Estudos em modelos animais transgênicos possibilitaram o conhecimento de parte dos genes envolvidos na embriogênese hipofisária e da etiologia genética do hipopituitarismo em humanos. Entretanto, a etiologia da maior parte dos casos de hipopituitarismo congênito, principalmente os associados à neuro-hipófise ectópica (NE), ainda é pouco definida. Mutações no gene PROP1 são a causa genética mais comum de hipopituitarismo descritas até o momento, mas estão sempre associadas à neuro-hipófise tópica. Estudos destinados a esclarecer o mecanismo molecular da mutação do gene Prop1 em camundongos demonstraram a participação da via de sinalização Notch e de seus componentes, dentre eles, o gene Hes1. O HES1 é um gene que codifica um fator de transcrição que participa de estágios precoces do desenvolvimento hipofisário e está envolvido com a morfogênese da neuro-hipófise. A avaliação do camundongo com nocaute em homozigose deste gene acarreta uma hipoplasia da adeno-hipófise e ausência da neuro-hipófise; e sua expressão constitutiva está associada ao hipopituitarismo. Como a NE é um achado comum no hipopituitarismo congênito e o gene HES1 pode estar relacionado a sua fisiopatologia, a região codificadora do gene HES1 foi avaliada em 192 pacientes com hipopituitarismo congênito. A variante alélica c.578G > A (p.G193D) em heterozigose foi encontrada em um paciente com hipopituitarismo congênito associado à NE. A avaliação da predição in silico do efeito funcional da variante pela ferramenta MutationTaster sugere que a troca do aminoácido glicina, altamente conservado entre os mamíferos, por ácido aspártico, seja deletéria. No estudo da segregação familiar, quatro irmãos aparentemente normais apresentam a mesma variante, sendo que dois deles possuem alterações discretas na imagem da hipófise. Em conclusão, esta é uma nova variante alélica descrita no gene HES1, ausente em grandes bancos de dados e controles saudáveis da população brasileira, mas presente em irmãos não afetados. Estudos funcionais in vitro são necessários para esclarecer o efeito biológico desta variante. Um padrão de herança complexo com penetrância incompleta é possível e já descrito em outros genes associados ao hipopituitarismo. Na tentativa de elucidar a causa genética do hipopituitarismo neste caso, o material genético deste paciente e de seus familiares foram submetidos ao sequenciamento do exoma, mas os resultados estão inconclusivos até o momento / Studies of transgenic animal models have allowed for the discovery of genes involved in human pituitary embryogenesis and the genetic etiology of hypopituitarism. However, the genetic causes of most cases of congenital hypopituitarism, especially those associated with an ectopic posterior pituitary, remain poorly defined. Mutations in the gene PROP1 are the most common genetic causes of hypopituitarism described to date, and are always associated with an ectopic posterior pituitary. Studies to elucidate the molecular mechanisms of Prop1 mutations in mice have demonstrated the involvement of the Notch signaling pathway, including its downstream target Hes1. The HES1 gene encodes a transcription factor that participates in early stages of pituitary development and is involved in posterior pituitary morphogenesis. Hes1 knockout mice exhibit a hypoplastic anterior pituitary and absence of a posterior pituitary. Conversely, constitutive expression of Hes1 is associated with hypopituitarism. Since an ectopic posterior pituitary is commonly found in congenital hypopituitarism and the HES1 gene may be related to its pathophysiology, the coding region of gene HES1 was screened in 192 patients with congenital hypopituitarism. A heterozygous allelic variant c.578G >A (p.G193D) was identified in a patient with congenital hypopituitarism associated with an ectopic posterior pituitary. Assessment by MutationTaster, a bioinformatic tool for in silico prediction of functional effect of missense variants, suggests that substitution of glycine (a highly conserved amino acid in this position among mammals) for aspartic acid is deleterious. In the genetic study of family members, we identified four apparently normal siblings with the same variant, two of which have discrete changes in their pituitary MRI. In conclusion, we described a new allelic variant in the gene HES1, absent in large databases and healthy Brazilian controls, but present in the unaffected siblings. In vitro functional studies are needed to clarify the biological effect of this variant. A complex pattern of inheritance with incomplete penetrance is possible in this case, as it has already been described in other genes associated with hypopituitarism. In an attempt to elucidate the genetic cause of hypopituitarism in the family described, DNA samples of this patient and his family were submitted to exome sequencing, but results are inconclusive at this time

O processo de reparação tecidual evolui tardiamente com alteração das propriedades físicas da pele, cuja gravidade varia, entre outros fatores, em função da profundidade original da lesão. Clinicamente a pele é seca, descamativa, discrômica e com diminuição da elasticidade, especialmente em cicatrizes hipertróficas. As características do tegumento pós-queimadura podem ser melhoradas com agentes de uso tópico normalmente utilizados em patologias como acne e fotoenvelhecimento. Foram avaliados 77 pacientes portadores de seqüela de queimadura peri-oral, entre seis e 46 anos de idade. O tipo de tegumento foi classificado como restaurado, quando epitelizado espontaneamente, ou enxertado. O tratamento tópico consistiu de tretinoína (0,01-0,05%) e ácido glicólico (5-7%) durante três meses. Duas distâncias foram medidas com paquímetro digital em abertura bucal máxima, a inter-dentária (D) e a inter-labial (L). Houve aumento significativo (p£0,01) de D e L nos grupos tratados quando comparados aos respectivos controles, tanto nos pacientes com tegumento restaurado como nos enxertados. O aumento de L foi significativamente maior que D. Sugerimos a utilização da medida inter-labial como parâmetro complementar à medida inter-incisal como método de avaliação indireta da elasticidade cutânea no tegumento pós-queimadura. / Tissue repair processes evolve with alterations of the cutaneous physical properties, which are proportional, among other factors, to the original depth of the lesion. At examination, the skin is dry, dyschromic and less elastic, specially in hypertrophic scars. Post-burn skin characteristics can be improved by topical agents regularly used in pathologies like acne or photodamage. We evaluated 77 patients who had peri-oral burn sequela. The ages ranged from six to 46 years old. The tegument was classified as restored, when spontaneously healed, or skin grafted. The topical treatment consisted of tretinoin (0,01-0,05%) and glycolic acid (5-7%) for three months. Inter-incisal (D) and inter-labial (L) distances were measured at maximal mouth opening with a digital pachymeter. Both inter-incisal and inter-labial distances increased significantly in the groups treated when compared to respective controls (p£0,01). This fact was similar in both types of tegument. Inter-labial distance (L) increased significantly more than D. We suggest its use as a complementary measure to inter-incisal distance for indirect evaluation of skin elasticity in the post-burn tegument.

Introdução: A nefrotoxicidade dos antiretrovirais constituem atualmente fator importante na morbidade e mortalidade de pacientes com HIV. O tenofovir DF (TDF) se enquadra em um dos antiretrovirais mais lesivos ao rim. Conhecer seu mecanismo de nefrotoxicidade e estudar medidas protetoras podem melhorar seu uso clínico. Material e Métodos: Ratos foram tratados durante 30 dias com uma de duas doses de TDF (50 ou 300mg/Kg de dieta), sendo que um grupo teve adicionado em sua dieta maleato de rosiglitazona (RSG) na dose de 92mg/Kg de dieta nos últimos 15 dias. Após esse período, os ratos foram colocados em gaiola metabólica e sacrificados. Foram estudados parâmetros bioquímicos, fluxo sanguíneo renal e os rins extraídos para expressão semiquantitativa dos transportadores epiteliais tubulares. Resultados: Os animais que receberam TDF em dose alta apresentaram insuficiência renal severa acompanhada de redução da expressão da oxido-nítrico sintase endotelial e vasoconstricção renal intensa. Todos esses parâmetros foram parcialmente revertidos pela administração de RSG. Baixas doses de TDF não causou alteração significativa do ritmo de filtração glomerular, porém induziu fosfatúria, acidose tubular proximal, poliúria e redução da capacidade de concentração urinária. Essas alterações foram associadas a redução da expressão de alguns transportadores epiteliais (cotransportador sódio-fosforo, contratransportador sódio-hidrogênio tipo 3 e aquaporina tipo 2). Não foi caracterizado síndrome de Fanconi, pois não houve proteinúria ou glicosúria. O tratamento com RSG reverteu todos os parâmetros de nefrotoxicidade estudados, normalizando as alterações bioquímicas urinárias e a expressão dos transportadores de membrana. Conclusões: Os achados desses experimentos tem potencial aplicação clínica em pacientes com nefrotoxicidade induzida pelo TDF, especialmente naqueles com hipofosfatemia e/ou redução do ritmo de filtração glomerular. / Objective: To characterize the mechanisms of tenofovir disoproxil fumarate (TDF)- induced nephrotoxicity and the protective effects of rosiglitazone (RSG), a peroxisome proliferator-activated receptor-y agonist. Methods: Rats were treated for 30 days with one of two TDF doses (50 or 300 mg/kg of food), to which RSG (92 mg/kg of food) was added for the last 15 days. Biochemical parameters were measured, and renal tissue was extracted for immunoblotting. Results: Mean daily ingestion was comparable among all the treated groups. Highdose TDF induced severe renal failure accompanied by reduced expression of endothelial nitric-oxide synthase and intense renal vasoconstriction. All of these features were ameliorated by RSG administration. Low-dose TDF did not alter the glomerular filtration rate but induced significant phosphaturia, proximal tubular acidosis and polyuria, as well as reducing urinary concentrating ability. These alterations were caused by specific downregulation of the sodium-phosphorus cotransporter, sodium/hydrogen exchanger 3 and aquaporin 2. No Fanconi\'s syndrome was identified (proteinuria was normal and there was no glycosuria). Treatment with RSG reversed TDF-induced tubular nephrotoxicity, normalizing urinary biochemical parameters and membrane transporter protein expression. Conclusion: These findings have potential clinical applications in patients presenting with TFV-induced nephrotoxicity, especially in those presenting with hypophosphatemia or a reduction in glomerular filtration rate.

Introdução: A atresia congênita de orelha constitui uma deformidade presente ao nascimento, de prevalência unilateral, decorrente da alteração no desenvolvimento das estruturas das orelhas externa e média. Geralmente, provoca perda auditiva condutiva, e pode ser acompanhada por componente sensorioneural. Dentre as formas de tratamento disponíveis, encontra-se o implante de orelha média Vibrant Soundbridge (VSB), que tem se mostrado eficaz no tratamento deste tipo de alteração. A literatura mostra melhora nos limiares tonais e nos resultados dos testes de percepção auditiva da fala, realizados com o uso do processador de fala após a cirurgia. Considerando que os indivíduos com este tipo de malformação podem passar por um período de privação sensorial auditiva anterior à reabilitação, torna-se interessante avaliar o estágio maturacional das estruturas auditivas corticais e o processamento das informações auditivas em nível central, bem como, verificar o benefício da indicação do VSB unilateral em situação de escuta difícil. Não foram encontrados estudos que abordam este aspecto e o emprego dos potenciais evocados auditivos corticais (PEAC) e do P300 em usuários de VSB. Objetivo: Analisar o impacto da perda auditiva condutiva e mista nos PEAC e P300 em usuários de VSB unilateral, com atresia de orelha bilateral, e verificar as habilidades auditivas, em situação de escuta difícil, considerando a indicação do VSB unilateral. Casuística e método: Vinte indivíduos, divididos em dois grupos, pareados em idade, sexo e grau de escolaridade. G1: dez indivíduos com perda auditiva condutiva ou mista bilateral, usuários de VSB unilateral, atendidos na Instituição de realização da pesquisa. Todos fizeram uso de aparelhos auditivos convencionais antes do VSB. G2: Dez indivíduos normo-ouvintes. Realização de audiometria em campo livre com o uso do VSB (apenas o G1), avaliação das habilidades auditivas pelo Hearing in Noise Test, pesquisa dos componentes P1, N1, P2, N2 e P300, em campo calibrado. Resultados: A média dos limiares tonais nas frequências de 500 a 3000 Hz, de 20 a 36 dB NA, mostrou que o VSB possibilitou o acesso aos sons da fala. Não foi observada diferença estatisticamente significante entre os valores de latência dos PEAC e P300 entre os grupos. Foi observada diferença estatisticamente significante entre o limiar de reconhecimento de sentenças e a relação sinal/ruído entre os grupos, sendo os melhores resultados apresentados pelo G2. Conclusão: Indivíduos com atresia de orelha e perda auditiva condutiva ou mista bilateral, quando adequadamente reabilitados, podem atingir a maturação das vias auditivas centrais e o processamento da informação auditiva em nível cortical. As habilidades de reconhecimento auditivo, sem e com ruído competitivo, mostraram-se defasadas quanto à normalidade, apontando para a indicação do VSB bilateral / Introduction: Congenital aural atresia is a congenital deformity. It is unilaterally prevalent due to alterations in the development of the external and middle ear structures. Congenital aural atresia causes conductive hearing loss and can be accompanied by sensorineural component. Among the available forms of treatment is the middle ear implant, Vibrant Soundbridge (VSB), which has been shown to be effective in treating this type of alteration. The literature shows improvement in tonal thresholds and in the results of tests of auditory perception of speech that were performed using the speech processor after surgery. Individuals with this type of malformation often experience a period of auditory sensory deprivation prior to rehabilitation. Hence, it is important to evaluate the maturation stage of the cortical auditory structures, the processing of auditory information at the central level, and to verify the benefit of unilateral VSB in difficult listening situations. There are no previous data on this aspect and with the use of cortical auditory evoked potentials (CAEP) and event-related potential (P300) in users of VSB. Aim: To analyze the impact of conductive and mixed hearing loss on CAEP and P300 in unilateral VSB users with bilateral ear atresia. To verify the auditory abilities in a difficult listening situation considering the indication for unilateral VSB. Materials and methods: Twenty individuals were divided into two groups matched for age, sex, and educational level. G1 comprised ten individuals with bilateral conductive or mixed hearing loss and users of unilateral VSB, who visited the research institution. All subjects used conventional hearing aids prior to VSB. G2 comprised ten normal hearing individuals. Audiometry in the free field was performed with the use of VSB (G1 only) and evaluation of hearing skills by the Hearing in Noise Test was conducted; components P1, N1, P2, N2, and P300 in a calibrated field were recorded. Results: Evaluation of the mean tonal thresholds in the frequencies between 500 and 3000 Hz, from 20 to 36 dB HL, demonstrated that VSB allowed access to speech sounds. There was no statistically significant difference in the CAEP and P300 latency values between the two groups. A statistically significant difference was observed in the sentence recognition threshold and the signal-to-noise ratio between the groups, with best results presented by G2. Conclusion: Individuals with congenital aural atresia and bilateral conductive or mixed hearing loss may reach maturation of the central auditory pathway and achieve adequate processing of auditory information at the cortical level, when rehabilitated. The auditory recognition skills, with and without competitive noise, were shown to be out of phase with normality, indicating the need for a bilateral VSB