La Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age (DMLA) constitue dans les pays industrialisés la 1ère cause de cécité chez les personnes de plus de 50 ans, et représente un enjeu majeur de santé publique d'autant plus important que le vieillissement de la population ne fait que s'accroître. La forme atrophique de cette maladie, pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement, est notamment caractérisée par une inflammation sous-rétinienne associée une dégénérescence des photorécepteurs, et conduit à une perte progressive de la vision centrale pouvant aller jusqu'à la cécité. Nos résultats montrent qu'au stade précoce de la maladie (MLA) on peut déjà observer de nombreux phagocytes mononucléaires (PM) dans l'espace sous-rétinien, en contact avec les drusen. Ces PM expriment de l'apolipoprotéine E (APOE), protéine impliquée dans l'homéostasie lipidique et la régulation de réponses inflammatoires, qui est retrouvée dans les drusen des patients atteints de DMLA, et dont le variant génétique APOε2 est associé à un risque élevé de développer une DMLA. Grâce à l'utilisation de souris Cx3cr1GFP/GFP déficientes en CX3CR1, un récepteur de chimiokine, et de souris humanisées APOε2, les travaux présentés ici démontrent que l'APOE exerce un rôle pro-inflammatoire conduisant de manière dose-dépendante à une altération du privilège immun sous-rétinien. Cet environnement immunosuppresseur est dépendant du FasL exprimé par l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), et empêche en condition physiologique la présence de cellules inflammatoires dans la rétine externe. Nos résultats montrent que l’APOE stimule de manière autocrine la sécrétion d’IL-6 par les PM, possiblement par un mécanisme impliquant une activation des Toll-like receptors (TLR) et de leur corécepteur CD36. Nous montrons que l’IL-6 inhibe l’expression de FasL sur l’EPR et altère sa capacité de clairance sous-rétinienne, ce qui facilite la survie des PM infiltrants au contact des photorécepteurs. La persistance de cette inflammation pathologique dans la rétine externe conduit au cours du vieillissement à une dégénérescence des photorécepteurs, phénomène qui peut est inhibé chez des souris déficientes en APOE. Ensemble, ces résultats permettent d’apporter une explication inédite au risque élevé de développer une DMLA pour les porteurs de l’allèle APOε2, et pourrait ouvrir la voie vers de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Age-related Macular Degeneration (AMD) is the first cause of blindness in people over 50 year old in industrialized countries, and represents a major public health concern as the population of elderly is more and more increasing. The atrophic form of the disease, for which there is currently no treatment available, is characterized by subretinal inflammation associated with photoreceptor degeneration and leads to a progressive loss of central vision that can lead to blindness. Our results show many mononuclear phagocytes (MP) are already present at the early stage of the disease (MLA), in the subretinal space and in apposition with drusen. These PM express apolipoprotein E (APOE), a protein involved in lipid homeostasis and the regulation of inflammatory responses, which is found in drusen in patients with AMD, and whose genetic APOε2 variant is associated with a high risk of developing AMD. Using Cx3cr1GFP/GFP mice (deficient in CX3CR1, a chemokine receptor) and humanized APOε2 mice, the work presented herein demonstrates that APOE exerts a pro-inflammatory role leading to a dose-dependent alteration of the subretinal immune privilege. This immunosuppressive environment is dependent upon FasL expression by the retinal pigment epithelium (RPE), and prevents in physiological condition the presence of inflammatory cells in the outer retina. Our results show that APOE stimulates in an autocrine fashion the secretion of IL -6 by PM, possibly through a mechanism involving activation of Toll- like receptors (TLR) and their coreceptor CD36. We show that IL-6 inhibits the expression of FasL on the RPE and impairs its subretinal clearance capacity, which facilitates the survival of infiltrating PM in contact with photoreceptors. The persistence of a pathological inflammation in the outer retina leads to age-dependent photoreceptor degeneration, which can be inhibited in APOE-deficient mice. Taken together, these results provide novel rationale for the higher risk of developing AMD for APOε2allele carriers, and could allow the emergence of new therapeutic perspectives.

La neuropathie optique glaucomateuse est une pathologie du système visuel entrainant une cécité irréversible qui affectera 80 millions de personnes en 2020. Le principal facteur de risque du glaucome est l'élévation de la pression intraoculaire qui mène à la mort progressive des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) du nerf optique jusqu'aux voies visuelles dans le cerveau. Il a été montré que le glaucome partageait des mécanismes neuro-inflammatoires communs avec les pathologies neurodégénératives. Nous avons émis l'hypothèse que ces mécanismes contribueraient à la progression du glaucome. L'objectif de ma thèse a été d'analyser les processus neuro-inflammatoires observés de la rétine jusqu'aux colliculus supérieurs sur un modèle expérimental d'hypertension oculaire unilatérale chez le rat obtenu après la cautérisation des veines épisclérales. Par des approches de biologie cellulaire et moléculaire, nous avons montré que ce modèle animal se caractérise par 1) une atteinte neuronale des CGR de l'oeil cautérisé; 2) l'augmentation de marqueurs pro-inflammatoires dans la rétine de l'oeil cautérisé, dans la rétine de l'oeil controlatéral, dans le nerf optique et dans les colliculus supérieurs et 3) la transmission de la neuro-inflammation à l'oeil controlatéral se fait majoritairement par les fibres des CGR qui projettent dans les deux colliculus supérieurs. Toutes ces données mettent en évidence le rôle complexe joué par le colliculus supérieur chez le rat dans la propagation de la neuro-inflammation induite par l'hypertension oculaire unilatérale. / Glaucoma is a visual system disorder leading to irreversible blindness and affecting 80 millions people worldwide by 2020. The major risk factor is elevated intraocular pressure leading to progressive retinal ganglion cell (RGC) death from the optic nerve (ON) to visual pathways in the brain. Glaucoma has been reported to share neuroinflammatory mechanisms with neurodegenerative disorders. We therefore hypothesize that mechanisms in central visual pathways may contribute to the spread of glaucoma disease. The aim of the present study was to analyze the neuroinflammation processes that occur from the pathological retina to the superior colliculi (SCs) in a rat model of unilateral ocular hypertension induced by episcleral vein cauterization. By molecular and cell biology methods, we have shown that this animal model is characterized by 1) neuronal damage of CGR from the cauterized eye; 2) the increase in proinflammatory markers in the retina of the cauterized eye, in the retina of the contralateral eye, in the optic nerve and in the superior colliculus and 3) transmission of neuroinflammation in contralateral eye is done mainly by CGR fibers that project into the two superior colliculus. All these data evidence the complex role played by the SCs, in rat, in the propagation of neuroinflammatory events induced by unilateral ocular hypertension.

La poursuite est un mouvement oculaire qui permet de suivre un objet qui se déplace de manière lente et continue dans notre environnement. Les recherches ont démontré que ce mouvement est sous-tendu par la contribution simultanée de signaux liés à l'image de la cible et du contexte visuel sur la rétine, de signaux extra rétiniens reflétant l'implication de mécanismes cognitifs et de la copie d'efférence, ainsi que de la mise en jeu de processus d'inhibition et de suppression de certains signaux liés au contexte visuel. Cette combinaison dynamique permet au système de s'adapter et de maintenir le mouvement de poursuite dans une grande variété de contextes. Si la présence et la sélection d'un signal de mouvement dans l'environnement est considérée comme une condition sine qua none au déclenchement et au maintien de la poursuite, certaines observations depuis les années 70 nuancent ce postulat. Afin d'approfondir la compréhension des mécanismes sous-jacent au maintien de la poursuite après disparition du signal de mouvement et de questionner la nature des signaux sensoriels conduisant à la génération de poursuite, mon travail de thèse a porté sur l'étude de l'influence de deux contextes spécifiques. Ces deux contextes, l'un visuel l'autre auditif, partagent la propriété d'être corrélés au mouvement oculaire généré par l'individu. De fait, ces contextes fournissent un signal nouveau porteur d'une information sur le mouvement en cours. Dans différentes configurations de visibilité de la cible, nous avons étudiés l'influence de ces contextes sur le maintien de la poursuite, et sur la génération volontaire de mouvements oculaires lisses et continus. / Pursuit eye movements allow us to track a target which moves continuously and slowly in our visual environment. Studies have shown this movement is based on the simultaneous contribution of retinal signals linked to the retinal image of the visual target and to the context, on extra retinal signals underlying cognitive process and the efference copy, and some inhibition and suppression processes related to the visual context. This dynamical combination allows the pursuit system to adapt in a wide range of contexts. If the presence of a motion signal in the visual environment is thought as a prerequisite to initiate and then to maintain the pursuit, some results since the 70’s moderate this view. In order to investigate the mechanisms underlying the maintenance of pursuit eye movements after target disappearance and the nature of signals leading to generate pursuit, we investigate the effects of two different contexts. These contexts, a visual one, and an auditory one, share the same property which is to be dependent on eye movements. As a result of this dependence, the contexts yield a new signal, visual or auditory, which carry an information about the ongoing eye movement. We study the effects of these information induced by the contexts in procedure involving the generation and the maintenance of smooth pursuit eye movements, and the generation of smooth and continuous eye movements without a moving target.

La localisation des objets dans l'espace est l'une des fonctions centrales du système visuel. Lorsqu'un observateur ou une cible se déplace, le mouvement de l’œil ou de l'objet peut être pris en compte pour calculer la position de l'objet à n'importe quel moment. Il a été démontré à plusieurs reprises que le mouvement visuel peut fortement influencer la position perçue d'un objet. Par exemple, la position d'un stimulus contenant une texture en mouvement (De Valois & De Valois, 1991; Ramachandran & Anstis, 1990), celle d'un flash présenté sur (Cavanagh & Anstis, 2013) ou à côté (Whitney & Cavanagh, 2000) d'une texture en mouvement, et même les positions d'apparition et de disparition d'objets en mouvement (Fröhlich, 1923) sont perçus comme étant déplacées dans le sens du mouvement. Dans le cadre de cette thèse, nous avons exploré la relation entre ces changements de position provoqués par le mouvement et différentes formes d'attention visuelle: 1) l'attention spatiale temporaire, 2) l'attention globale et locale, 3) l'attention spatiale maintenue, et 4) l'attention centrée sur les objets. Dans une première série d'expériences, nous avons étudié dans quelle mesure et de quelle manière l'attention module l'effet Fröhlich (i.e la position perçue du début du mouvement est déplacée dans le sens du mouvement). Dans les expériences 1 et 2, nous avons mesuré l'effet Fröhlich dans différentes conditions de d'indiçage et nous avons montré que les indices non valides ou tardifs entraînent des déplacements perceptifs plus importants. Dans l'expérience 3, nous avons comparé les déplacements provoqués par le mouvement lorsque les sujets portaient leur attention sur un ensemble d'objets en mouvement qui formaient un groupe à quand ils portaient leur attention à un seul stimulus parmi cet ensemble. Les résultats montrent que l'effet Fröhlich n'était présent que lorsque l'attention sélectionne un seul objet et qu'il disparaît lorsque le stimulus est perçu dans un contexte de groupe (global). Ainsi, ces résultats suggèrent que l'attention sélective est à la fois à l'origine de et module l'effet Fröhlich. Ayant établi que les délais temporels de l'attention augmentent les changements de la position provoqués par le mouvement, l'étude suivante était conçue pour explorer si la distribution spatiale de l'attention a le même effet. Dans cette étude, nous avons utilisé le « flash grab » - un changement de position illusoire aperçu quand une cible est brièvement présentée brièvement sur un fond en mouvement au moment de l'inversion du sens du mouvement (Cavanagh & Anstis, 2013). Les essais étaient regroupés en différents blocks au début desquels un indice indiquait la région de l'espace dans laquelle la cible était susceptible d'apparaître. Nos résultats mettent en évidence une diminution du flash-grab quand la distribution spatiale des cibles était limitée à une plage de 90° ou moins. Dans la dernière étude, nous nous sommes demandés si l'effet du mouvement sur la position perçue affecte l'objet dans son ensemble ou si il affecte les caractéristiques distinctes d'un même objet indépendamment les uns des autres. Pour cela nous avons utilisé le paradigme flash grab en présentant brièvement une forme sur un fond en mouvement au moment de l'inversion du sens du mouvement. Les résultats indiquent que les attributs de la cible orthogonaux au mouvement du fond étaient déplacés, alors que les attributs parallèles au mouvement restaient intacts. Ceci suggère que le mouvement interagit avec la position des attributs de l'objet (et que l'attention focale sélectionne) avant que ces attributs ne soient regroupés en un objet. En conclusion, nous avons utilisé une variété de manipulations attentionnelles à des changements de position provoqués par le mouvement pour étudier le lien entre l'amplitude de l'illusion et les caractéristiques attentionnelles utilisé. / Localizing objects in space is one of the central functions of the visual system. When an observer or a target is moving, the motion of the eye or the object can be taken into account to compute the current object locations. It has been shown many times that visual motion can strongly influence the perceived position of an object. For example, a stationary patch containing moving texture (De Valois & De Valois, 199; Ramachandran & Anstis, 1990), a flash presented on (Cavanagh & Anstis, 2013) or next to (Whitney & Cavanagh, 2000) a moving texture, and even the onset and offset positions of the moving targets (Fröhlich, 1923) are perceived as shifted in the direction of motion. In this thesis we explore the relationship between these motion-induced position shifts and visual attention in the following forms: 1) transient spatial attention, 2) global and local attention, 3) sustained spatial attention, and 4) object-based attention. In the first series of experiments we looked at whether and how attention modulates the shift in localization of motion onset (Fröhlich effect). In Experiments 1 and 2 we measured Fröhlich effect under different cueing conditions and established that invalid or late cues produced larger perceptual shifts. In Experiment 3 we compare the motion-induced shifts when the subjects attended to a set of moving stimuli as a group and when they attended to an orientation singleton. We showed that the Fröhlich effect was only present when the target was individuated and disappeared when the stimulus was perceived globally. Thus, the Fröhlich effect appeared to be both produced and modulated by focal attention. Having established that temporal delays of attention increase motion-induced position shifts, the next study explored if spatial distribution of attention has a similar effect. In this study we used flash grab - an illusory position shift seen when a target is briefly flashed on top of a moving background that abruptly changes direction (Cavanagh & Anstis, 2013). Trials were presented in blocks and before each block a cue indicated a range of possible target locations. We found that the flash grab was reduced if the spatial distribution of targets was limited to a range of 90° or less. The final study asked whether motion shifts the perceived position of an object as a whole or if separate features of a single object are shifted independently. To test this we used the flash grab paradigm and briefly presented a shape on top of a moving background at the moment it changed direction. The results showed that the features of the target that were orthogonal to the background motion were shifted, whereas the features parallel to the motion were intact. This suggests that motion interacts with the position of the object's features (and focal attention selects them) before they are bound together into an object. In conclusion, we applied a variety of attentional manipulations to motion-induced position shifts, and examined the link between the strength of the illusion and the characteristics of attention used in a particular task. We found that 1) motion-induced position shifts require focused attention and the possibility to track an individual motion trajectory; 2) allowing attention to be allocated more efficiently in space reduces the illusion; and 3) motion-induced shifts operate on the feature-based and not object-based level.

« - Comment apprécions-nous la complexité du monde qui nous entoure ?- En bougeant nos yeux !- Pourquoi ?- Parce qu’une perception visuelle efficace (avec une acuité maximale !) nécessite de placer l’image des éléments pertinents du champ visuel au niveau d’une petite partie de notre rétine : la fovéa. » Les saccades oculaires sont les mouvements les plus rapides que peut produire notre organisme et sont malgré tout très précises. Le contrôle de ces mouvements représente un défi pour notre cerveau. En effet, ces saccades sont tellement rapides qu’aucune information visuelle ne peut modifier leur trajectoire en cours d’exécution. Mais alors, de quels moyens dispose notre cerveau pour maintenir ces performances tout au long de notre vie? En cas d’imprécision répétée, des mécanismes vont progressivement modifier l’amplitude de nos saccades oculaires afin d’en rétablir la précision. Cette adaptation saccadique repose sur des modifications centrales plastiques. Ce travail de thèse a comme vocation d’élucider les caractéristiques de l’adaptation saccadique chez l’homme. Des approches complémentaires ont permis d’étudier d’une part, l’adaptation des deux grandes catégories de saccades, réactives et volontaires, et d’autre part, l’adaptation en diminution et en augmentation d’amplitude. Nos données permettent de disséquer les mécanismes d’adaptation saccadique dans leur complexité et de mettre en évidence des structures neuronales indispensables à leur mise en place. Notre travail constitue également le support pour le développement de nouvelles procédures de rééducation, basées sur la plasticité oculomotrice. / “- How can we appreciate the complexity of the surrounding word? - By moving our eyes! - Why? - Because an efficient visual perception (with a maximal acuity!) necessitates placing the image of pertinent element from the visual scene at the level of a small part of our retina: the fovea.” Ocular saccades are the fastest movements our organism can produce and they are also highly precise. The control of these movements is a challenge for our brain. Indeed, these saccades are so fast that no visual information can be used during their execution to modify their trajectory. But then, what means does our brain have to maintain these performances all life long? In case of repeated inaccuracies, some mechanisms will progressively modify the amplitude of our ocular saccades in order to restore accuracy. This saccadic adaptation relies on central plastic modifications. The work of this doctorate has the vocation to elucidate the characteristics of saccadic adaptation in Human. Complimentary approaches allowed to study on one side, the adaptation of the two main saccade categories, reactive saccades and voluntary saccades, and on another side, the adaptation decreasing and increasing saccade amplitude. Our data dissects the complexity of mechanisms underlying saccadic adaptation and highlights the neural substrates necessary for these adaptive changes to take place. Our work constitutes also the basis for the development of new rehabilitation procedures, usingoculomotor plasticity.

En plus des photorécepteurs canoniques traditionnels (bâtonnets etcônes), des cellules ganglionnaires contenant le photopigment mélanopsineont récemment été découverts. Une étude récente de notrelaboratoire a suggéré que, dans la rétine humaine, ce nouveau photopigmentexprime des propriétés bistables similaires à celles notéeschez les invertébrés tant in vitro qu’in vivo. Dans les systèmes dephotopigments bistables, la lumière déclenche une réponse photosensoriellemais permet aussi la régénération du chromophore pourrétablir la réactivité lumineuse du photopigment. Cette dernière étudea montré qu’une exposition lumineuse antérieure peut moduler l’amplitudedes réponses lumineuses de la mélanopsine.L’objectif de ma thèse est d’étudier (1) la bistabilité présumée de lamélanopsine chez l’Homme en utilisant comme outil le réflexe photomoteurpupillaire. Ma thèse comporte aussi 2) le développementd’une technique d’évaluation quantitative des effets du brunissementdu cristallin oculaire sur la photoréception impliquant la mélanopsine;3) le développement d’un modèle mathématique portant sur lefonctionnement des photopigments bistables et du système photiquenon visuel.L’exploitation des propriétés bistables de la mélanopsine et l’utilisationappropriée des effets photorégénérateurs des longueurs d’ondeslumineuses longues pourraient servir dans l’optimisation de la compositionspectrale des applications photothérapeutiques (expérimentales,industrielles, domestiques et cliniques). / In addition to the canonical photoreceptors, rods and cones, a novelmelanopsin-expressing retinal ganglion cell (mRGC) was recently discovered.The novel photopigment melanopsin in the human retinahas been shown to express invertebrate-like bistable properties bothin vitro and in vivo. In bistable photopigment systems, light elicitsphotosensory responses and drives photoregeneration of the chromophoreto restore photic responsiveness. These studies have shownthat prior light exposure can modulate the amplitude of subsequentphotic responses of melanopsin.In this thesis, the putative bistability of melanopin in humans isexamined. The bistability was studied using 1) pupillary light reflex(PLR) as a tool, 2) developing a method for quantifying the effectsof lens density for melanopsin-mediated photoreception, and 3) providinga quantitative mathematical framework for modeling bistablepigment systems and non-image forming (NIF) visual system.Exploiting the bistable properties of melanopsin could allow foroptimization of spectral light distribution in experimental, industrial,domestic and clinical phototherapy applications by appropriate useof the photoregenerative effects of long wavelength light. / Perinteisten fotoreseptorien, sauvasolujen ja tappisolujen, lisäksi verkkokalvoltaon löydetty melanopsiinia sisältäviä gangliosoluja. Fotopigmenttimelanopsiinin on huomattu käyttäytyvän ihmisen verkkokalvollaselkärangattomien eläimien bistabiilin näköjärjestelmän tavoinsekä in vivo- ja in vitro- olosuhteissa. Bistabiileissa fotopigmenttijärjestelmissävalo aiheuttaa sensoristen vasteiden lisäksi kromoforin fogeneraationvastevalmiisen tilaan. Nämä aiemmat tutki-mukset ovatosoittaneet, että aiempi valoaltistus voi moduloida siitä seuraaviamelanopsiinivasteita.Tässä väitöskirjassa melanopsiinin oletettua bistabiiliutta tutkittiinkäyttäen 1) Pupillireaktiota työkaluna, 2) kehittämällä kvantitaviinenmenetelmä mykiöntiheyden vaikutuksiin melanopsiini-fotoreseptiossa,ja 3) kehittäen kvantitatiivisen matemaattisen kehyksen bistabiilien pigmenttijärjestelmien ja ei-visuaalisen näköjärjestelmän mallintamiseen.Melanopsiinin bistabiileita ominaisuuksia on mahdollista optimoidavalon spektrikoostumusta niin tieteellisissä, teollisissa, kotitalouksellisissaja kliinisissä valoterapia sovelluksissa hyväksikäyttämälläpunaisen aallonpituusalueen fotoregeneroivia vaikutuksia.

Les processus de plasticité cérébrale entrainés par la perte visuelle restent un domaine méconnu dans le champ des neurosciences. La vision centrale et périphérique, le meilleur compromis évolutionniste entre une bonne résolution spatiale et un volume d’espace échantillonné maximal, sont traitées par des régions différentes du cerveau. Par conséquent, étudier et comprendre l’impact de la perte visuelle centrale ou périphérique dans ces régions constitue une étape cruciale dans l’étude du cerveau visuel. Afin d’étudier ces processus, nous avons utilisé deux modèles de perte visuelle sélective de la vision centrale (la dystrophie maculaire de Stargardt) et périphérique (la rétinopathie pigmentaire), et nous avons évalué l’impact à terme de ces deux types de désafférentation sur la structure et la connectivité fonctionnelle du cerveau. 1. Plasticité structurelle induite par la perte sélective de la vision centrale ou périphérique. Nous avons étudié l’épaisseur corticale (EpCo) et de l’entropie corticale (EnCo, marquer de complexité synaptique) du lobe occipital, région pour laquelle nous disposons d’une cartographie complète des régions cytoarchitectoniques. Nous avons constaté que la perte de la vision centrale induit un amincissement des régions appartenant au flux dorsal, tandis que la perte de la vision périphérique occasionne un amincissement du cortex visuel primaire (CVP), ainsi que des régions du flux ventral et dorsal. Ces effets étaient inattendus si on se rapporte au modèle canonique qui associe la vision centrale au flux ventral et la vision périphérique au flux dorsal. La normalité de l’EnCo dans ces régions, suggère que la complexité synaptique est préservée dans les réseaux neuronaux résiduels. Nous avons identifié des modifications de l’EnCo seulement en cas de perte de la vison centrale, où l’augmentation de l’EnCo dans des régions impliquées dans la reconnaissance des objets pourrait traduire une réponse adaptative à la perte de la haute résolution spatiale de cette partie du champ visuel. Cette augmentation de la complexité synaptique pourrait compenser une éventuelle perte neuronale et être responsable de la normalité de l’EpCo dans ces régions. 2. Plasticité de la connectivité fonctionnelle des régions du cortex visuel primaire recevant les projections de la partie centrale » et périphérique champ visuel Dans cette étude, nous avons exploré et comparé la connectivité fonctionnelle des régions afférentées et desafférentées du CVP de sujets souffrant de dystrophie maculaire de Stargardt et retinitis pigmentosa, avec les régions afféréntées correspondantes du CVP de sujets avec une vision normale. Cette étude a révélé une réorganisation fonctionnelle distincte du CVP afférenté et désafférenté. Ainsi, le CVP qui reçoit les afférences visuelles résiduelles présente une connectivité fonctionnelle accrue avec des régions voisines, probablement afin de favoriser le traitement de l’information visuelle, tandis que le CVP désafférenté augmente sa connectivité fonctionnelle avec des régions plus éloignées, vraisemblablement pour contribuer aux fonctions supérieures et à des processus de type top-down. L’analyse comparative des données morphologiques et fonctionnelles suggère une correspondance des régions amincies du cortex visuel associatif avec des régions qui montrent une diminution de la connectivité fonctionnelle avec le CVP périphérique, et des régions présentant une augmentation de la complexité synaptique avec des régions qui montrent une connectivité fonctionnelle accrue avec le CVP périphérique. Ces données suggèrent que la désafferentation sensorielle du CVP périphérique est plus propice au développement d’une réorganisation cérébrale. Synoptique : Ces travaux révèlent un aspect inattendu de la plasticité cérébrale induite une perte isolée de la vision centrale ou périphérique. La réorganisation s’avère plus complexe que le laisser présager le modèle canonique actuel, vraisemblablement trop simple. / Cerebral plasticity induced by visual loss represents a poorly understood field of neuroscience, with numerous questions that don’t yet have an answer. Central and peripheral vision, the evolutionary compromise between spatial resolution and the sampled space volume, are processed in distinct areas of the brain. Understanding the impact of vision loss in theses regions, is of utmost interest for the study of visual brain. Herein, in two models of retinal disorders affecting central and peripheral vision (namely Stargardt macular dystrophy and retinitis pigmentosa), we specifically investigated the effects of the central and peripheral visual loss on brain morphology and its functional connectivity. 1. Morphological plastic changes induced by central and peripheral visual loss. We explored the effects of visual loss on cortical thickness (CoTks) and cortical entropy (CoEn, marker of synaptic complexity) in the cytoarchytectonic regions of the occipital lobe. Central visual loss associated thinning in dorsal stream regions, while peripheral visual loss in early visual cortex (EVC) and regions belonging both to dorsal and ventral stream. Theses effects were unpredicted by the canonical view “central vision – ventral stream”, “peripheral vision – dorsal stream”. Normal CoEn in theses areas suggests that synaptic complexity is preserved in the remaining networks. Only central visual field loss presented CoEn alterations, namely an increase in areas involved in object recognition, that likely reflects a synaptic complexity enhancement in response to the loss of the high spatial resolution of central vision. The gain in synaptic complexity could mask neuronal loss due to deafferentation and may account for the CoTks normality. 2. Plastic changes in the functional connectivity of central and peripheral EVC. We explored and compared to normally afferented EVC, the functional connectivity of afferented and deafferented parts of EVC and found that central and peripheral visual loss induce different patterns of reorganization. Residually afferented early visual cortex reinforce local connections presumably to enhance the processing of altered visual input, while deafferented EVC strengthen long-range connections presumably to assist high-order functions. Combined structural and functional data indicate that areas with reduced CoTks superpose with several areas presenting reduced functional connectivity with the peripheral EVC and that areas with increased CoEn superpose with several areas presenting increased functional connectivity with afferented peripheral EVC. These data point that alterations of the sensory input to the peripheral field are more prone to induce plastic changes. Overview : Data in the current work provide an interesting perspective about the plasticity following central or peripheral visual field loss and show that it is more complex than the canonical model would have let to presume.

Les processus de plasticité cérébrale consécutifs à un déficit visuel survenu tardivement sont encore peu connus. En comprendre les mécanismes est pourtant essentiel à l'optimisation de méthodes de rééducation des sujets atteints, au développement de dispositifs visant à substituer l'information normalement apportée par la modalité déficiente, par celle d'une autre modalité sensorielle, et à la conception de systèmes permettant de restaurer une certaine fonction visuelle. Afin d'étudier ces processus, nous avons choisi d'une part, d'analyser la connectivité fonctionnelle du cerveau à l'état de repos par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), et d'autre part de les explorer par une approche comportementale. Les sujets étudiés avaient soit sélectivement perdu (1) la périphérie du champ visuel, à la suite d'une rétinopathie pigmentaire au stade de " vision tunnellaire ", ou (2) le centre du champ visuel, c'est-à-dire souffrant d'un scotome central des suites d'une dégénérescence maculaire de Stargardt soit (3) l'intégralité du champ visuel, au stade terminal d'une rétinopathie pigmentaire et (4) étaient éventuellement porteurs d'un système de prothèse rétinienne. (A) Études de la connectivité fonctionnelle par IRMf de repos Étude 1. Chez des sujets tardivement atteints dans la périphérie ou dans la totalité du champ visuel, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle de l'aire de Broca et des aires visuelles. Comparée à celle des sujets sains, la connectivité fonctionnelle de ces patients est accrue entre l’aire de Broca et, dans V1, les parties privées d’afférences visuelles. Ainsi, à la suite d’une privation visuelle totale ou sectorielle, un processus plastique entre les systèmes de la vision et du langage peut se produire chez l’adulte, au-delà donc de la période sensible du développement. Ces données apportent aussi une contribution au débat sur la possibilité d’une telle plasticité chez le sujet devenu tardivement aveugle. Elles permettent, par ailleurs, de définir les conditions qui accompagnent la plasticité des systèmes de la vision et du langage, c’est-à-dire d’une part le confinement de son développement au niveau des régions visuelles désafférentées et d’autre part la possibilité de son développement alors qu’une partie de la vision est encore fonctionnelle. Étude 2. Chez des sujets présentant des atteintes du champ visuel périphérique ou central, nous avons analysé la connectivité fonctionnelle des parties de V1 où se projettent respectivement le champ visuel central (V1 centrale) et le champ visuel périphérique (V1 périphérique) avec les autres régions du cerveau. Comparée à celle des sujets sains, nous avons observé une augmentation de la connectivité fonctionnelle entre (1) la région afférentée des sujets avec vision tunnellaire (V1 centrale) et des régions impliquées dans le traitement des scènes, de l’espace et de l’intégration multisensorielle, et (2) la région afférentée des sujets avec scotome central (V1 périphérique) et des régions notamment impliquées dans la perception des visages. Quant aux régions désafférentées (V1 périphérique pour les sujets avec vision tunnellaire et V1 centrale pour les sujets avec scotome central), nous leur avons trouvé une connectivité fonctionnelle accrue avec des régions impliquées dans des fonctions supérieures et des mécanismes top-down. Il apparaît que les régions encore afférentées de V1 renforcent leurs connexions avec des régions cérébrales dont les fonctions sont altérées par la désafférentation de l’autre partie de V1, alors que les régions visuelles désafférentées modulent des mécanismes de haut-niveau, préexistants, dans la probable intention de soutenir la vision résiduelle de ces sujets. Ces données apportent des informations nouvelles sur l’adaptation plastique des régions de V1 au traitement de diverses fonctions, suite à la perte d’un secteur périmétrique. / Cerebral plasticity processes developing from late visual deficit are not fully understood. Insights into these mechanisms could improve the rehabilitation programs, provide the patients with new sensory substitution devices, and even predict the outcome of some vision restoration treatments. A variety of combined approaches should allow to better define these mechanisms. On the one hand, we investigated the functional connectivity (FC) of the brain by a resting-state fMRI analysis, and on the other hand we carried out a behavioral study. The selected subjects (1) had lost the peripheral visual field due to a pigmentary retinopathy and therefore holding a “tunnel vision”, (2) had lost the central visual field i.e. subjects suffering from central scotoma resulting from a Stargardt macular dystrophy, (3) became lately blind, as the result of pigmentary retinopathy terminal stage and (4) potentially visually-restored by a retinal prosthesis.(A) Resting-state functional connectivity studiesStudy 1. In subjects suffering from peripheral or complete visual loss, we studied the FC of visual and language areas. We found an increased FC in Broca’s and specific visually deprived areas in both groups of patients as compared to sighted controls. Therefore, the plasticity between the visual and language systems can develop in the adult brain i.e. long after the end of a developmental sensitive period, following not only total but also partial visual deprivation. These data also contribute to the debate about the development of such plasticity in the late blind. Furthermore, they reshape the conditions of vision and language systems plasticity, which is (1) constrained to visually deafferented regions and (2) possible even in presence of a residual vision.Study 2. In subjects with converse central or peripheral visual field defects, we studied the FC of V1 subregions – onto which the central visual field (cV1) and the peripheral visual field (pV1) are projected, with the rest of the brain. The results showed an increased FC of (1) tunnel vision subjects afferented region (cV1) with regions involved in space, scene processing and multisensory integration and (2) central scotoma subjects afferented region (pV1) with regions involved in face perception. Moreover, an increased FC was observed between deafferented regions and regions involved in high-order functions and top-down mechanisms. These findings suggest that the afferented regions of V1 strengthen the connections with regions involved in deficient visual functions, whereas the sensory-deafferented V1 tunes-up preexisting high-order mechanisms to assist vision. These data bring new information about the plasticity in sub-regions of V1 that develops to process various functions, following partial visual loss.(B) Behavioural study of blind subjects fitted with a retinal prosthesis Study 3. We finally examined the adaptive behavior of subjects suffering from pigmentary retinopathy fitted with a camera-connected retinal prosthesis for 4 years. Such a device can potentially lead to dissociation between eyes and head-mounted camera; this is incompatible with physiological mechanisms of the spatial localization of visualized images, which depend on the gaze direction. This kind of dissociation is expected to alter the visuomotor coordination in subjects fitted with the considered retinal prosthesis device. We observed that misalignments between gaze and head (i.e. camera) positions occur during visual search, and could not be prevented when following vestibulo-ocular reflexes. This misalignment leads to the illusion of a visual target movement, and affects the visuo-motor coordination that was quantified in this study. After 4 years of current use of their device, the subjects develop compensatory strategies that partially solve these issues.

Recollection, the process by which an item provokes the retrieval of associated information stored in the brain, is a key component of recognition memory. It is explored in this thesis through the use of a paradigm designed to allow the neural correlates of amount recalled to be identified through parametric fMRI analysis. A series of experiments were carried out during the development and optimisation of this paradigm in order to ensure that the various demands of this analysis were met. Subsequently this paradigm was applied during an fMRI experiment which provided data from both the encoding and retrieval stages of recollection.Whilst the development work was chiefly concerned with producing a suitable task design for the parametric fMRI analysis, these experiments provided some interesting results in their own right. The task design, which required participants to associate multiple item types within a story context, showed that there are significant differences in the frequency with which different stimuli are recollected. Participants were found to be particularly poor at recollecting faces whilst words were also shown to be recollected less frequently than either object or animal picture stimuli. A possible explanation for these differences may be related to the picture superiority effect although eye-tracking data collected from these experiments demonstrates large differences in viewing behaviour between different target stimulus types which is not correlated with later recall success. The amount of time participants spend engaging with the highly contextual scene item does predict later recall success.The fMRI analysis (Chapter 5) carried out during the encoding and retrieval stages of recollection found a variety of regions exhibiting a positive linear relationship with recollection at both these stages. This result provides support for the cortical reinstatement hypothesis of recollection despite the fact that the hippocampus only showed parametric modulation of activity during retrieval. It is proposed that parahippocampal activity during encoding and retrieval supports the recollection of contextual information whilst the same pattern of activity in parietal regions related to recollection may reflect the reinstatement of the global image of the story created during the encoding task.

Le monde visuel qui nous entoure est extrêmement complexe, constitué d'une grande quantité d'informations, toutes emboîtées les unes aux autres, qui entrent en compétition pour l'octroi de nos ressources attentionnelles. Notre système cognitif doit ainsi sélectionner un nombre limité d'informations qui lui permettront d'agir de façon adaptée sur son environnement. La saillance perceptive d'une information biaise automatiquement les ressources attentionnelles en sa faveur, un processus qui est la plupart du temps efficace et adaptatif. Néanmoins, lorsque l'information avantagée n'est pas celle qui est pertinente, un effort mental supplémentaire d'inhibition est nécessaire pour la supprimer et permettre la sélection de l'information d'intérêt. Cette thèse a pour objectif de faire le lien entre les modèles de sélection et d'inhibition attentionnelles et l'effet de précédence globale, c'est à dire le fait que la structure globale soit traitée plus rapidement que ses parties constituantes locales et interfère avec elles. Chez l'enfant d'âge préscolaire et scolaire, un tel effet de précédence globale semble exister précocement mais serait sensible à des manipulations de sa saillance : lorsque les éléments locaux sont denses, la forme globale émerge spontanément et est privilégiée. À l'inverse, lorsque les éléments locaux sont moins denses, ce sont eux qui semblent être traitées prioritairement. L'objectif de cette thèse est de préciser le développement du traitement global/local par 1) l'étude de la compétition attentionnelle entre les niveaux hiérarchiques global, intermédiaire et local au cours du développement et 2) la mise en évidence du rôle central du contrôle inhibiteur dans la sélection du niveau hiérarchique le moins saillant. Nous avons montré chez l'adulte, grâce à un paradigme de recherche visuelle, que le niveau local est toujours désavantagé durant la compétition attentionnelle par rapport aux niveaux structurels global et intermédiaire. Même si les enfants présentaient un pattern de résultats similaires, les enfants de 5 et 6 ans avaient des difficultés accrues dans la sélection locale, faisant davantage d'erreurs que les enfants plus âgés et les adultes. Ces résultats semblent indiquer un défaut d'inhibition de la structure globale chez les enfants d'âge préscolaire. Grâce à un paradigme d'amorçage négatif, nous avons vérifié que, chez l'adulte et l'enfant de 7 ans, la sélection du niveau local (peu saillant) nécessite bien l'inhibition du niveau global (le plus saillant). Toutefois, en utilisant des figures peu denses, une inversion de ce pattern de résultats était observée chez les enfants de 7 ans, résultat qui n'était pas observé chez les adultes. Une inhibition du niveau local, et non plus du niveau global, serait ainsi nécessaire chez l'enfant. Quel que soit le niveau le plus saillant à un âge donné, l'inhibition permettrait de supprimer l'information présente au niveau saillant et non-pertinent au profit de l'information d'intérêt moins saillante. L'ensemble de ces résultats, au regard des modèles actuels de sélection et d'inhibition attentionnelles et des théories dynamiques du développement, permet de nouvelles interprétations et perspectives dans l'étude de l'effet de précédence globale chez l'adulte et l'enfant. / The visual world around us is extremely complex and has a great deal of information embedded in various sources that compete for our attentional resources. Our cognitive system must select a limited amount of visual information, which allows one to adapt to the environment. The perceptive saliency of a piece of information automatically biases attentional resources towards it, and this process is often useful and adaptive. Nevertheless, when the advantaged information is not the most pertinent available, additional mental effort is necessary to suppress it and to select the information of interest. The purpose of this thesis is to connect models of attentional selection and inhibition to the global precedence effect. The latter describes the faster processing of the global structure of an object compared to its local constitutive parts as well as the interference from global to local level. This global precedence effect seems to exist in preschoolers, but appears to be sensitive to manipulations of saliency: when the local elements are dense, the global form spontaneously emerges and is prioritized; however, when local elements are sparse, they seem to be processed with priority. The main goal of this thesis is to specify the global/local development by 1) studying the attentional competition between global, intermediate and local hierarchical levels during development and 2) highlighting the central role of inhibitory control when selecting the less salient level. With a visual search task, we demonstrated that in adults the local level is always disadvantaged during the attentional competition for resources compared to more structural, global and intermediate, levels. Although children showed a similar pattern of results, the selection of the local level was impaired in 5- and 6-year-old children who committed more errors than older children and adults. This result indicates there is a lack of inhibition of the global form in preschoolers. With a negative priming paradigm, we validated the idea that adults and 7-year-old children need to inhibit the global hierarchical level (the most salient one) to select the local hierarchical level (the less salient one). However, when using sparse hierarchical figures, this pattern of results was reversed in 7-year-old children but not in adults. A local inhibition, instead of a global inhibition, seems to be necessary in children when processing sparse figures. Regardless of which level is the most salient at each age, the inhibition process appears necessary to suppress the information at the salient and non-pertinent level in order to select the less salient but most relevant information. Taken together, and with regards to models of attentional selection and inhibition and to dynamic theories of development, these results provide new interpretations and perspectives in the study of the global precedence effect in children and adults.