Problématique : La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d'arythmie cardiaque la plus fréquente. La maladie du cœur droit (MCD) fait partie des facteurs de risque de la FA. L’inflammation, impliquant l’axe NLRP3-IL18-IL1β-IL6, affecterait les fibroblastes (FB) atriaux et jouerait un rôle important dans l’induction de FA. Peu d’études ont évalué le rôle de l’interleukine-(IL)-37, un inhibiteur de la voie IL18, dans la prévention de l’inflammation et la FA dans la MCD. Hypothèse: L’IL37 inhibe l’activation de l'inflammation et prévient le développement du substrat de la FA dans les FB auriculaires de rats MCD. Méthodes: La MCD a été induite chez des rats Wistar en réalisant une ligature du tronc pulmonaire (LTP), et des animaux témoins ont reçu une chirurgie factice (SHAM). Les FB atriaux ont été isolés et cultivés dans 5 conditions de traitement: Milieu normal, Supplémentation pro-inflammatoire [IL-6], Supplémentation anti-inflammatoire [IL-37], Inhibition de voies inflammatoires avec le Tocilizumab [anti-IL6R], Inhibition de voies anti-inflammatoires avec [anti-IL37]. La prolifération et la migration des FB furent évaluées par immunomarquage de (α-SMA). Les niveaux d'expression des molécules liées à la fibrose, les marqueurs inflammatoires et les marqueurs anti-inflammatoires ont été évalués par qPCR (gènes) et western blot (protéines). Résultats: Trois semaines après la chirurgie, les animaux LTP ont développé de l’hypertrophie et de la dilatation cardiaque associées à de l’inflammation et de la fibrose atriale droite. Comparés aux SHAM, les FB de rats MCD ont exprimé plus de marqueurs d’inflammation et de fibrose et cette surexpression a été exacerbée en présence d’IL-6, et normalisée en présence d’IL-37. Conclusion: Au niveau des FB isolés, un traitement à l’IL37 semble être une stratégie efficace pour prévenir l'inflammation et la fibrose atriale associées à la MCD. / Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia. Right heart disease (RHD) is one of the risk factors for AF. Inflammation, involving the NLRP3-IL18-IL1β-IL6 axis affects atrial fibroblasts (FB) and play an important role in AF induction. Few studies have assessed the role of interleukin-(IL)-37, an IL18 pathway inhibitor, in preventing inflammation and AF in RHD. Hypothesis: IL37 inhibits the activation of inflammation and prevents AF substrate development in atrial FB of RHD rats. Methods: RHD was induced in Wistar rats by performing pulmonary artery banding (PAB) and control animals received SHAM surgery. Atrial FBs were isolated and cultured under 5 treatment conditions: Normal medium, Pro-inflammatory supplementation [IL-6], Anti-inflammatory supplementation [IL-37], Inhibition of inflammatory pathways with tocilizumab [anti-IL6R], Inhibition of anti-inflammatory pathways with [anti-IL37]. The proliferation and migration of FB were determined with scratch wound healing assay. The expression levels of fibrosis-related molecules, inflammatory markers and anti-inflammatory markers were assessed by qPCR (genes) and western blot (proteins). Results: Three weeks post-surgery, PAB animals developed right heart enlargement and dilation associated with inflammation and right atrial fibrosis. Compared to SHAM, FB from PAB rats expressed more markers of inflammation and fibrosis, and this overexpression was exacerbated in the presence of IL-6 and normalized in the presence of IL-37. Conclusion: At the level of isolated FB, treatment with IL37 seems to be an effective strategy to prevent atrial inflammation and fibrosis associated with RHD.

Implementation and uptake of novel and cost-effective medicines can improve patient health outcomes and healthcare efficiency. However, the relative uptake of new medicines recommended by the National Institute for Health and Care Excellence often lags behind other comparative countries’ health systems. One example is the uptake of direct oral anticoagulants (DOACs) for stroke prevention in atrial fibrillation, which was slow and had a high level of unexplained variation across different health economies in England. This research aimed to explore barriers and enablers to the uptake of DOACs from the perspectives of patients, healthcare professionals, and key stakeholders by conducting systematic and narrative reviews and semi-structured interviews. Data collected from 21 patients, 23 healthcare professionals, and 23 key stakeholders recruited from three different health economies was analysed using the Framework method. The findings identified a range of intersecting factors acting as barriers and/or enablers to the uptake DOACs. While there were a wide range of experiences and views, an agreement between patients and healthcare professionals/key stakeholders on several identified factors was observed. Attributes of the innovation, characteristics of patients and prescribers, local health economy readiness for change, implementation process, and external health system context were suggested as influences. Mapping of the findings to the Diffusion of Innovations in Service Organisations model identified 11 components for a future toolkit development to facilitate uptake of nationally recommended new medicines. This thesis highlighted the role of patients, consideration of all costs associated with new medicines, and compatibility with the health economy’s care model impact on the uptake.

Atrial fibrillation (AF) is one of the most common cardiac arrhythmias. Nowadays the fibrillatory process is known to be provoked by the high-frequency reentrant activity of certain atrial regions that propagates the fibrillatory activity to the rest of the atrial tissue, and the electrical isolation of these key regions has demonstrated its effectiveness in terminating the fibrillatory process. The location of the dominant regions represents a major challenge in the diagnosis and treatment of this arrhythmia. With the aim to detect and locate the fibrillatory sources prior to surgical procedure, non-invasive methods have been developed such as body surface electrical mapping (BSPM) which allows to record with high spatial resolution the electrical activity on the torso surface or the electrocardiographic imaging (ECGI) which allows to non-invasively reconstruct the electrical activity in the atrial surface. Given the novelty of these systems, both technologies suffer from a lack of scientific knowledge about the physical and technical mechanisms that support their operation. Therefore, the aim of this thesis is to increase that knowledge, as well as studying the effectiveness of these technologies for the localization of dominant regions in patients with AF. First, it has been shown that BSPM systems are able to noninvasively identify atrial rotors by recognizing surface rotors after band-pass filtering. Furthermore, the position of such surface rotors is related to the atrial rotor location, allowing the distinction between left or right atrial rotors. Moreover, it has been found that the surface electrical maps in AF suffer a spatial smoothing effect by the torso conductor volume, so the surface electrical activity can be studied with a relatively small number of electrodes. Specifically, it has been seen that 12 uniformly distributed electrodes are sufficient for the correct identification of atrial dominant frequencies, while at least 32 leads are needed for non-invasive identification of atrial rotors. Secondly, the effect of narrowband filtering on the effectiveness of the location of reentrant patterns was studied. It has been found that this procedure allows isolating the reentrant electrical activity caused by the rotor, increasing the detection rate for both invasive and surface maps. However, the spatial smoothing caused by the regularization of the ECGI added to the temporal filtering causes a large increase in the spurious reentrant activity, making it difficult to detect real reentrant patterns. However, it has been found that maps provided by the ECGI without temporal filtering allow the correct detection of reentrant activity, so narrowband filtering should be applied for intracavitary or surface signal only. Finally, we studied the stability of the markers used to detect dominant regions in ECGI, such as frequency maps or the rotor presence. It has been found that in the presence of alterations in the conditions of the inverse problem, such as electrical or geometrical noise, these markers are significantly more stable than the ECGI signal morphology from which they are extracted. In addition, a new methodology for error reduction in the atrial spatial location based on the curvature of the curve L has been proposed. The results presented in this thesis showed that BSPM and ECGI systems allows to non-invasively locate the presence of high-frequency rotors, responsible for the maintenance of AF. This detection has been proven to be unambiguous and robust, and the physical and technical mechanisms that support this behavior have been studied. These results indicate that both non-invasive systems provide information of great clinical value in the treatment of AF, so their use can be helpful for selecting and planning atrial ablation procedures. / La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias cardiacas más frecuentes. Hoy en día se sabe que el proceso fibrilatorio está provocado por la actividad reentrante a alta frecuencia de ciertas regiones auriculares que propagan la actividad fibrilatoria en el resto del tejido auricular, y se ha demostrado que el aislamiento eléctrico de estas regiones dominantes permite detener el proceso fibrilatorio. La localización de las regiones dominantes supone un gran reto en el diagnóstico y tratamiento de la FA. Con el objetivo de poder localizar las fuentes fibrilatorias con anterioridad al procedimiento quirúrgico, se han desarrollado métodos no invasivos como la cartografía eléctrica de superficie (CES) que registra con gran resolución espacial la actividad eléctrica en la superficie del torso o la electrocardiografía por imagen (ECGI) que permite reconstruir la actividad eléctrica en la superficie auricular. Dada la novedad de estos sistemas, existe una falta de conocimiento científico sobre los mecanismos físicos y técnicos que sustentan su funcionamiento. Por lo tanto, el objetivo de esta tesis es aumentar dicho conocimiento, así como estudiar la eficacia de ambas tecnologías para la localización de regiones dominantes en pacientes con FA. En primer lugar, ha visto que los sistemas CES permiten identificar rotores auriculares mediante el reconocimiento de rotores superficiales tras el filtrado en banda estrecha. Además, la posición de los rotores superficiales está relacionada con la localización de dichos rotores, permitiendo la distinción entre rotores de aurícula derecha o izquierda. Por otra parte, se ha visto que los mapas eléctricos superficiales durante FA sufren una gran suavizado espacial por el efecto del volumen conductor del torso, lo que permite que la actividad eléctrica superficial pueda ser estudiada con un número relativamente reducido de electrodos. Concretamente, se ha visto que 12 electrodos uniformemente distribuidos son suficientes para una correcta identificación de frecuencias dominantes, mientras que son necesarios al menos 32 para una correcta identificación de rotores auriculares. Por otra parte, también se ha estudiado el efecto del filtrado en banda estrecha sobre la eficacia de la localización de patrones reentrantes. Así, se ha visto que este procedimiento permite aislar la actividad eléctrica reentrante provocada por el rotor, aumentando la tasa de detección tanto para señal obtenida de manera invasiva como para los mapas superficiales. No obstante, este filtrado temporal sobre la señal de ECGI provoca un gran aumento de la actividad reentrante espúrea que dificulta la detección de patrones reentrantes reales. Sin embargo, los mapas ECGI sin filtrado temporal permiten la detección correcta de la actividad reentrante, por lo el filtrado debería ser aplicado únicamente para señal intracavitaria o superficial. Por último, se ha estudiado la estabilidad de los marcadores utilizados en ECGI para detectar regiones dominantes, como son los mapas de frecuencia o la presencia de rotores. Se ha visto que en presencia de alteraciones en las condiciones del problema inverso, como ruido eléctrico o geométrico, estos marcadores son significativamente más estables que la morfología de la propia señal ECGI. Además, se ha propuesto una nueva metodología para la reducción del error en la localización espacial de la aurícula basado en la curvatura de la curva L. Los resultados presentados en esta tesis revelan que los sistemas de CES y ECGI permiten localizar de manera no invasiva la presencia de rotores de alta frecuencia. Esta detección es univoca y robusta, y se han estudiado los mecanismos físicos y técnicos que sustentan dicho comportamiento. Estos resultados indican que ambos sistemas no invasivos proporcionan información de gran valor clínico en el tratamiento de la FA, por lo que su uso puede ser de gran ayuda para la selección y planificaci / La fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies cardíaques més freqüents. Hui en dia es sabut que el procés fibrilatori està provocat per l'activitat reentrant de certes regions auriculars que propaguen l'activitat fibril·latoria a la resta del teixit auricular, i s'ha demostrat que l'aïllament elèctric d'aquestes regions dominants permet aturar el procés fibrilatori. La localització de les regions dominants suposa un gran repte en el diagnòstic i tractament d'aquesta arítmia. Amb l'objectiu de poder localitzar fonts fibril·latories amb anterioritat al procediment quirúrgic s'han desenvolupat mètodes no invasius com la cartografia elèctrica de superfície (CES) que registra amb gran resolució espacial l'activitat elèctrica en la superfície del tors o l'electrocardiografia per imatge (ECGI) que permet obtenir de manera no invasiva l'activitat elèctrica en la superfície auricular. Donada la relativa novetat d'aquests sistemes, existeix una manca de coneixement científic sobre els mecanismes físics i tècnics que sustenten el seu funcionament. Per tant, l'objectiu d'aquesta tesi és augmentar aquest coneixement, així com estudiar l'eficàcia d'aquestes tecnologies per a la localització de regions dominants en pacients amb FA. En primer lloc, s'ha vist que els sistemes CES permeten identificar rotors auriculars mitjançant el reconeixement de rotors superficials després del filtrat en banda estreta. A més, la posició dels rotors superficials està relacionada amb la localització d'aquests rotors, permetent la distinció entre rotors de aurícula dreta o esquerra. També s'ha vist que els mapes elèctrics superficials durant FA pateixen un gran suavitzat espacial per l'efecte del volum conductor del tors, el que permet que l'activitat elèctrica superficial pugui ser estudiada amb un nombre relativament reduït d'elèctrodes. Concretament, s'ha vist que 12 elèctrodes uniformement distribuïts són suficients per a una correcta identificació de freqüències dominants auriculars, mentre que són necessaris almenys 32 per a una correcta identificació de rotors auriculars. D'altra banda, també s'ha estudiat l'efecte del filtrat en banda estreta sobre l'eficàcia de la localització de patrons reentrants. Així, s'ha vist que aquest procediment permet aïllar l'activitat elèctrica reentrant provocada pel rotor, augmentant la taxa de detecció tant pel senyal obtingut de manera invasiva com per als mapes superficials. No obstant això, aquest filtrat temporal sobre el senyal de ECGI provoca un gran augment de l'activitat reentrant espúria que dificulta la detecció de patrons reentrants reals. A més, els mapes proporcionats per la ECGI sense filtrat temporal permeten la detecció correcta de l'activitat reentrant, per la qual cosa el filtrat hauria de ser aplicat únicament per a senyal intracavitària o superficial. Per últim, s'ha estudiat l'estabilitat dels marcadors utilitzats en ECGI per a detectar regions auriculars dominants, com són els mapes de freqüència o la presència de rotors. S'ha vist que en presència d'alteracions en les condicions del problema invers, com soroll elèctric o geomètric, aquests marcadors són significativament més estables que la morfologia del mateix senyal ECGI. A més, s'ha proposat una nova metodologia per a la reducció de l'error en la localització espacial de l'aurícula basat en la curvatura de la corba L. Els resultats presentats en aquesta tesi revelen que els sistemes de CES i ECGI permeten localitzar de manera no invasiva la presència de rotors d'alta freqüència. Aquesta detecció és unívoca i robusta, i s'han estudiat els mecanismes físics i tècnics que sustenten aquest comportament. Aquests resultats indiquen que els dos sistemes no invasius proporcionen informació de gran valor clínic en el tractament de la FA, pel que el seu ús pot ser de gran ajuda per a la selecció i planificació de procediments d'ablació auricular. / Rodrigo Bort, M. (2016). Non-invasive identification of atrial fibrillation drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/75346 / Premios Extraordinarios de tesis doctorales

Tesis por compendio / [ES] La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más prevalente en el mundo y está asociada con una elevada morbilidad, mortalidad y costes sanitarios. A pesar de los avances en opciones de tratamiento farmacológico y terapia de ablación, el manejo de la FA todavía tiene margen de mejora. La imagen electrocardiográfica (ECGI) se ha destacado como un prometedor método no invasivo para evaluar la electrofisiología cardíaca y guiar las decisiones terapéuticas en casos de fibrilación auricular. No obstante, el ECGI se enfrenta a desafíos como la necesidad de resolver de manera precisa el denominado problema inverso de la electrocardiografía y de optimizar la calidad de las reconstrucciones de ECGI. Además, la integración del ECGI en los procesos clínicos rutinarios sigue siendo un reto, en gran medida debido a los costos que supone la necesidad de imágenes cardíacas. Por ello, los objetivos principales de esta tesis doctoral son impulsar la tecnología ECGI mediante la determinación de sus requisitos técnicos mínimos y la mejora de las metodologías existentes para obtener señales de ECGI precisas. Asimismo, buscamos evaluar la capacidad de ECGI para cuantificar de forma no invasiva la complejidad de la FA. Para lograr estos objetivos, se han llevado a cabo diversos estudios a lo largo de la tesis, desde el perfeccionamiento del ECGI hasta la evaluación de la FA utilizando esta tecnología. En primer lugar, se han estudiado los requisitos geométricos y de señal del problema inverso mediante el estudio de los efectos de la densidad de la malla del torso y la distribución de electrodos en la precisión del ECGI, lo que ha conducido a la identificación del número mínimo de nodos y su distribución en la malla del torso. Además, hemos identificado que para obtener señales de ECGI de alta calidad, es crucial la correcta disposición de los electrodos en la malla del torso reconstruido. Asimismo, se ha definido y evaluado una nueva metodología de ECGI sin necesidad de usar técnicas de imagen cardiaca. Para ello, hemos comparado métricas derivadas del ECGI calculadas con la geometría original del corazón de los pacientes con las métricas medidas en diferentes geometrías cardíacas. Nuestros resultados han mostrado que el ECGI sin necesidad de imágenes cardíacas es efectivo para la correcta cuantificación y localización de los patrones y zonas que mantienen la FA. En paralelo, hemos optimizado la regularización de Tikhonov de orden cero actual y la optimización de la curva L para el cálculo de las señales ECGI, investigando cómo el ruido eléctrico y las incertidumbres geométricas influyen en la regularización. A partir de ello, propusimos un nuevo criterio que realza la precisión de las soluciones de ECGI en escenarios con incertidumbre debido a condiciones de señal no ideales. En segundo lugar, en esta tesis doctoral, se han llevado a cabo múltiples análisis relativos a diferentes metodologías de procesado de señales y obtención métricas derivadas del ECGI con el fin de caracterizar mejor el sustrato cardíaco y la actividad reentrante en las señales de ECGI de pacientes con FA. Con el objetivo de obtener una comprensión más profunda de los mecanismos electrofisiológicos subyacentes a la FA, hemos establecido la estrategia de filtrado óptima para extraer patrones reentrantes específicos del paciente y métricas derivadas de señales ECGI. Además, hemos investigado la reproducibilidad de los mapas de reentradas derivados de las señales de ECGI y hemos encontrado su relación con el éxito de la ablación de venas pulmonares (PVI). Nuestros resultados han mostrado que una mayor reproducibilidad en los patrones reentrantes de FA detectados con ECGI está relacionada con el éxito de la PVI, creando una metodología para estratificar a los pacientes con FA antes de los procedimientos de ablación. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és l'arrítmia més prevalent al món i està associada amb una elevada morbiditat, mortalitat i costos sanitaris. Malgrat els avanços en opcions de tractament farmacològic i teràpies d'ablació, el maneig de la FA encara té marge de millora. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) s'ha destacat com un prometedor mètode no invasiu per a avaluar l'electrofisiologia cardíaca i guiar les decisions terapèutiques en casos de fibril·lació auricular. No obstant això, l'ECGI s'enfronta a desafiaments com la necessitat de resoldre de manera precisa el denominat problema invers de la electrocardiografia i d'optimitzar la qualitat de les reconstruccions de ECGI. A més, la integració del ECGI en els processos clínics rutinaris continua sent un repte, en gran manera a causa dels costos que suposa la necessitat d'imatges cardíaques. Per això, els objectius principals d'aquesta tesi doctoral són impulsar la tecnologia de l'ECGI mitjançant la determinació dels seus requisits tècnics mínims i la millora de les metodologies existents per obtenir senyals d'ECGI precises. A més, busquem avaluar la capacitat de l'ECGI per quantificar de forma no invasiva la complexitat de la FA. Per a aconseguir aquests objectius, s'han dut a terme diversos estudis al llarg de la tesi, des del perfeccionament de l'ECGI fins a l'avaluació de la FA utilitzant aquesta tecnologia. En primer lloc, hem estudiat els requisits geomètrics i de senyal del problema invers mitjançant l'estudi dels efectes de la densitat de la malla del tors i la distribució d'elèctrodes en la precisió de l'ECGI, el que ha conduït a la identificació del nombre mínim de nodes i la seva distribució en la malla del tors. A més, hem identificat que per obtindre senyals d'ECGI d'alta qualitat, és crucial la correcta disposició dels elèctrodes en la malla del tors reconstruïda. També s'ha definit i avaluat una nova metodologia d'ECGI sense necessitat d'utilitzar tècniques d'imatge cardíaca. Per a això, hem comparat mètriques derivades de l'ECGI calculades amb la geometria original del cor dels pacients amb les mètriques mesurades en diferents geometries cardíaques. Els nostres resultats han mostrat que l'ECGI sense necessitat d'imatges cardíaques és efectiu per a la correcta quantificació i localització dels patrons i zones que mantenen la FA. Paral·lelament, hem optimitzat la regularització de Tikhonov d'ordre zero actual i l'optimització de la corba L per al càlcul de les senyals d'ECGI, investigant com el soroll elèctric i les incerteses geomètriques influeixen en la regularització. Addicionalment, vam proposar un nou criteri que reforça la precisió de les solucions d'ECGI en escenaris amb incertesa degut a condicions de senyal no ideals. En segon lloc, en aquesta tesi doctoral, s'han dut a terme múltiples anàlisis relatius a diferents metodologies de processament de senyals i obtenció de mètriques derivades de l'ECGI amb l'objectiu de caracteritzar millor el substrat cardíac i l'activitat reentrant en les senyals d'ECGI de pacients amb FA. Amb l'objectiu d'obtindre una comprensió més profunda dels mecanismes electrofisiològics subjacents a la FA, hem establert l'estratègia de filtrat òptima per extreure patrons reentrants específics del pacient i mètriques derivades de senyals ECGI. A més, hem investigat la reproductibilitat dels mapes de reentrades derivats de les senyals d'ECGI i hem trobat la seva relació amb l'èxit de l'ablació de venes pulmonars (PVI). Els nostres resultats han mostrat que una major reproductibilitat en els patrons reentrants de FA detectats amb ECGI està relacionada amb l'èxit de la PVI, creant una metodologia per estratificar els pacients amb FA abans dels procediments d'ablació. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent arrhythmia in the world and is associated with significant morbidity, mortality, and healthcare costs. Despite advancements in pharmaceutical treatment alternatives and ablation therapy, AF management remains suboptimal. Electrocardiographic Imaging (ECGI) has emerged as a promising non-invasive method for assessing cardiac electrophysiology and guiding therapeutic decisions in atrial fibrillation. However, ECGI faces challenges in dealing with accurately resolving the ill-posed inverse problem of electrocardiography and optimizing the quality of ECGI reconstructions. Additionally, the integration of ECGI into clinical workflows is still a challenge that is hindered by the associated costs arising from the need for cardiac imaging. For this purpose, the main objectives of this PhD thesis are to advance ECGI technology by determining the minimal technical requirements and refining existing methodologies for acquiring accurate ECGI signals. In addition, we aim to assess the capacity of ECGI for noninvasively quantifying AF complexity. To fulfill these objectives, several studies were developed throughout the thesis, advancing from ECGI enhancement to AF evaluation using ECGI. Firstly, geometric and signal requirements of the inverse problem were addressed by studying the effects of torso mesh density and electrode distribution on ECGI accuracy, leading to the identification of the minimal number of nodes and their distribution on the torso mesh. Besides, we identified that the correct location of the electrodes on the reconstructed torso mesh is critical for the accurate ECGI signal obtention. Additionally, a new methodology of imageless ECGI was defined and assessed by comparing ECGI-derived drivers computed with the original heart geometry of the patients to the drivers measured in different heart geometries. Our results showed the ability of imageless ECGI to the correct quantification and location of atrial fibrillation drivers, validating the use of ECGI without the need for cardiac imaging. Also, the current state of-the-art zero-order Tikhonov regularization and L-curve optimization for computing ECGI signals were improved by investigating the impact of electrical noise and geometrical uncertainties on the regularization. We proposed a new criterion that enhances the accuracy and reliability of ECGI solutions in situations with uncertainty from unfavorable signal conditions. Secondly, in this PhD thesis, several analyses, signal processing methodologies, and ECGIderived metrics were investigated to better characterize the cardiac substrate and reentrant activity in ECGI signals from AF patients. With the objective of obtaining a deeper understanding of the electrophysiological mechanisms underlying AF, we established the optimal filtering strategy to extract patient-specific reentrant patterns and derived metrics in ECGI signals. Furthermore, we investigated the reproducibility of the obtained ECGI-reentrant maps and linked them to the success of PVI ablation. Our results showed that higher reproducibility on AF drivers detected with ECGI is linked with the success of PVI, creating a proof-of-concept mechanism for stratifying AF patients prior to ablation procedures. / This work was supported by: Instituto de Salud Carlos III, and Ministerio de Ciencia e Innovación (supported by FEDER Fondo Europeo de Desarrollo Regional DIDIMO PLEC2021- 007614, ESSENCE PID2020-119364RB-I00, and RYC2018- 024346B-750), EIT Health (Activity code SAVE-COR 220385, EIT Health is supported by EIT, a body of the European Union) and Generalitat Valenciana Conselleria d’Educació, Investigació, Cultura i Esport (ACIF/2020/265 and BEFPI/2021/062). / Molero Alabau, R. (2023). Estimation of Atrial Electrical Complexity during Atrial Fibrillation by Solving the Inverse Problem of Electrocardiography [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/199029 / Compendio

[ES] Cada año, cientos de miles de nuevos casos en todo el mundo son diagnosticados anualmente con fibrilación auricular, estimándose que aproximadamente 33.5 millones de personas viven con esta compleja enfermedad. Sin embargo, se hizo evidente que la fibrilación auricular es una enfermedad multifacética y progresiva. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de nuevos modelos experimentales que recapitulen este complejo mecanismo. Por esta razón, esta tesis ha navegado a través del intrincado panorama del remodelado de la fibrilación auricular desde un punto de vista electrofisiológico, estructural e inmunológico, utilizando un modelo in vitro de cardiomiocitos atriales derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC-aCM). El modelo demostró ser capaz de recapitular mecanismos de reentrada, así como remodelados genéticos correlacionados con cambios electrofisiológicos, estructurales e inmunológicos similares a los observados en pacientes con fibrilación auricular, demostrando su valor como modelo para estudiar los mecanismos de iniciación de la arritmia. Además, la tesis exploró enfoques optogenéticos innovadores para la perturbación del potencial de acción en hiPSC-aCM, demostrando su posible uso para la terminación de la arritmia. En conclusión, esta tesis de doctorado realiza una contribución significativa al desarrollo y prueba de un nuevo modelo in vitro de fibrilación auricular en atrios humanos, proporcionando una base sólida para futuras mejoras en los objetivos terapéuticos y medicamentos. / [CA] Cada any, centenars de milers de nous casos a tot el món són diagnosticats anualment amb fibrilació auricular, estimantse que aproximadament 33.5 milions de persones viuen amb aquesta complexa malaltia. No obstant això, es va fer evident que la fibril·lació auricular és una malaltia multifacètica i progressiva. Per tant, es requereix el desenvolupament de nous models experimentals que recapitulen aquest complex mecanisme. Per aquesta raó, aquesta tesi ha navegat a través del intrincat panorama del remodelat de la fibrilació auricular des d'un punt de vista electrofisiològic, estructural i immunològic, utilitzant un model in vitro de cardiomiòcits atrials derivats de cèlules mare pluripotents induïdes humanes (hiPSC-aCM). El model va demostrar ser capaç de recapitular mecanismes de reentrada, així com remodelats genètics correlacionats amb canvis electrofisiològics, estructurals i immunològics similars als observats en pacients amb fibril·lació auricular, demostrant el seu valor com a model per estudiar els mecanismes d'iniciació de l'arítmia. A més, la tesi va explorar enfocs optogenètics innovadors per a la pertorbació del potencial d'acció en hiPSC-aCM, demostrant el seu possible ús per a la terminació de l'arítmia. En conclusió, aquesta tesi de doctorat realitza una contribució significativa al desenvolupament i prova d'un nou model in vitro de fibril·lació auricular en atris humans, proporcionant una base sòlida per a futures millores en els objectius terapèutics i medicaments. / [EN] Each year hundreds of thousands of new cases worldwide are annually diagnosed with atrial fibrillation (AF), estimating that approximately 33.5 million of people worldwide live with this complex disease. However, it became clear that AF is not only a prevalent cardiac arrhythmia but also a multifaceted and progressive one. Thus, the development of new experimental models that recapitulate this complex mechanism is required. For this reason, this thesis has navigated through the intricate landscape of AF remodeling under an electrophysiological, structural and immunological point of view using an in vitro model of human induced pluripotent stem cell-derived atrial cardiomyocytes (hiPSC-aCM). The model showed to be able to recapitulate re-entry mechanisms as well as genetic remodeling correlated to electrophysiological, structural and immunological changes similar to those observed in AF patients, demonstrating its value as model for studying initiation arrhythmia mechanisms. Furthermore, the thesis explored innovative optogenetic approaches for action potential perturbation in hiPSC-aCM, demonstrating their possible use for arrhythmia termination. In conclusion, this PhD thesis makes a significant contribution to the development and testing of a new human atrial in vitro model of AF, providing a strong basis for future improvements of therapeutic target and drugs. / Casini, M. (2024). The use of human induced pluripotent stem cell-derived atrial cardiomyocytes for studying arrhythmia mechanisms [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/204142

BACKGROUND:Anticoagulation with vitamin K antagonists such as warfarin has historically been used for the long term management of patients with thromboembolic disease. However, these agents have a slow onset of action which requires bridging therapy with heparin and its analogues, which are available only in parenteral route. To overcome these limitations, new oral anticoagulants such as factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitors have been developed. The aim of this article is to systematically review the phase 3 clinical trials of new oral anticoagulants in common medical conditions.METHODS:We searched PubMed (Medline) from January 2007 to February 2013 using "Oral anticoagulants", "New oral anticoagulants", "Randomized controlled trial", "Novel anticoagulants", "Apixaban", "Rivaroxaban", "Edoxaban", "Dabigatran etexilate", "Dabigatran" and a combination of the above terms. The available evidence from the phase 3 RCTs was summarized on the basis of individual drug and the medical conditions categorized into "atrial fibrillation", "acute coronary syndrome", "orthopedic surgery", "venous thromboembolism" and "medically ill patients".RESULTS:Apixaban, rivaroxaban and dabigatran have been found to be either non-inferior or superior to enoxaparin in prophylaxis of venous thromboembolism in knee and hip replacement with similar bleeding risk, superior to warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation with significant reduction in the risk of major bleeding, non-inferior to aspirin for reducing cardiovascular death and stroke in acute coronary syndrome with significant increase in the risk of major bleed. Rivaroxaban and dabigatran are also superior to the conventional agents in the management of symptomatic venous thromboembolism. However, compared to enoxaparin, apixaban and rivaroxaban use lead to significantly increased bleeding risk in medically ill patients. Additional studies evaluating the specific reversal agents of these new drugs for the management of life-threatening bleeding or other adverse effects are necessary.CONCLUSION:Considering their pharmacological properties, their efficacy and bleeding complications, the new oral agents offer a net favourable clinical profile in orthopedic surgery, atrial fibrillation, acute coronary syndrome and increase the risk of bleeding in critically ill patients. Further studies are necessary to determine the long term safety and to identify the specific reversal agents of these new drugs.

Einleitung: Die zirkumferentielle Pulmonalvenenablation (CPVA) hat sich in den letzten Jahren als effektive Therapie bei Vorhofflimmern etabliert. Die Initiierung eines CPVA-Programms bleibt jedoch aufgrund der Komplexität der Prozedur und des Risikos lebensgefährlicher Komplikationen eine Herausforderung. Das Ziel dieser prospektiven Studie war es, die Effizienz und Sicherheit eines neuetablierten CPVA-Programms an einem medizinischen Zentrum mit zuvor wenig erfahrenen Untersuchern zu evaluieren.  Methoden und Ergebnisse: Zwischen 2006 und 2011 wurden 331 Patienten mit paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern konsekutiv der zirkumferentiellen Pulmonalvenenablation zugeführt und unterzogen sich insgesamt 500 Prozeduren. Das mittlere Follow-Up betrug 648 ± 315 Tage. Die zunehmende Ablationspraxis führte neben der Prozessoptimierung zu einer deutlichen Reduzierung schwerwiegender Komplikationen. Prozedurdauer und Komplikationsrate erreichten nach 100 Ablationen ein stabiles und im Lichte der internationalen Literatur adäquates Niveau. Die Inzidenz schwerwiegender Komplikationen verringerte sich auf 1,3 - 1,9%. Insgesamt betrug der Anteil schwerwiegender Komplikationen 4%. Der Tod trat nicht auf. Keine der aufgetretenen Komplikationen führte zu einer permanenten Gesundheitsbeeinträchtigung der Patienten. Die Erfolgsraten waren seit Beginn des Programms auf einem konstanten Niveau und vergleichbar mit in der Literatur beschriebenen Werten.  Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie zeigt, dass es gelingt, ein CPVA-Programm mit zuvor wenig erfahrenen Untersuchern effizient zu etablieren. Die Daten zeigen jedoch auch, dass mit einer erhöhten Komplikationsrate in der frühen Etablierungsphase zu rechnen ist. Nach 1,6 ± 0,7 Ablationen und einer Nachbeobachtung von einem Jahr waren 81,3% (266 / 327) der Patienten frei von symptomatischem Vorhofflimmern. Die Reablation ist eine wichtige Maßnahme, um die Erfolgsrate nachhaltig zu verbessern. Die Studie identifizierte Frührezidive innerhalb der Blanking-Periode und einen vergrößerten linken Vorhof als unabhängige Prädiktoren für die Rekurrenz von symptomatischem Vorhofflimmern.  Vor dem Hintergrund des steigenden Bedarfs an effektiven Therapien zur Behandlung von Vorhofflimmern sind die Ergebnisse dieser Studie hilfreich, um weitere CPVA-Programme zu planen und zu etablieren.

Cardiac arrhythmias are caused by a disruption of the normal initiation or propagation of electrical impulses in the heart. Hundreds of mutations in genes encoding ion channels or ion channel regulatory proteins are linked to congenital arrhythmia syndromes that increase the risk for sudden cardiac death. This dissertation focuses on how mutations in a gene (KCNQ1) that encodes a voltage-gated K+ ion channel (Kv7.1) can disrupt proper channel function and lead to abnormal repolarization of atrial and ventricular cardiomyocytes. In the heart, Kv7.1 coassembles with a regulatory protein to conduct the slowly activating delayed rectifier K+ current (IKs). Loss-of-function KCNQ1 mutations are linked to type 1 long QT syndrome (LQT1), and typically decrease IKs, which can lead to ventricular action potential (AP) prolongation. In patients, LQT1 is often characterized by an abnormally long corrected QT (QTc) interval on an electrocardiogram (ECG), and increases the risk for polymorphic ventricular tachycardias. KCNQ1 mutations are also linked to atrial fibrillation (AF), but cause a gain-of-function phenotype that increases IKs. Surprisingly, patients diagnosed with both LQT1 and AF are increasingly identified as genotype positive for a KCNQ1 mutation. The first aim of this dissertation was to determine a unique functional phenotype of KCNQ1 mutations linked to both arrhythmia syndromes by functional analyses via the whole-cell patch clamp technique in HEK293 cells. A proportion of patients with LQT1-linked KCNQ1 mutations do not have abnormal QTc prolongation known as latent LQT1. Interestingly, exercise can reveal abnormal QTc prolongation in these patients. During exercise, beta-adrenergic activation stimulates PKA to phosphorylate Kv7.1, causing an increase in IKs to prevent ventricular AP prolongation. Therefore, the second aim of this dissertation was to determine a molecular mechanism of latent LQT1 through functional analyses in HEK293 cells while incorporating pharmacological and phosphomimetic approaches to study PKA regulation of mutant Kv7.1 channels. The findings in this dissertation provide new insight into how KCNQ1 mutations disrupt the function of Kv7.1 in a basal condition or during beta-adrenergic activation. Also, this dissertation suggests these approaches will improve patient management by identifying mutation specific risk factors for patients with KCNQ1 mutations.

La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d’arythmie la plus fréquente et représente environ un tiers des hospitalisations attribuables aux troubles du rythme cardiaque. Les mécanismes d’initiation et de maintenance de la FA sont complexes et multiples. Parmi ceux-ci, une contribution du système nerveux autonome a été identifiée mais son rôle exact demeure mal compris. Ce travail cible l’étude de la modulation induite par l’acétylcholine (ACh) sur l’initiation et le maintien de la FA, en utilisant un modèle de tissu bidimensionnel. La propagation de l’influx électrique sur ce tissu est décrite par une équation réaction-diffusion non-linéaire résolue sur un maillage rectangulaire avec une méthode de différences finies, et la cinétique d'ACh suit une évolution temporelle prédéfinie qui correspond à l’activation du système parasympathique. Plus de 4400 simulations ont été réalisées sur la base de 4 épisodes d’arythmies, 5 tailles différentes de région modulée par l’ACh, 10 concentrations d’ACh et 22 constantes de temps de libération et de dégradation d’ACh. La complexité de la dynamique des réentrées est décrite en fonction de la constante de temps qui représente le taux de variation d’ACh. Les résultats obtenus suggèrent que la stimulation vagale peut mener soit à une dynamique plus complexe des réentrées soit à l’arrêt de la FA en fonction des quatre paramètres étudiés. Ils démontrent qu’une décharge vagale rapide, représentée par des constantes de temps faibles combinées à une quantité suffisamment grande d’ACh, a une forte probabilité de briser la réentrée primaire provoquant une activité fibrillatoire. Cette activité est caractérisée par la création de plusieurs ondelettes à partir d’un rotor primaire sous l’effet de l’hétérogénéité du gradient de repolarisation causé par l’activité autonomique. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia and accounts for about one-third of hospitalizations for cardiac rhythm disturbances. The mechanisms of initiation and maintenance of atrial fibrillation are complex and multifaceted. Among them, a contribution of the autonomic nervous system has been identified but its exact role remains poorly understood. This work targets the study of the effect of autonomic modulation induced by acetylcholine (ACh) on the initiation and maintenance of AF, using a two-dimensional tissue model. Electrical impulse propagation in the tissue was described by as a non-linear reaction-diffusion equation solved on a rectangular mesh with finite difference methods, and ACh kinetics followed a predefined time evolution corresponding to parasympathetic activation. More than 4400 simulations were performed based on 4 fibrillatory initial conditions, 5 sizes of ACh patch, 10 ACh concentrations and 22 time constants representing ACh release and degradation speed. Our results suggest that vagal stimulation can sustain or terminate AF depending on the 4 parameters studied. Results demonstrate that rapid vagal discharge, represented by low time constants combined with sufficient quantities of ACh, has a high probability of breaking the primary reentry and causing fibrillatory activity. This activity is characterized by the generation of several wavelets from a primary rotor under the heterogeneity of repolarization gradient due to autonomic modulation.

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia seen in clinical practice. In cardiac surgery, one-third of the patients experience episodes of AF during the first postoperative days (postoperative AF), and patients with preoperative AF (concomitant AF) can be offered ablation procedures in conjunction with surgery, in order to restore ordinary sinus rhythm (SR). The aim of this work was to study the relation between postoperative AF and inflammation; the long-term consequences of postoperative AF on mortality and late arrhythmia; and atrial function after concomitant surgical ablation for AF. In 524 open-heart surgery patients, C-reactive protein (CRP) serum concentrations were measured before and on the third day after surgery. There was no correlation between levels of CRP and the development of postoperative AF. All 1,419 patients with no history of AF, undergoing primary aortocoronary bypass surgery (CABG) in the years 1997–2000 were followed up after 8.0 years. The mortality rate was 191 deaths/1,000 patients (19.1%) in patients with no AF and 140 deaths/419 patients (33.4%) in patients with postoperative AF. Postoperative AF was an age-independent risk factor for late mortality, with a hazard ratio (HR) of 1.56 (95% CI 1.23–1.98). Postoperative AF patients had a more than doubled risk of death due to cerebral ischaemia, myocardial infarction, sudden death, and heart failure compared with patients without AF. All 571 consecutive patients undergoing primary CABG during the years 1999–2000 were followed-up after 6 years. Questionnaires were obtained from 91.6% of surviving patients and an electrocardiogram (ECG) from 88.3% of all patients. In postoperative AF patients, 14.1% had AF at follow-up, compared with 2.8% of patients with no AF at surgery (p<.001). An episode of postoperative AF was found to be an independent risk factor for development of late AF, with an adjusted risk ratio (RR) of 3.11 (95% CI 1.41–6.87). Epicardial microwave ablation was performed in 20 open-heart surgery patients with concomitant AF. Transthoracic echocardiography was performed preoperatively and at 6 months postoperatively. At 12 months postoperatively 14/19 patients (74%) were in SR with no anti-arrhythmic drugs. All patients in SR had preserved left and right atrial filling waves (A-waves) and Tissue velocity echocardiography (TVE) showed preserved atrial wall velocities and atrial strain. In conclusion, postoperative AF is an independent risk factor for late mortality and later development of AF. There is no correlation between the inflammatory marker CRP and postoperative AF. Epicardial microwave ablation of concomitant AF results in SR in the majority of patients and seems to preserve atrial mechanical function.