vs 117.8 (6.5-318.1) pg/mL, P = 0.02]. Sin embargo la producción de TNF-α, IL-6 e IL-10 después de la estimulación con LPS y LTA fue similar en los dos grupos. La presencia de alguno de los polimorfismos de TLR4 en los pacientes con cirrosis se asoció con un patrón distinto en la producción de citocinas, sugiriendo que los polimorfismos en TLR4 tienen un papel importante en el desarrollo de las complicaciones de la cirrosis. Impaired innate immune response of leukocytes from ascitic fluid of patients with spontaneous bacterial peritonitis Juan Camilo Nieto, Elisabet Sánchez, Cristina Romero, Eva Román, Maria Poca, Carlos Guarner, Cándido Juárez, Germán Soriano, Silvia Vidal. Journal of Leukocyte Biology. Epub ahead of print August 7, 2015 - doi:10.1189/jlb.3AB0315-106R Se analizó la respuesta inmune en el líquido ascítico de pacientes con cirrosis y ascitis que presentaban: ascitis estéril, PBE de cultivo positivo bacteriano ó PBE de cultivo negativo, antes y después del tratamiento con antibióticos. En el momento del diagnóstico, se observaron altos niveles de IL-6 e IL-10 en el líquido ascítico de los pacientes con PBE con cultivo positivo y PBE con cultivo negativo. Además había una correlación de los niveles de IL-6 con el porcentaje de neutrófilos (R = 0.686, P , 0.001). En este entorno, los neutrófilos de PBE con cultivo positivo y negativo tenían un estallido respiratorio deficiente, y, después del tratamiento solamente los neutrófilos de PBE con cultivo negativo recuperaron su función completa. Las altas concentraciones de IL-6 e IL-10 se correlacionaban con macrófagos de baja granularidad y niveles bajos de la expresión de CD14 (R = - 0.436, P = 0.005 and R = 0.414, P = 0.007, respectivamente). Los macrófagos de pacientes con PBE con cultivo positivo expresaban niveles bajos de CD16, CD86, CD11b, CD206 y HLA-DR, sugiriendo una función global deficiente. El tratamiento con antibióticos incrementó todos los marcadores antigénicos analizados en los macrófagos de PBE con cultivo positivo. El tratamiento con antibióticos también aumentó la expresión de CD11b y CD86 en los macrófagos de PBE con cultivo negativo. En estos macrófagos, el incremento estuvo acompañado por la recuperación de la función fagocítica. En resumen, los antibióticos revirtieron los niveles de expresión de los marcadores analizados en los macrófagos de PBE con cultivo positivo y negativo a niveles de los macrófagos de la ascitis estéril y restauraron la función de las células de PBE con cultivo negativo. VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocation in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis Elisabet Sánchez*, Juan C. Nieto*, Ana Boullosa, Silvia Vidal, Francesc J. Sancho, Giacomo Rossi, Pau Sancho-Bru, Rosa Homs, Beatriz Mirelis, Caándido Juárez, Carlos Guarner, Germán Soriano. Liver International. 2015 Mar;35(3):735-45. *Los autores contribuyeron de igual manera en la publicación. Se estudió como el tratamiento con VSL#3 modificaba la translocación bacteriana, la barrera intestinal y la respuesta inmune en el modelo experimental de rata con cirrosis inducida con CCl4. La mortalidad fue similar en el grupo de ratas que habían tomado VSL#3 (10/22, 45%) y el grupo que solo había bebido agua (10/24, 42%). La incidencia de translocación bacteriana fue de 1/12 (8%) en el grupo VSL#3, 7/14 (50%) en el grupo que solo bebía agua (P=0.03 grupo agua vs. grupo VSL#3) y 0/11 (0%) en el grupo control (no cirrosis) (P=0.008 grupo control vs. grupo agua). La concentración de enterobacterias y enterococos ileal y cecal fue similar en los dos grupos de ratas con cirrosis. La concentración de ocludina fue mayor y los niveles de malondialdheido y TNF-α en el suero fueron menores en el grupo VSL#3 comparado con el grupo que solo bebió agua (P<0.05). En resumen, el VSL#3 disminuye la translocación bacteriana, el estado pro-inflamatorio y el daño oxidativo ileal, además incrementa la expresión de ocludinas en el modelo experimental de ratas con cirrosis. / Cirrhosis has been defined as end-stage of liver disease that invariably leads to death. Liver damage can originate pathological bacterial translocation and the passage of bacteria and/or bacterial products to blood flow. Bacterial products can be recognized by immune cells with TLRs and subsequently develop a chronic proinflammatory state. This state alter immune responses predispose to bacterial infections and frequent complications such as spontaneous bacterial peritonitis (SBP). Probiotics can prevent pathological bacterial translocation by modulating intestinal microbiota, improving intestinal barrier and immune disturbances. However, mechanisms involved in better responses in cirrhosis are still unknown. The first objective of this study was to analyze how TLR polymorphisms influence the chronic pro-inflammatory state and specifically in the systemic immune response of patients with cirrhosis. The second objective was to characterize the local innate immune response in ascitic fluid of patients with cirrhosis. Finally, we evaluated the influence of probiotics in the management of cirrhosis induced in an experimental model rats with CCl4. We summarize the results of each publication in the next paragraphs. Cytokine production in patients with cirrhosis and TLR4 polymorphisms.% Nieto JC, Sánchez E, Román E, Vidal S, Oliva L, Guarner- Argente C, Poca M, Torras X, Juárez C, Guarner C, Soriano G. World Journal of Gastroenterology. 2014; 20(46): 17516-24. We analyze the cytokine production by peripheral blood cells from cirrhotic patients with and without TLR4 D299G and/or T399I polymorphisms. Patients with TLR4 polymorphisms had a higher incidence of previous hepatic encephalopathy than wild-type patients (78% vs. 20%, P = 0.02). Spontaneous production of interleukin (IL)-6 and IL-10 was lower in patients with TLR4 polymorphisms than in wild-type patients [IL-6: 888.7 (172.0-2119.3) pg/mL vs. 5540.4 (1159.2-26053.9) pg/mL, P < 0.001; IL-10: 28.7 (6.5-177.1) pg/mL vs. 117.8 (6.5-318.1) pg/mL, P = 0.02]. However, the production of tumor necrosis factor-α, IL-6 and IL-10 after LPS and LTA stimulation was similar in the two groups. TLR4 polymorphisms were associated with a distinctive pattern of cytokine production in cirrhotic patients, suggesting that they play a role in the development of cirrhosis complications. Impaired innate immune response of leukocytes from ascitic fluid of patients with spontaneous bacterial peritonitis Juan Camilo Nieto, Elisabet Sánchez, Cristina Romero, Eva Román, Maria Poca, Carlos Guarner, Cándido Juárez, Germán Soriano, Silvia Vidal. Journal of Leukocyte Biology. Epub ahead of print August 7, 2015 - doi:10.1189/jlb.3AB0315-106R Immune response was analyzed in patients with cirrhosis and ascities with sterile ascites, bacterial positive culture SBP or negative culture SBP before and after antibiotic treatment. At diagnosis, a high concentration of IL-6 and IL-10 was found in the ascitic fluid from negative and positive bacteriological culture. The IL-6 concentration correlated with the percentage of neutrophils (R = 0.686, P = 0.001). In this context, positive and negative culture neutrophils had an impaired oxidative burst, and, after the antibiotic, the negative culture spontaneous bacterial peritonitis burst was fully recovered. Higher concentrations of IL-6 and IL-10 correlated with the presence of low granular CD14low macrophages (R = -0.436, P = 0.005 and R = 0.414, P = 0.007, respectively). Positive culture spontaneous bacterial peritonitis macrophages expressed the lowest levels of CD16, CD86, CD11b, and CD206, and HLA-DR, suggesting an impaired global function. Treatment increased all markers on the positive culture macrophages and CD11b and CD86 on negative culture macrophages. In negative culture spontaneous bacterial peritonitis, this increase was accompanied by phagocytic function recovery. The antibiotics then reverted the marker levels on positive and negative culture macrophages to the levels on sterile ascitis macrophages and restored ascitic negative culture cell function. VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocation in rats with carbon tetrachloride-induced cirrosis Elisabet Sánchez*, Juan C. Nieto*, Ana Boullosa, Silvia Vidal, Francesc J. Sancho, Giacomo Rossi, Pau Sancho-Bru, Rosa Homs, Beatriz Mirelis, Caándido Juárez, Carlos Guarner, Germán Soriano. Liver International 2014 *Both authors contributed equally to the study. Bacterial translocation, Intestinal barrier and immune response were assessed in rats with CCl4 induced cirrhosis. Mortality during this study was similar in the VSL#3 group (10/22, 45%) and the water group (10/24, 42%). The incidence of bacterial translocation was 1/12 (8%) in the VSL#3 group, 7/14 (50%) in the water group (P = 0.03 vs. VSL#3 group) and 0/11 in the control group (P = 0.008 vs. water group). The concentration of ileal and caecal enterobacteria and enterococci was similar in the two groups of cirrhotic rats. The ileal occludin concentration was higher and ileal malondialdehyde and serum levels of TNF-α were lower in the VSL#3 group than in the water group (P < 0.05). VSL#3 decreases bacterial translocation, the proinflammatory state and ileal oxidative damage and increases ileal occludin expression in rats with experimental cirrhosis.

Introducción: El schwannoma vestibular (SV) es un tumor benigno con origen en el VIII par craneal. La prueba diagnóstica de referencia del SV es la resonancia magnética (RM), si bien existen una serie de pruebas de funcionalidad cócleo-vestibular que, junto con el grado de sospecha dado por determinadas manifestaciones clínicas, pueden poner sobre la pista del SV. Entre éstas pruebas se encuentran los potenciales evocados vestibulares miogénicos de registro cervical (cVEMPs) que ha ganado popularidad en los últimos años como prueba de funcionalidad del sáculo y del nervio vestibular inferior. Los objetivos del presente estudio son determinar cuál es la bondad diagnóstica de los cVEMPs , establecer qué variables demográficas, clínicas (síntomas, signos, inicio) y de resultados en pruebas otoneurológicas (audiometría, pruebas vestibulares calóricas, potenciales auditivos de tronco –PEATC-, cVEMPs) pueden predecir tamaño, grado de penetración y localización tumorales (fundamentales para establecer la modalidad terapéutica adecuada y para la valoración de la funcionalidad auditivo-vestibular residual que, sin duda, marcan la calidad de vida de estos pacientes). Material y métodos: Para establecer la bondad diagnóstica de los cVEMPs se analizó retrospectivamente una cohorte de 585 pacientes visitados consecutivamente en una consulta de otoneurología, en un período de 4 años, con síntomas-signos auditivo-vestibulares (93 con SV, 492 sin SV). A todos ellos se les realizó cVEMPs y RM. Se calculó sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de verosimilitud; así mismo se usó una cohorte retrospectiva de 157 pacientes con diagnóstico confirmado de SV en el mismo hospital en un período de 10 años, recogiendo datos demográficos, síntomas (hipoacusia, acúfenos, desequilibrio, vértigo, signos no otológicos) y resultados en audiometría, pruebas calóricas, PEATC y cVEMPs, para realizar análisis multivariado referente a la predicción de tamaño, localización –intra o extracanalicular- y grado de penetración en el conducto auditivo interno (CAI) del SV. Resultados: La prueba índice usada en la serie (cVEMPs) para el diagnóstico de SV, cuando fue comparada con la prueba de referencia (RM CAI), presentó una sensibilidad de 81.72% y una especificidad del 37.60%. Mucho más bajas fueron la sensibilidad (58%) y especificidad (52%) de las pruebas vestibulares calóricas. El valor predictivo negativo de los cVEMPs fue del 92%. La afectación de las frecuencias bajas en la audiometría, una alteración del intervalo III-V en el lado sano en los PEATC y presentar signos no otológicos y desequilibrio fueron las variables predictivas que se relacionaron significativamente con el tamaño del SV, en un modelo de regresión lineal múltiple. Los pacientes con afectación en la audiometría de frecuencias graves y penetración del SV más allá de la mitad del CAI tuvieron más probabilidad de presentar SV extracanaliculares. La pérdida en la audiometría de > 40 dB se mostró como la única variable explicativa del mayor grado de penetración de los SV en el CAI. Conclusiones: Los cVEMPs no son una buena herramienta diagnóstica de detección, debido a su baja especificidad, pero sí de exclusión dado su alto valor predictivo negativo. Presentar desequilibrio, signos no otológicos, afectación de las frecuencias bajas en la audiometría y un incremento en el intervalo III-V del lado sano en los PEATC son las variables que predicen mejor el tamaño en mm de los SV. Los cVEMPs no son una buena herramienta para discernir entre un tumor intra o extracanalicular, ni tampoco el grado de penetración tumoral en el CAI. / Introduction: Vestibular schwannoma (VS) is a benign tumor arising from the eighth cranial nerve. The current gold standard for diagnosing SV is magnetic resonance imaging (MRI), although many tests which evaluate cochleovestibular functionality, together with the degree of suspicion given by certain clinical manifestations, can put on the track of the diagnostic of VS. These tests include cervical vestibular evoked myogenic potentials (cVEMPs), that has gained popularity in recent years as a diagnostic tool to evaluate the saccule and the inferior vestibular nerve functionality. The aims of this study are to determine what is the diagnostic accuracy of the cVEMPs, to establish which demographic, clinical (symptoms, signs, onset) and otoneurological tests (audiometry, caloric tests, auditory brainstem potentials -ABR-, cVEMPs) variables can predict size, degree of tumor penetration and location (they are fundamental for establishing the proper therapeutic modality and for the assessment of the residual auditory-vestibular functionality, which undoubtedly predict the quality of life of these patients). Material and methods: A cohort of 585 patients visited consecutively over a period of 4 years, in an otoneurology clinic, suffering from audiovestibular signs and symptoms (93 with VS, 492 without VS) was retrospectively analyzed to establish the diagnostic accuracy of cVEMPs. cVEMPs and MRI was performed in all of them. Sensitivity, specificity, predictive values, and likelihood ratios were calculated; a retrospective cohort of 157 patients with confirmed diagnosis of VS, at the same hospital in a period of 10 years, was also analyzed, collecting demographic data, symptoms (hearing loss, tinnitus, vertigo, imbalance non-otological signs) and results in audiometry, caloric testing, ABR and cVEMPs in order to perform a multivariate analysis to predict the size, location - intra vs. extracanalicular- and degree of penetration into the internal auditory canal (IAC) of the VS. Results: The index test for the diagnosis of SV used in this series (cVEMPs) -when compared to the reference standard test (MRI) - presented a sensitivity of 81.72% and a specificity of 37.60%. The caloric test showed both low sensitivity (58%) and specificity (52%). The negative predictive value of cVEMPs was 92%. The involvement of low frequencies on audiometry, an alteration of the III-V interval in the ipsilateral side in the ABR, non-otological signs and imbalance were predictive variables that were significantly related to the size of the SV in a multiple linear regression model. Patients with involvement of low-frequencies in the audiometric test and penetration of the VS beyond half of the IAC were more likely to have an extracanalicular VS. A loss > 40 dB in the audiometry was established as the single explanatory variable of a higher penetration degree of VS in the IAC. Conclusions: cVEMPs are not a good diagnostic detection tool, due to its low specificity. Conversely, given its high negative predictive value, they are a good diagnostic tool of exclusion. Having imbalance, non-otological signs, involvement of low frequencies in the audiometry and an increased III-V interval in the healthy side in ABR are the variables which best predict the size of VS in millimeters. cVEMPs are not a good tool to discern between intracanalicular and extracanalicular tumors, nor the degree of tumor penetration in the IAC.