Tesi realitzada conjuntament a Fetal I + D Research (Clínic / S. J. Déu) i a Transmural Biotech S.L. / This Thesis consists of different studies focused in advancing towards the development of non­invasive imaging biomarkers to predict perinatal clinical outcomes. The structure of the PhD Thesis is divided in four projects to explore the development of a series of new methods based on image texture analysis allowing the analysis of medical images (i.e. ultrasound or magnetic resonance imaging) in the field of fetal medicine applications -mainly fetal lung maturity and fetal brain assessment-, to test their reproducibility and to select the best performing approach to develop an imaging biomarker predicting a clinical outcome of interest. The majority of the work was focused on developing a quantitative imaging biomarker for neonatal respiratory morbidity. In order to achieve the objectives and to explore the development of a quantitative imaging biomarker fetal thorax ultrasound images were used for the studies 1, 2 and 3 to predict neonatal respiratory morbidity. To test the transversality of the quantitative texture analysis in other pathological models, fetal brain magnetic resonance images from Small-for-Gestational Age fetuses were used in study 4. First study demonstrates that quantitative image features extracted from fetal thorax ultrasound images correlate with gestational age. This study also demonstrated that it is posible to extract information from the tissue in a non-invasive manner that correlated with the underlying physiological process, regular fetal lung maturation. In the second study the correlation between texture analyses and the existing fetal lung maturity test was tested. Thus, the second study provided evidence that the image features from lung ultrasound images correlate with fetal lung maturity test assessed by a standard test as TDx-FLM II. These findings opened the possibility to explore the introduction of non-invasive techniques into clinical practice to test fetal lung maturity. In the third study, the basic principles of a novel method to predict neonatal respiratory morbidity risk (quantusFLM™) were described, and a validation was performed to assess the ability of the method to blindly predict the risk of neonatal respiratory morbidity. Remarkably, this study provides evidence that purpose­developed software based on quantitative texture analysis of fetal lung ultrasound images predicts neonatal respiratory morbidity with a similar performance to that reported for commercial fetal lung maturity tests in amniotic fluid. Additionally, in the last study the ability of image texture analysis to detect abnormalities in different fetal brain areas was evaluated, and their association with abnormal neonatal neurobehavior was tested. This study demonstrated the potential of quantitative imaging texture analysis for other image acquisition techniques and clinical outcomes. As a final conclusion, this Thesis provides evidence that the non-invasive quantitative imaging techniques based on texture analysis extract quantitative information related to the underlying tissue that could be used to assist in clinical diagnosis. / Esta tesis está compuesta por cuatro estudios para probar el uso de los métodos cuantitativos de análisis de texturas de imágenes para la predicción del riesgo en dos patologías fetales. En la mayor parte de la tesis (tres estudios) se utilizan imágenes de ultrasonido del tórax fetal para predecir la morbilidad respiratoria neonatal. En el primer estudio se relacionan las texturas obtenidas de las imágenes ecográficas del pulmón fetal con la edad gestacional, demostrando que se puede extraer información del tejido de forma no-invasiva que se correlaciona con el proceso fisiológico subyacente, la maduración normal del pulmón fetal. En el segundo estudio se correlacionan las texturas de las imágenes con el resultado del test TDx-FLM II, test que utiliza una muestra de líquido amniótico para predecir la madurez pulmonar feta, demostrando que el análisis de texturas de las imágenes pulmonares fetales contiene información sobre la madurez pulmonar fetal. En el tercer estudio, se desarrolla y evalúa un nuevo método de análisis de imagen del pulmón fetal para la predicción de la morbilidad respiratoria neonatal. Se describen los principios básicos de este nuevo método y se evalúa el funcionamiento del mismo con muestras ciegas. Los resultados obtenidos con el método no invasivo desarrollado para predecir la morbilidad respiratoria neonatal son similares a los reportados por las pruebas actuales, que requieren de líquido amniótico para el análisis y, por tanto, de una muestra obtenida de forma invasiva. Adicionalmente, en el último estudio se ha evaluado la capacidad del análisis cuantitativo de imagen en imágenes de resonancia magnética para detectar anomalías en distintas áreas del cerebro fetal que pueden estar asociadas con un neurocomportamiento neonatal anormal. De esta forma se prueba la transversalidad de las técnicas de análisis de texturas en distintos tipos de imágenes y patologías. Como conclusión final de los cuatro estudios, esta tesis aporta evidencias de que las técnicas no invasivas de análisis de imágenes médicas extraen información cuantitativa del tejido examinado que puede usarse para ayudar en el diagnóstico clínico.

Esta tesis está basada en dos artículos: Articulo 1: Early first-trimester free-β-hCG and PAPP-A serum distributions in monochorionic and dichorionic twins Objetivo: Examinar la distritución en primer trimestre de los marcadores bioquímicos de aneuploidias en gestaciones gemelares dependiendo de su corionicidad. Métodos: La free-β-human chorionic gonadotropin (hCG) en sangre materna y la pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) fueron analizadas entre las semanas 8–13 + de gestación como parte del cribado rutinario del primestrimestre en conjunción con la translucencia nucal medida a las 11-13+6 semanas. Se analizaron los datos de 279 gestaciones multiples extraidos de nuestras bases de datos. Los casos con síndrome de Down fueron excluidos. Las concentraciones individuales de los marcadores fueron expresadas y corregidas según peso, étnia, hábito tabáquico y diabetes materna. Para com parar las distribuaicones de los parámetros bioquímocso se utilizo un modelo aditivo generalizado con un modelo de regresión suave con los valores transformados en logaritmo en base a 10’’ usando el sftware R (modelo aditivo generalizado- modelo suave de regresión lineal) . Resultados: Las distribuciones de Free-β-hCG y PAPP-A analizadas con un modelo aditivo generalizado ajustados a modelo suave de regresión lineal, fueron significativamente diferentes dependiendo de la corionicidad. Mostramos graficamente la relación entre la concentración esperada de free-β-hCG y PAPP-A y la edad gestacional en días para gemelares monocoriales y bicoriales ajustados por peso. Conclusión: Los valores de Pregnancy-associated plasma protein A y free-β-hCG son espefícios para la edad gestacional. Es necesario hacer una distinción entre gestaciones monocoriales y bicoriales porque los marcadores bioquímicos son más bajos en las gestaciones monocoriales que en las bicoriales. Artículo II: First trimester risk assessment for trisomy 21 in twin pregnancies combining nuchal translucency and first trimester biochemical markers Objetivo: El objetivo es describir la eficacia del riesgo combinado para el asesoramiento de síndrome de Down en las gestaciones múltiples. Métodos: Los niveles maternos de free beta-human chorionic gonadotrophin y pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) se determinaron entre las semanas 8-12 de gestación y la translucencia nucal fetal se midió entre las semanas 11-13+6 de gestación. El riesgo individual para cad feto fue estimado mediante el test combinado en las gestaciones bicoriales. En las gestaciones moncoriales, se utilizó el riesgo medio de los dos fetos. SE ofreció una técnica invasiva cunado el riesgo era mayor de 1/270 para uno de los fetos. Resultados: Desde febrero 2007 hasta junio 2011, se incluyeron 447 gestaciones múltiples en el estudio. From February 2007 to June 2011, 447 twin pregnancies were enrolled in this study. 402 (89.9%) eran bicoriales y 45 (10.1%) monocoriales. En los gemelos bicoriales, la media de crown–rump length (CRL) era 63.9mm; La media de los múltiples de la mediana de NT (MoM) fue de 0.97; la media de los múltiples de la mediana hCG fue de 1.74; la media de los múltiples de la mediana de PAPP-A MoM fue de 1.72. En las gestaciones monocoriales, el CRL medio fue de 61.9mm; la media de NT MoM fue de 0. 98; la media de hCG MoM was 1.44; y la media de median PAPP-A MoM fue de 1.51. 2 gestaciones fueron diagnosticadas de síndrome de Down, las dos en gestaciones bicoriales. La tasa de falso positivos fue de 5.7% (95% Intervalo de confianza 4.1–7.3)y de 4.4% (95% intervalo de confianza interval 0.1–8.8%) en gestaciones gemelares bicoriales y monocoriales, respectivamente. Conclusiones: El test combinado en gestaciones gemelares parace ser un buen método para el cribado de Síndrome de Down con una alta tasa de detección y una tasa aceptable de falsos positivos. / This thesis is based in two articles: Article I: Early first-trimester free-β-hCG and PAPP-A serum distributions in monochorionic and dichorionic twins Objective: To examine the distribution of first-trimester biochemical markers of aneuploidy in twins according to chorionicity. Methods: Maternal serum free-β-human chorionic gonadotropin (hCG) and pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) were measured between 8–13 + 6 weeks as a part of a routine first-trimester screening program in conjunction with fetal nuchal translucency measured at 11 to 13 + 6 weeks’ gestation. Data from 279 twin pregnancies were extracted from our fetal databases. Down syndrome cases were excluded. Individual marker concentrations were expressed as weight, ethnicity, smoking and maternal diabetes corrected. To compare the distributions of the biochemical parameters, a generalized additive model was used adjusted to a smoothing regression model with the values transformed with base 10’’ logarithm using R software (generalized additive model-smoothing spline regression). Results: Free-β-hCG and PAPP-A distributions, analyzed with a generalized additive model adjusted to a smoothing regression model, were significantly different depending on the chorionicity. We graphically displayed the relationship between the predicted concentration of the free-β-hCG and PAPP-A and the gestational age in days for monochorionic and dichorionic twins adjusted by weight. Conclusion: Pregnancy-associated plasma protein A and free-β-hCG values are gestational age specific. It is necessary to make a distinction between monochorionic and dichorionic twins because biochemical markers are lower in monochorionic than in dichorionic twins. Article II: First trimester risk assessment for trisomy 21 in twin pregnancies combining nuchal translucency and first trimester biochemical markers Objective: The aim is to describe the performance of first-trimester combined risk assessment in twin pregnancies. Methods: Maternal serum free beta-human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) were determined at 8 to 12 weeks and fetal nuchal translucency (NT) was measured at 11 to 13+6 weeks. The individual risk was estimated for each fetus using the combined test in dichorionic twins. In monochorionic twins, the mean risk assessment of the two fetuses was used. An invasive diagnostic procedure was offered when the risk was fi1 : 270 in either one of the fetuses. Results: From February 2007 to June 2011, 447 twin pregnancies were enrolled in this study. There were 402 (89.9%) dichorionic and 45 (10.1%) monochorionic twins. In dichorionic twins, mean crown–rump length (CRL) was 63.9mm; median NT multiples of the median (MoM) was 0.97; median !-hCG was MoM 1.74; median PAPP-A was 1.72. In monochorionic twins, mean CRL was 61.9mm; median NT MoM was 0. 98; median !-hCG MoM was 1.44; and median PAPP-A was 1.51. Two pregnancies with Down syndrome were detected by first trimester screening, both in dichorionic twins. The false positive rate was 5.7% (95% confidence interval 4.1–7.3) and 4.4% (95% confidence interval 0.1–8.8%) in dichorionic and monochorionic twins, respectively. Conclusions: The combined test in twins appears to be a good method for Down syndrome screening with a high detection rate and an acceptable false-positive rate.

Tesi realitzada a l'Hospital Sant Joan de Déu / Estudio prospectivo, observacional y transversal en el que realizamos una Validación externa de las Simple Rules propuestas por IOTA en dos centros hospitalarios diferentes que atienden poblaciones con diferente prevalencia de cáncer de ovario, un Análisis de rendimiento diagnóstico de las Simple Rules comparando diferentes niveles de experiencia de los examinadores y un Análisis de reproducibilidad inter e intraobservador de las Simple Rules según la experiencia del examinador. Planteamos como hipótesis principal es que las SR son reproducibles. Las Simple Rules del grupo IOTA han sido sometidas a validaciones internas y externas , sin embargo existen muy pocos estudios que hayan validado las “Simple Rules” y menos aún, datos publicados acerca de la aplicación de dicho modelo en manos de un ecografista con menos experiencia. En nuestro estudio encontramos que existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos centros siendo la prevalencia de malignidad en la CUN de un 27.2% y en HSJD de un 11.3%. Los resultados obtenidos acerca del rendimiento diagnóstico de las SR los subdividimos por centros. En la CUN el modelo de las SR fue aplicable en un 82.3% de los tumores estudiados y en HSJD en un 82% en comparación con los resultados obtenidos por el grupo IOTA aplicables en un 77% de las lesiones . En la CUN el examinador del estudio era un experto y en HSJD era un residente de ginecología. Las lesiones que según los criterios ecográficos de las SR se clasificaron como no concluyentes en HSJD fue de un 18% (n:24) y en la CUN de un 17.7% (n:26) casos siendo la diferencia no estadísticamente significativa entre ambos centros (p=0.07). Si se analizan las masas catalogadas como no concluyentes, considerándolas a efectos de manejo como sospechosas de malignidad en HSJD se obtuvo una sensibilidad del 80% y una especificidad del 78% y en la CUN una sensibilidad del 96.8% y una especificidad del 77.6%. La potencia diagnóstica en cuanto a sensibilidad es significativamente mayor en manos de un experto y en poblaciones con mayor prevalencia de cáncer de ovario, observándose una especificidad y unos likelihoos ratios positivos similares. Un aspecto novedoso de nuestro estudio, es que las ecografías han sido realizadas en HSJD por un examinador menos experto. Nuestros resultados apoyan el uso de las Simples Rules en examinadores no expertos ya que los resultados se aproximan y proporcionan buenos resultados en sus evaluaciones especialmente en cuanto a la especificidad. EL cálculo intra e interobservador se hará aplicando el índice Kappa y el % de concordancia. Analizamos los datos usando el coeficiente de concordancia de primer orden Gwet (AC1) porque la prevalencia afecta los cálculos de kappa de Cohen. La concordancia entre un examinador experto en ecografía gine-oncológica y otro examinador no experto a la hora de clasificar las masas según las Simple Rules propuestas por IOTA mediante ecografía en tiempo real fue buena (kappa: 0.76; IC 95% 0.61-0.90; porcentaje de concordancia: 78.6%) Las Simples Rules propuestas por IOTA son reproducibles entre examinadores de diferente nivel de experiencia para discriminar de una manera efectiva las masas anexiales. Existe un rendimiento diagnóstico similar en centros con diferente prevalencia de cáncer de ovario. Las Simples Rules obtienen una especificidad similar independientemente de la experiencia del examinador pero en términos de sensibilidad el rendimiento diagnóstico es mayor en manos de un experto. Las Simple Rules son un método diagnóstico generalizable para el cáncer de ovario, pero debe tenerse en cuenta la prevalencia de cáncer de ovario en la población a estudio y también la experiencia del observador. / The aim of this study was to compare the diagnostic performance of the IOTA simple rules for classifying adnexal masses when used in two centers with different ovarian cancer prevalence and experience on gynecological ultrasound and to estimate agreement between expert and non-expert examiners using the IOTA simple rules for classifying adnexal masses on real-time ultrasound and using three-dimensional (3D) ultrasound volumes and digital clips A prospective study was performed between June 2012 and December 2013 in two different centers. Center A (Clinica Universitaria de Navarra) had high ovarian malignancy prevalence and the examiner was an expert in gynecological ultrasound and Center B (Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona) had low ovarian malignancy rates and the examiner had less experience in gynecological ultrasound. Eligible patients were all women diagnosed as having a persistent adnexal mass that were referred to each center. The two examiners had to analyze the masses according to IOTA simple rules providing a diagnosis of malignant, benign or inconclusive. Histologic diagnosis from tumors removed surgically was used as gold standard. In center A, some lesions classified as benign were managed by serial follow-up. These lesions were considered as benign for analytical purposes. The diagnostic performance was assessed by calculating the sensitivity and specificity, positive and negative likelihood ratios. Sensitivity and specificity were compared using McNemar’s test. The rates of inconclusive masses were similar in both centers (17.4% and 18% for centers A and B respectively, being the difference not statistically significant. The ovarian malignancy prevalence was significantly higher in Center A as compared with center B (19.3% versus 11.3%), (p=0.04). The diagnostic performance in terms of sensitivity of IOTA rules is higher in a center with high prevalence of ovarian malignancy and with expert ultrasound examiner. About the reproducibility study it is the first study assessing interobserver agreement with regard to describing adnexal masses using the IOTA simple rules during real-time ultrasound. Agreement between the observers who performed real-time ultrasound examination was good (weighted kappa = 0.76; 95% CI, 0.61–0.90; agreement = 78.6%). Agreement between trainees using videoclips plus 3D volumes was moderate (kappa values ranged from 0.45 to 0.58, depending on pair comparison).

INTRODUCCIÓN El cáncer epitelial de ovario representa entre el 4 y 5% de todos los cánceres en la mujer y la quinta causa de muerte por cáncer. La etiología del cáncer epitelial de ovario es desconocida. Los tipos histológicos más frecuentes son, el adenocarcinoma seroso de alto grado, el de bajo grado, mucinoso, endometrioide, células claras e indiferenciado. Los síntomas del cáncer de ovario son inespecíficos, lo que lleva a un diagnóstico tardío en el 80% de los casos; las pruebas diagnósticas más importantes son la TC abdominal, el marcador Ca 125 y la laparoscopia exploradora. El tratamiento del cáncer de ovario está basado en la cirugía y la quimioterapia, sobre todo en la cirugía citoreductora óptima completa (tumor residual=0) ya sea primaria o tras quimioterapia basada en platino y taxol (cirugía de intervalo). HIPÓTESIS Nuestra hipótesis principal de trabajo es que la cirugía primaria óptima completa presenta una tasa de supervivencia (SPV) y un PLE (periodo libre de enfermedad) mayor que las pacientes a quienes se les realiza quimioterapia neoadyuvante y cirugía de intervalo óptima completa, en el tratamiento del cáncer epitelial de ovario (CEO) estadio IIIC de la FIGO. PACIENTES Y MÉTODOS Estudio de cohortes retrospectivo, en pacientes con CEO estadio IIIC, realizado en el Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d´Hebrón de Barcelona, entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2010. Se incluyeron 111 pacientes divididas en 2 grupos, 66 en el grupo de cirugía primaria y 45 en el grupo de quimioterapia neoadyuvante. RESULTADOS En nuestro estudio se realizó una cirugía de citoreducción primaria en el 59,4% de las pacientes, cuando lo analizamos según cirugía primaria o de intervalo hemos obtenido que en el primer grupo, el TR=0 se obtuvo en el 77 % de las pacientes y si se englobla al grupo de pacientes en las que se obtuvo TR=0cm y TR<1cm el resultado fue del 87%, respecto a las pacientes pertenecientes al grupo de cirugía de intervalo, en las que se obtuvo una cirugía completa óptima en el 33% y un 57,7% en la suma de los grupos de cirugía completa óptima y TR 1cm de 0,62 años. En el grupo de cirugía de intervalo, el grupo de pacientes con TR= 0, fue el que presentó una supervivencia mayor comparado con el resto de grupos; 4,46 años frente a 2,53 años en cirugía subóptima (TR> 1cm). Sin embargo en el grupo de cirugía primaria se obtuvo el doble de supervivencia y PLE que en el de intervalo cuando se consiguió un TR=0. La frecuencia de recidiva en nuestro estudio fue del 62% en cirugía primaria en comparación al 75% de las pacientes de cirugía de intervalo. En el análisis de complicaciones hemos obtenido un 28,4% de complicaciones totales; 8,8 intraoperatorias y 19,6 % post operatorias precoces; de estas, un 33% han sido en el grupo de cirugía primaria y un 19% en el de intervalo. Respecto a la mortalidad, esta fue de un 3% en el grupo de cirugía primaria y de 0 en el de intervalo. CONCLUSIONES - La cirugía primaria y la cirugía de intervalo, en el análisis multivariado no han mostrado diferencias significativas ni en la supervivencia global ni el periodo libre de enfermedad. - El factor pronóstico más importante en términos de supervivencia y periodo libre de enfermedad para las pacientes afectas de estadio IIIC de cáncer epitelial de ovario, tanto en cirugía primaria como en cirugía de intervalo, es la obtención del tumor residual postquirúrgico inferior a 1 cm. - La tasa de recidiva es mayor en el grupo de cirugía de intervalo que en el de cirugía primaria. / INTRODUCTION Epithelial ovarian cancer accounts for about 4 to 5 % of all cancers in women and is the fifth leading cause of death (by Cancer). The etiology of epithelial ovarian cancer is unknown. The most common forms of ovarian cancer are: Adenocarcinoma of high or low grade, mucinous, endometrioid, clear cell and undifferentiated. Symptoms of ovarian cancer are non specific, leading to a late diagnosis in 80% of cases. The most important diagnostic tests are abdominal CT scan, the Ca 125 marker and exploratory laparoscopy. Treatment of ovarian cancer is carried out using surgery and chemotherapy, especially in full optimal cytoreductive surgery (Tumor residual = 0) either primary or after platinum-based chemotherapy and Taxol. HYPOTHESIS Our main hypothesis is that optimal primary optimal surgery has a higher survival rate (SPV) and PLE (disease-free period) than in patients who undergo neoadjuvant chemotherapy with interval optimal surgery in the treatment of epithelial cancer ovary (EOC) FIGO stage IIIC. PATIENTS AND METHODS A retrospective cohort study in patients with stage IIIC (EOC), was carried out at Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d´Hebron de Barcelona, between January 1, 2000 and December 31, 2010. This included 111 patients divided in two groups, 66 in the primary surgery group and 45 in the neoadjuvant chemotherapy group. RESULTS In our study primary cytoreductive surgery was performed in 59.4% of patients, when analyzed according to the primary or interval surgery method that we obtained in the first group, the TR = 0 was achieved for 77% of patients and if the group of patients in which the TR=0 and TR< 1cm is included the result was of the 87%, respected two the patients belonging to the interval surgery group, in which a full surgery of the 33% and a 57.7% was achieved in the sum of the groups of full optimal surgery and TR< 1cm. Regarding SPV in the primary surgery group when TR = 0 was achieved, median SPV was 8.7 years compared to TR <1 cm was 0.77 years and the TR> 1cm 0.62 years. In the interval surgery group, the group of patients with TR = 0 are the ones who survive longer compared to the other groups i.e. 4.46 years versus 2.53 years in suboptimal surgery. However, in the group of primary surgery we had twice the PLE survival rate with the interval surgery when we obtained a TR = 0. The recurrence rate in our study was 62 % in primary surgery compared to 75 % in interval surgery. In the analysis we obtained 28.4% of total complications, 8.8% intraoperative and early post-operative 19.6 %; of these 33 % were in the primary surgery group and 19% in the interval one. With respect to mortality, this was 3% in primary surgery and 0 in the interval one CONCLUSIONS - The primary surgery and surgery interval, in the multivariate analysis showed no significant differences in either the overall survival or disease -free period. - The most important factor in terms of survival and disease-free period for patients affected by IIIC epithelial ovarian cancer, both with primary surgery and interval surgery, is obtaining a postsurgical residual tumor less than 1 cm. - The recurrence rate is higher in the surgery group than in one primary surgery

La inmigración es hoy en día un fenómeno importante para la mayor parte de los países del mundo occidental, ya sea desde un punto de vista económico como social y cultural. En la actualidad, las razones económicas constituyen una de las causas más comunes de migración. De este modo, las personas buscan un nuevo lugar más propicio para su desarrollo, en el que puedan adquirir un mejor nivel de vida. Este tipo de migración suele darse desde países en vías de desarrollo hacia lugares más prósperos o con mayores posibilidades teóricas de desarrollo personal.En los últimos veinte años han llegado a España personas que provienen de diferentes partes del mundo. Estas personas se han instalado, principalmente en las comunidades de Cataluña, Madrid , Andalucía y Valencia, debido a las oportunidades de incorporación al mercado laboral que existen, especialmente, en sectores en los que debido al nivel salarial, a los horarios, a la temporalidad de los contratos o incluso a la peligrosidad y siniestralidad laboral, resulta difícil de conseguir mano de obra autóctona. En Barcelona, los distritos de Sant Martí y de Ciutat Vella son áreas de referencia del Hospital del Mar, y en ellos se concentra casi el 4% del total de la población extranjera inmigrante de la ciudad, y más del 55% de las gestantes que finalizan la gestación en nuestro servicio son inmigrantes extranjeras, con bajo nivel socioeconómico. En el colectivo de mujeres inmigrantes es frecuente una merma en la atención prenatal con respecto a las mujeres nativas, con consultas más tardías, menos frecuentes y más discontínuas, lo que podría determinar una mayor morbimortalidad perinatal. Así queda demostrado en diferentes estudios realizados en países desarrollados donde, las mujeres que pertenecen a una minoria racial o étnica, tienen una mayor prevalencia de resultados perinatales adversos, incluyendo los abortos, muerte fetal anteparto, preeclàmpsia, diabetes gestacional, parto pretérmino, bajo peso para edad gestacional, macrosomía fetal y cesárea electiva o emergente. Dada la asociación entre inmigración y mal resultado perinatal que desvelan algunas publicaciones, nos panteamos la posibilidad de analizar la patología más frecuente y el resultado perinatal de estas gestantes inmigrantes que atendíamos en el Hospital del Mar, para intentar dilucidar si se caracterizaban por el aumento de patología obstétrica con el objetivo final de poder dirigir nuestros esfuerzos en promover actuaciones para mejorar la detección de la patología y el resultado perinatal en este colectivo. A lo largo de la tesis se resalta las diferencias en la prevalencia de algunes patologies y de esto se derivan unas necesidades asistenciales, no tan solo en el grupo de inmigrantes, sinó también en determinados subgrupos de esta población extranjera. . Despues de las conclusions se realizan recomendaciones y diferentes acciones para mejorar la asistencia de los subgrupos más desfavorecidos. De este tesis se pueden derivar diferentes líneas de investigación, algunas de elles es profundizar en el tema socio/cultural, y otros, más cercanos a la medicina clínica, sobre las peculiaridades de cada uno de los grupos étnicos que hacen que aparezcan una determinada patologia. Por ejemplo, la incidencia de la diabetis gestacional en la población sudasiática, relacionada con sus niveles de insulinoresistencia. / Immigration is today an important phenomenon for most Western countries, either from an economic, social and cultural terms. Currently, economic reasons are one of the most common causes of migration. Thus, people seek a new more conducive to their development site, where they can gain a better standard of living. This type of migration usually occurs from developing countries to more affluent or higher theoretical possibilities for personal development sites.In the last twenty years have come to Spain people from different parts of the world. These people were installed mainly in communities of Catalonia, Madrid, Andalusia and Valencia, due to opportunities for entering the labor market in the world, especially in sectors where due to salary levels, schedules, temporality contracts or even to the danger and workplace accidents, it is difficult to get indigenous workforce. In Barcelona, the districts of Sant Martí and Ciutat Vella are reference areas of the Hospital del Mar, and they are concentrated almost 4% of total foreign immigrant population of the city, and over 55% of pregnant women who terminate pregnancy in our service are foreign immigrants with low socioeconomic status. In the immigrant women is often a decrease in prenatal care compared to native women, with more late, less frequent and more discontinuous consultations, which could lead to increased perinatal morbidity and mortality. This is demonstrated in various studies in developing countries where women belonging to a racial or ethnic minority, have a higher prevalence of adverse perinatal outcomes, including abortions, fetal death, preeclampsia, gestational diabetes, preterm delivery, low birth weight for gestational age, fetal macrosomia and elective or emergency caesarean section. Given the association between immigration and poor perinatal outcome that reveal some publications, we panteamos the possibility of analyzing the most common pathology and perinatal outcome of these pregnant immigrants who were serving in the Hospital del Mar, to try to determine whether were characterized by increased obstetric pathology with the ultimate goal of being able to focus our efforts on promoting actions to improve the detection of pathology and perinatal outcome in this group. This thesis can be derived different lines of research, some of elles is to deepen the socio / cultural issue, and others, closer to clinical medicine, on the peculiarities of each of the ethnic groups that make appear a certain pathology . For example, the incidence of gestational diabetes in the South Asian population, related to insulin resistance levels.

La histeroscopia es una técnica fundamental en la práctica ginecológica actual. Los distintos avances tecnológicos en el ámbito de la endoscopia han permitido que en la actualidad podamos realizar una histeroscopia diagnóstica-terapéutica a nivel ambulatorio (“see and tract”) sin la necesidad de dilatación cervical ni la utilización de anestesia, aportando así, unos beneficios tanto para el profesional como para la paciente. El objetivo básico de esta tesis, fue comparar la eficacia del histeroscópico con energía mecánica (TRUCLEARTM System 5.0) respecto al sistema de energía bipolar (Versapoint®) en la resección de los pólipos endometriales, en términos de tasa de éxito de la intervención a nivel ambulatorio. Como objetivos secundarios se valoró la eficiencia de cada una de las técnicas, teniendo en cuenta factores como el tiempo quirúrgico necesario para la realización del procedimiento, la curva de aprendizaje para la adquisición de la habilidad necesaria para la realización de cada técnica, la valoración del dolor ocasionado por cada una de ellas, la morbilidad y el coste económico derivado de los fallos de cada una. Se incluyeron un total de 198 pacientes, las cuales fueron diagnosticadas vía ecográfica de pólipo endometrial entre marzo del 2013 y enero del 2015 en el Hospital de Igualada, Consorcio Sanitario de la Anoia (Barcelona). Se randomizaron en cuatro grupos según la técnica histeroscópica (Versapoint® vs TRUCLEARTM) y el médico que la realizara (Especialista vs Residente). Para poder contrastar las posibles asociaciones entre las variables comparadas de los diferentes grupos, se realizó un análisis con los correspondientes test estadísticos. Hemos podido concluir que el histeroscopio con energía mecánica (TRUCLEARTM) presenta mayor eficacia en la polipectomía respecto al sistema de energía bipolar (Versapoint®). Secundariamente hemos podido observar como el histeroscopio con energía mecánica demuestra una disminución significativa en los tiempos totales de histeroscopia y de polipectomía respecto al sistema de energía bipolar. Asimismo, el residente presenta una curva de aprendizaje más corta cuando realiza la intervención con el TRUCLEARTM. Ambas características nos permiten definir el histeroscopio TRUCLEARTM como técnica ambulatoria más efectiva en la relación coste/beneficio al compararla con el sistema bipolar Versapoint®. Podemos concluir que la polipectomía histeroscópica con el sistema de energía mecánica TRUCLEARTM, es una técnica con ventajas aparentes respecto al sistema de energía bipolar Versapoint®. / The Hysteroscopy is a fundamental technique in the current gynecological practice. Nowadays, the various technological developments in the field of endoscopy have allowed us to perform a diagnostic-therapeutic hysteroscopy on an outpatient basis ("see and tract") without the use of anesthesia or cervical dilatation, thus providing profits for both the professional and the patient. The main objective of this thesis is to compare the effectiveness of hysteroscopic mechanical energy (TRUCLEARTM System 5.0) with the bipolar energy system (Versapoint®) when resecting endometrial polyps, in terms of success rate of the procedure in an outpatient basis. As secondary goals, the efficiency of each of the techniques are assessed, taking into account factors such as the surgical time required for carrying out the process, the learning curve to acquire the necessary skill to perform each technique, the assessment of the pain caused by each of them, morbidity and the economic costs arising from their failures. A total of 198 patients were included, who were diagnosed via ultrasound of endometrial polyp between March 2013 and January 2015 in the Hospital of Igualada, Consorcio Sanitario de la Anoia (Barcelona). They were randomized into four groups according to the hysteroscopic technique (Versapoint® versus TRUCLEARTM) and the doctor who conducted it (Resident vs Specialist). To be able to contrast the possible associations between the compared variables of the different groups, an analysis with the statistical tests was conducted. We could conclude that the hysteroscope with mechanical energy (TRUCLEARTM) presents more effective polypectomy compared to the system of bipolar energy (Versapoint®). Secondly, we have been able to observe how the hysteroscope with mechanical energy shows a significant decrease in the total times of hysteroscopy and polypectomy as opposed to the system of bipolar energy. Furthermore, the resident has a shorter learning curve when performing the operation with TRUCLEARTM. Both features allow us to define the hysteroscope TRUCLEARTM as an outpatient technique which is more effective in cost-benefit terms when compared to the bipolar Versapoint® System. We conclude that the hysteroscopic polypectomy system TRUCLEARTM mechanical energy is a technique with apparent advantages over the bipolar energy system Versapoint®.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / INTRODUCTION: Preeclampsia and fetal growth restriction share a pathophysiological basis due to a common placental etiology and variable maternal-fetal disease. The main hypothesis of this thesis is that placental disease may affect vascular structure and function in mothers and offspring. METHODS: The objective of this study is to determine various structural and functional vascular indices in mothers and neonates affected by preeclampsia and fetal growth restriction, as markers of subclinical vascular disease and potential long term risk factors. RESULTS: Both cases of preeclampsia and fetal growth restriction presented significant vascular changes in both mothers and infants. Maternal vascular changes occur primarily in cases of early-onset disease. Moreover, neonatal vascular changes are present irrespective of the severity of placental affectation. CONCLUSIONS: The cases of preeclampsia and early intrauterine growth restriction present a similar vascular remodeling, confirming the concept of a common placental disease. The presence of neonatal vascular changes indicate that probably the majority of small for gestational age fetuses have cardiovascular programming irrespective of the degree of clinical severity. / INTRODUCCIÓN: La preeclampsia y la restricción de crecimiento fetal comparten una base fisiopatológica común con una enfermedad placentaria similar y enfermedad materno-fetal variable. La principal hipótesis de esta tesis es que las enfermedades placentarias podrían afectar la estructura y función vascular de madres y neonatos. MÉTODOS: El objetivo de este estudio es determinar diversos índices vasculares estructurales y funcionales en madres y recién nacidos de casos de preeclampsia y restricción de crecimiento fetal, como marcadores de enfermedad vascular subclínica y potencial factor de riesgo a largo término. RESULTADOS: Tanto los casos de preeclampsia como de restricción de crecimiento fetal presentan cambios vasculares relevantes tanto en madres como en neonatos. Los cambios vasculares maternos se presentan principalmente en aquellos casos de debut clínico precoz. Por otra parte, los cambios vasculares neonatales están presentes independientemente del grado de severidad clínica. CONCLUSIONES: Los casos de preeclampsia y restricción de crecimiento intrauterino precoz presentan un remodelado vascular similar, confirmando el concepto de una enfermedad placentaria común que determina cambios vasculares maternos similares. La presencia de cambios vasculares neonatales independientemente del grado de severidad clínica, indica que probablemente la mayoría de fetos pequeños para la edad gestacional presentan programación cardiovascular.

Tesi realitzada al BCNatal - Barcelona Center for Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, Hospital Clínic and Hospital Sant Joan de Deu / 1. INTRODUCTION Intrauterine growth restriction (IUGR) is diagnosed at the presence of an estimated fetal weight below the 10th centile and is a frequent condition in perinatal medicine, reaching a prevalence of 5-8% in live newborn babies being a major contributor of perinatal and long term morbidity, such as neurological deficits. We hypothesized that these neurological impairement are related to brain microstructural changes which might be characterized by fetal neuroimaging, either MRI or ultrasonography. Identifying fetuses at risk for abnormal neurodevelopment in fetal medicine lays the basis to perform specific strategies to potentially improve both pre and postnatal management, such as timely delivery, careful support for breastfeeding and a thoughtful use of this window of opportunity to improve their neurocognitive outcome through specific strategies. So the objective of this thesis was to identify brain imaging biomarkers that could predict an adverse neurological outcome in small for gestational age fetuses. 2. METHODS This is a prospective cohort study which included 2 study groups: AGA (adequeate for gestational age fetuses) with an estimated fetal weight >10th centile and, SGA (small for gestational age fetuses) with an estimated fetal weight <10th centile. A fetal ultrasound was performed to establish clinical group membership and Doppler evaluation. Then, either a MRI at 37 weeks was performed or a neurosonography during the 3rd trimester in order to assess cortical development, insular and corpus callosum morphometry. Once these babies were born, they underwent a neurobehavioral assessment during the neonatal period (NBAS) and a neurodevelopmental test at 2 years (Bayley-III). The analysis was focused on the evaluation of differences among study groups. As secondary analysis, linear regression was used to evaluate the relationship between brain development and postnatal neurological outcome adjusting by potentially confounders. Statistical anlyses were performed using the SPSS for Windows version 17.0 statistical software. 3. RESULTS The thesis led to five articles which are published in international journals. Maternal characteristics did not differ between the study groups. We found that late-onset IUGR fetuses showed a different pattern of brain development assessed by fetal MRI, expressed by deeper fissures, smaller brain volumes and a more pronounced right asymmetry. They also presented thinner cortex with lower fractional anisotropy values wich was significantly associated to worse NBAS test. Small fetuses presented smaller corpus callosum assessed by MRI and US, particularly in its posterior portion which was associated to worse neurobehavioral outcome. When we explored the correlation between brain structure and neurodevelopment at 2 years, we found that smaller measurements were associated to worse Bayley-III scores. 7. DISCUSSION Although previous studies have shown poorer neurodevelopmental outcome in term, none of them have provided information about their brain developmental status before birth. Our findings support a microstructural/functional association. Interestingly, we found that small-born babies had lower cognitive, motor and language competencies. All of these functions are closely related to the insula and callosal functionality. Indeed, Geva et al. proposed that thinner cortex found in severe IUGR born children could be responsible for their lower IQ scores. The importance of this study relais in the high prevalence of late-onset IUGR, therefore they represent a significant public health problem and its impact on the adverse neurodevelopment outcome of this population cannot be overestimated. Therefore findings applicable imaging biomarkers in fetal medicine can identify those fetuses at risk in this and other clinical scenarios. Finally, our study suggests that brain alterations at term could constitute the first step in the cascade of functional impairments underlying neurodevelopmental pathologies. / “EVALUACIÓN DEL DESARROLLO CORTICAL Y CUERPO CALLOSO COMO MARCADORES PREDICTIVOS DE NEURODESARROLLO EN FETOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL “ INTRODUCCION: la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) afecta alrededor del 8% de los recién nacidos vivos y se asocia a morbilidad a corto y a largo plazo, dentro de los cuales se encuentran los déficits neurológicos. Nuestra hipótesis es que dichos déficits se asocian a una reprogramación cerebral durante la vida intrauterina gatillada por la RCIU. Por lo que el objetivo de esta tesis fue detectar biomarcadores cerebrales que puedan predecir un resultado neurológico adverso en los fetos con RCIU. MÉTODOS: incluimos dos grupos de estudio: AGA (fetos adecuados para la edad gestacional) y SGA (fetos pequeños para la edad gestacional definidos por un percentil de crecimiento <p10). Se realizó una ecografía Doppler para establecer el grupo clínico y una MRI a las 37 semanas o una neurosonografía en el 3er trimestre para evaluar el desarrollo cortical y el cuerpo calloso. En el período neonatal, se evaluó en neurocomportamiento con el test de Brazelton y a los 2 años, el neurodesarrollo con el Bayley-III test. Se realizó un primer análisis para evaluar las diferencias entre AGA y SGA y un segundo análisis para evaluar la capacidad predictiva del desarrollo cerebral antenatal de un pobre resultado neurológico. RESULTADOS: Los fetos con RCIU presentaron fisuras más profundas, volúmenes cerebrales más pequeños, una asimetría derecha más pronunciada, cortezas más delgadas y cuerpos callosos más pequeños. Medidas más pequeñas se asociaron significativamente a un peor resultado en el neurocomportamiento y en el neurodesarrollo a los 2 años. DISCUSIÓN: Por primera vez se relaciona la microestructura cerebral en fetos SGA a término con el desarrollo neurológico. Los déficits neurológicos presentados se encuentran estrechamente relacionados a la funcionalidad de la corteza insular y el cuerpo calloso. La importancia de este estudio se basa en la alta prevalencia de RCIU a término, por lo tanto representan un importante problema de salud pública y su impacto en el resultado neurológico adverso de esta población no se debe subestimar. Además, al identificar los fetos en riesgo a través de biomarcadores de fácil aplicación, se pueden aplicar estrategias para mejorar los resultados neurológicos.

Las malformaciones uterinas de origen mülleriano pueden cursar de forma asintomática o presentar sintomatología ginecológica u obstétrica como hematocolpos, hematometra, infertilidad y abortos de repetición. La prevalencia de estas anomalías puede variar entre 1-10% en población general, 2-8% en mujeres infértiles y 5-30% en pacientes con abortos de repetición. Los métodos clásicos de diagnóstico de las malformaciones uterinas incluyen: ecografía transvaginal, sonohisterografía, histerosalpingografía, histeroscopia y laparoscopia. La resonancia magnética permite obtener datos tanto de la cavidad como del fundus uterino y hasta el momento ha sido considerada como el “gold standard”. La ecografía tridimensional o 3D es una técnica no invasiva, reproducible, de bajo coste económico y bien tolerada por las pacientes que se presenta como alternativa a la resonancia magnética ya que gracias a la aportación del plano coronal permite la visualización de la cavidad y del fondo uterino. Algunos trabajos valoraron inicialmente la eficacia diagnóstica de la ecografía 3D comparando con otras técnicas obteniendo buenos resultados en el diagnóstico y la clasificación de las malformaciones uterinas. El objetivo de esta tesis es establecer la eficacia diagnóstica de la ecografía 3D en el diagnóstico de las malformaciones uterinas, comparada con la histeroscopia y la resonancia magnética como “gold standard” y adicionalmente obtener datos epidemiológicos de estas malformaciones. Este estudio incluye un total de 152 pacientes con ecografía 3D, 60 con resonancia magnética y 136 con histeroscopia. La ecografía 3D diagnosticó 145 pacientes con malformación uterina, observándose un 7.6% con útero unicorne, 2% didelfo, 4.8% bicorne, 38.7% útero septo, 43.4% arcuato, y 3.5% útero en T. La ecografía 3D es una técnica que demuestra gran eficacia en el diagnóstico y clasificación de las malformaciones uterinas con una buena concordancia con la resonancia magnética, obteniendo un índice de Kappa de 1 en el diagnóstico del útero unicorne, 0.65 en el didelfo, 0.73 en el bicorne, 0.96 en el septo, 0.86 en el arcuato y 1 en el útero en T. El índice de Kappa es de 0.93 en el diagnóstico de útero unicorne, 1 en el didelfo, 0.65 en el bicorne, 0.86 en el septo, 0.74 en el arcuato y 0.65 en el útero en T comparado con la histeroscopia. Comparando con ambas pruebas se obtienen unos valores de índice de Kappa de 0.94 en el útero unicorne, 0.85 en el didelfo, 0.75 en el bicorne, 0.93 en el septo, 0.82 en el arcuato y 0.88 en el útero en T. / Validación de la ecografía 3d como técnica dignóstica de las malformaciones uterinas de origen mülleriano / Congenital anomalies of the Müllerian system, the most common of which are uterine malformations, are associated with gynecological or obstetrical symptomatology such as hematocolpos, hematometra, infertility and recurrent miscarriages. The prevalence of these anomalies may vary; 1-10% in the general population, 2-8% in infertile women and 5-30% in women with a history of recurrent miscarriage. The classic methods of diagnosis of uterine malformations are transvaginal ultrasound, sonohysterography, hysterosalpingography, hysteroscopy and laparoscopy. Magnetig Resonance Imaging (MRI) obtains data from both the cavity and the uterine fundus and until now it has been regarded as the "gold standard". Three-dimensional ultrasonography (3D-US) is a non-invasive, reproducible, cost-effective technique and is not uncomfortable for women, which is an alternative to MRI. Moreover, the addition of the coronal plane allows for visualization of the cavity and the uterine fundus. Some authors initially assessed the diagnostic accuracy of 3D-US in comparison with other techniques, obtaining very good results in the diagnosis and classification of uterine malformations. The objectives of this thesis are to establish the effectiveness of 3D-US in the diagnosis of uterine malformations compared with hysteroscopy and MRI as the “gold standard” and, additionally, to obtain epidemiologic data of uterine malformations. This study included 152 women on whom we performed 3D-US. 60 of them were also studied by MRI, and 136 also by hysteroscopy. One hundred and forty-five were diagnosed with uterine malformations by 3D-US, including 7.6% with unicornuate uterus, 2% with didelphus, 4.8% with bicornuate uterus, 38.7% with septate, 43.4% with arcuate, and 3.5% with T-shaped uterus. The 3D-US demonstrates high accuracy in the diagnosis and classification of uterine malformations with a good agreement with MRI, obtaining a Kappa index of 1 in the diagnosis of the unicornuate uterus, 0.65 for didelphus, 0.73 for bicornuate, 0.96 for septate, 0.86 for arcuate and 1 for T-shaped uterus. Compared with the hysteroscopy, the Kappa index is 0.93 in the diagnosis of unicornuate uterus, 1 in the didelphus, 0.65 in the bicornuate, 0.86 in the septate, 0.74 in the arcuate and 0.65 in the T-shaped uterus. In comparison with both tests we obtained Kappa index values of 0.94 for unicornuate uterus, 0.85 for didelphus, 0.75 for bicornuate, 0.93 for septate, 0.82 for arcuate, and 0.88 for T-shaped uterus.

La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) constituye un problema grave de Salud Pública en la edad infantil, con una morbimortalidad considerable. En los últimos años se han introducido vacunas adecuadas para la edad infantil (año 2001:vacuna heptavalente conjugada, PCV7, año 2010:vacunas decavalente y trecevalente conjugadas). Desde la comercialización de la PCV7 se ha observado una emergencia de la ENI por serotipos no incluidos en la PCV7 (SNV) en nuestro medio. Esta tesis pretende a partir del análisis de la ENI que ha tenido lugar en los últimos años en nuestro medio (cuando la PCV7 era la única vigente) en una área sin vacunación sistemática, identificar los factores clínicos y microbiológicos asociados a la emergencia de ENI por SNV. Los objetivos de la tesis son: determinar la incidencia de ENI en menores de 5 años en nuestro medio, sus principales características clínicas y microbiológicas y las características clínicas y moleculares de la ENI producida por el serotipo 19A. Los 2 artículos publicados que componen la tesis y que permiten contestar estos objetivos son: 1/Clinical presentation of invasive pneumococcal disease in Spain in the era of heptavalent conjugate vaccine (Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(2):124-8) y 2/ Emergence of invasive pneumococcal disease caused by multidrug-resistant serotype 19A among children in Barcelona (J Infect.2009; 59(2):75-82). El primer artículo expone un estudio prospectivo en el que se incluyen los niños < 5 años con ENI diagnosticados en los hospitales Sant Joan de Déu y Vall d’Hebron. La recogida se hizo durante 3 años consecutivos (2007-2009). Se incluyen pacientes diagnosticados por cultivo y/o PCR. Los principales resultados fueron:se incluyeron 319 pacientes, con una media de edad de 29.6 meses. Comparando las incidencias del 2007 y 2009 (76.2 y 109.9 casos/100000 habitantes,respectivamente) se observa un incremento del 44%. La principal manifestación clínica fueron las neumonías (79.6%), seguido de las meningitis (9.1%) y bacteriemias (7.8%). El diagnóstico se hizo por cultivo en 38.6% pacientes y en 61.4% por PCR en tiempo real. Pudo hacerse el serotipado en 300 casos, 91% eran SNV. El serotipo más frecuente fue el 1 (20.7%), seguido del 19A (15.7%) y el 3(12.3%). Una concentración mínima inhibitoria a la penicilina ≥ 0.12 g/ml se detectó en 34.4%. El secuenciotipo 306 expresando el serotipo 1 fue el más frecuente (20.3%). El segundo artículo se centra en la caracterización del 19A. Este serotipo se asocia a multirresistencia a antibióticos por lo que su estudio es relevante. Se trata de un estudio prospectivo realizado entre 1997 y 2007 en el que se incluyen los niños < 18 años con ENI por 19A del Hospital Sant Joan de Déu. Los principales resultados fueron:comparando la época prevacunal (1997-2001) con la vacunal inicial (2002-2004) y la vacunal tardía (2005-2007) se observa un incremento de ENI causada por 19A: 1.7% vs 14.8% vs 21.9% respectivamente (p:0.002). Todos los 19A aislados en la época prevacunal fueron sensibles a la penicilina, mientras que en la vacunal tardía, 44% eran resistentes (p:0.01). Se detectaron 15 secuenciotipos diferentes expresando el 19A, 10 de los cuales eran secuenciotipos preexistentes asociados al 19A, incluyendo los multirresistentes ST320 y ST276. Las principales conclusiones de la tesis son: -La ENI continúa aumentando en Barcelona, la incidencia es mayor que la descrita previamente debido a la baja sensibilidad del cultivo. -Los SNV fueron los responsables del 91% de los casos de ENI y la neumonía fue el principal diagnóstico. -El 19A se está extendiendo rápidamente y se está convirtiendo en una causa importante de ENI en la era vacunal. -El aumento del 19A se relaciona con la emergencia de clones sensibles y resistentes, varios de ellos relacionados con clones multirresistentes conocidos. / Clinical and microbiological characteristics of pediatric invasive pneumococcal disease in Barcelona in the era of heptavalent conjugate vaccine The aim of this doctoral thesis is to analyze the rate of incidence, clinical presentation, serotype, and clonal distribution of invasive pneumococcal disease (IPD) in the era of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in Barcelona and to describe the epidemiology of IPD caused by Streptococcus pneumoniae serotype 19A. The 2 published articles that compose the thesis are: 1/Clinical presentation of invasive pneumococcal disease in Spain in the era of heptavalent conjugate vaccine (Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(2):124-8) and 2/ Emergence of invasive pneumococcal disease caused by multidrug-resistant serotype 19A among children in Barcelona (J Infect.2009; 59(2):75-82). The first paper describes a prospective study comprising all children <5 years with IPD who were managed in 2 tertiary-care pediatric hospitals during 3 years (2007-2009). The diagnosis was made by positive culture and/or by real-time PCR. In this study, 319 patients were included. Comparing rates in 2007 and 2009 an increase of 44% was observed. The main clinical presentation was pneumonia (79.6%). Serotype study was performed in 300 episodes and 91% were non-PCV7 serotypes. The most frequent serotypes were 1 (20.7%), 19A (15.7%) and 3 (12.3%). Sequence type 306 expressing serotype 1 was the most frequent clonal type detected (20.3%). The second paper describes the clinical and molecular epidemiology of serotype 19A. This is a prospective study that includes all children <18 years with IPD caused by 19A who were admitted to a Children’s Hospital in Barcelona (1997-2007).Serotyping, antibiotic susceptibility and clonal analysis were performed. Comparing the pre-vaccine period (1997-2001) with the early vaccine period (2002-2004) and the late vaccine period (2005-2007) there was an increase of IPD caused by 19A. All 19A isolated in the pre-vaccine and early vaccine periods were penicillin susceptible, while in the late vaccine period, 44% were penicillin nonsusceptible (p:0.01).A clonal analysis revealed 15 different sequence types expressing serotype 19A.10 of them were pre-existing STs associated with 19A including the multidrug-resistant ST 320 and ST276. The main conclusions of the thesis are: -IPD continues to increase in Barcelona. -Non-PCV7 serotypes were responsible for 91% of episodes and pneumonia was the main clinical presentation. -There was an increase of IPD caused by 19A which was mainly related with the emergence of pre-existing clones several of them closely related with.