L’abiratérone (Abi) est un inhibiteur de synthèse des androgènes de type stéroïdien utilisé dans le traitement du cancer de la prostate. Le métabolisme de l’Abi entraîne la formation de métabolites pharmacologiquement actifs agissant soit comme inhibiteur de synthèse, antagoniste ou agoniste du récepteur androgénique. Leur concentration plasmatique est très variable alors que la suppression androgénique suivant le traitement varie considérablement. L’action de la voie métabolique de glucuronidation sur ces composés de type stéroïdien n’est pas connue. Cette voie enzymatique, médiée par les enzymes UGT, représente une étape clé du métabolisme des médicaments et de l’homéostasie de nombreuses molécules endogènes incluant un rôle primordial dans la régulation des voies hormonales ciblées par l’Abi. L’objectif de mes travaux était d’évaluer le métabolisme de l’Abi par la voie de glucuronidation, d’étudier l’effet potentiel de la variabilité génétique de cette voie et enfin, d’explorer une possible interaction avec la glucuronidation des stéroïdes. Les données recueillies révèlent que l’Abi et ses métabolites actifs sont conjugués par l’enzyme hépatique UGT1A4 in vitro et confirment que ces nouveaux métabolites sont présents en circulation chez les patients traités. Plusieurs variations polymorphiques du gène UGT1A4 entraînent une perte de fonction de l’enzyme et une réduction significative de l’inactivation de l’Abi et de ses métabolites in vitro, suggérant que les patients porteurs de ces polymorphismes génétiques pourraient être exposés à des concentrations plus élevées des composés pharmacologiques actifs. L’importance de cette voie métabolique demeure à être établie in vivo. De plus, nos données révèlent que l’Abi et ses métabolites sont des inhibiteurs puissants de l’inactivation des androgènes et de leurs précurseurs surrénaliens par la voie des UGT tant au niveau du foie que des cellules cancéreuses prostatiques. Ces découvertes laissent présager que la relation entre l’exposition à l’Abi et à ses métabolites, la suppression androgénique subséquente en cours de traitement à l’Abi et, ultimement, la réponse clinique des patients est complexe. Une étude plus approfondie des facteurs génétiques et pharmacologiques ainsi qu’un profilage plus complet des hormones stéroïdiennes chez les patients traités est nécessaire afin d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse à la thérapie antihormonale. / Abiraterone (Abi) is a selective steroidal inhibitor of androgens biosynthesis used for the treatment of advanced prostate cancer. Abi is known to be metabolised into pharmacologically active metabolites having either androgen synthesis inhibitor activity or antagonistic/agonistic activity toward the androgen receptor. Plasma concentration of these metabolites and androgen suppression are highly variable between treated patients. The activity of UGT enzymes toward these steroidal molecules is currently unknown. This pathway mediated by UGT enzymes is a key step in the metabolism of drugs and endogenous molecules. These enzymes have a primary role in the regulation of hormonal pathway targeted by Abi. We aimed to study the metabolism of Abi by the glucuronidation pathway, the genetic variability of UGT enzymes as well as the impact of this pathway on steroids inactivation. Data obtained point out UGT1A4 as the main enzyme implicated in the glucuronidation of Abi and its metabolites in the liver and they also show significant circulating levels of these new metabolites within treated patients. Moreover, many polymorphisms in this metabolic pathway lead to a loss of function of UGT1A4 and to the abrogation of the inactivation of Abi and its metabolites, suggesting that carriers of these polymorphisms might be exposed to higher concentrations of pharmacologically active metabolites. Finally, additional data revealed potent inhibitor activity of Abi and its metabolites toward androgens and adrenal precursor’s inactivation by UGTs expressed in liver and prostatic tissues. Our study shows that the relationship between the exposition to Abi and its metabolites, the androgenic suppression and the clinical response observed in treated patients is complex and suggest that genetic, pharmacologic and metabolomic analysis could allow the identification of new predictive biomarquers of the response toward the antihormonal therapy in patients treated with Abi.

Les solutions électro-activées (SEA) obtenues par excitation électrique de solutions aqueuses sont actuellement étudiées par leur haut potentiel de préservation des aliments en raison de leurs propriétés antimicrobiennes et sporicides. Ainsi, ce projet visait à électro-activer des solutions aqueuses de citrate (CS), de propionate (PS) et d’acétate de sodium (AS) pour les utiliser comme saumures dans un procédé de conservation de betterave rouge (BR). Dans ce projet, le taux d’acidité titrable (% AT), le pH et le potentiel oxydo-réduction (POR) des SEA générées ont été étudiées en fonction de la concentration du sel, de l’intensité de courant électrique (IC) appliquée et du temps de traitement qui s’est étalé sur une période de 75 minutes. Ensuite, trois SEA de chaque type de sel ont été sélectionnées selon le % d’AT : minimal (≈0,8), moyen (≈1,3) et maximale (≈1,5) et utilisées tant pour blanchir des morceaux de BR à 90 °C pendant 3 min comme que pour la mise en conserve du produit. La qualité microbiologique, chromatique et texturale a été évaluée en fonction du type de SEA utilisé pour la conservation du produit pendant un mois. Les résultats obtenus montrent que l’IC est le facteur qui influence significativement les propriétés des SEA. Des valeurs de pH de 1,5 à 4, de POR d’environ +500 mV pour le citrate et +1200 mV pour le propionate et l'acétate, et un % d’AT de 0,8 à 2 mmole/L (1.5 pour l’acétate de sodium) ont été obtenues. Les SEA de citrate de sodium et de propionate de sodium ont montré une très bonne activité antimicrobienne même à 0,8 % d’AT, tandis que pour l’acétate de sodium, cette activité était observée à 1,5% d’AT. La couleur est devenue plus pâle avec le temps de conservation et la force de mastication a été en général peu affectée. / Electro-activated solutions (EAS) obtained by electrical excitation of aqueous solutions are currently being studied for their high food preservation potential due to their antimicrobial and sporicidal properties. Thus, this project was aimed to electroactivate aqueous solutions of sodium citrate (CS), sodium propionate (PS) and sodium acetate (AS) to use them as brines in a conservation process of beetroot (BR). In this project, the electro-activated solutions titratable acidity (% TA), the pH and the oxidation-reduction potential (ORP) of the generated EAS were studied as a function of the salt concentration which was set for a total period of 75 minutes. Then, three EAS of each type of the used salts of organic acids were selected according to their % of TA: minimum (≈0.8), medium (≈1.3) and maximum (≈1.5), and were used in combination with a blanching process at temperature of 90 ° C for 3 min as a process for beetroot canning. The microbiological, chromatic and textural quality of the canned product was evaluated according to the type of ESA used for the preservation of the product during one month at ambient temperature (23 ± 1 °C). The results obtained showed that the CI is the factor which significantly (p < 0.001) influenced the properties of the ESA. The pH values of 1.5 to 4, ORP of around +500 mV for the electro-activated (EA) sodium citrate solution and +1200 mV for the EA sodium propionate and sodium acetate solutions, and %AT of 0.8 to 2 mmole/L (1.5 for EA sodium acetate solution) were obtained. The EAS of sodium citrate and sodium propionate showed very good antimicrobial activity even at 0.8% of TA, while for the EA sodium acetate solution, this activity was observed at 1.5% TA. The color of the canned beetroot became lighter over time and the corresponding chewing force calculated by textural profile analysis (TPA) analysis was generally slightly affected by the used preservation procedure.

Au Canada, la Société canadienne du cancer estime à 159900 le nombre de nouveaux cas de cancer en 2007. Selon le taux d'incidence, 39% des femmes et 44% des hommes développeront un cancer au cours de leur vie. Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez les femmes et affecte une canadienne sur neuf, alors que chez les hommes, le cancer de la prostate se développe chez un canadien sur huit. La tomographie d'émission par positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale non invasive permettant d'étudier les perturbations du fonctionnement cellulaire. Ainsi, son utilisation en oncologie permet de visualiser des foyers tumoraux avant l'apparition de changements morphologiques. Le 2-déoxy-2-[18 F]-fluoro-D-glucose ([18 F]FDG), un analogue du glucose, est le principal radiotraceur utilisé pour le diagnostic de divers types de cancers à l'aide de la TEP. Cependant, pour certains types de tumeurs, comme les cancers de la prostate et certains cancers du sein de type lobulaire, la sensibilité du [ 18 F]FDG demeure faible. Dans le cas du cancer de la prostate, la faible sensibilité du [18 F]FDG peut s'expliquer par une faible consommation de glucose dû à la croissance lente particulière aux cellules de la prostate. De plus, la forte excrétion du [18 F]FDG en circulation par la vessie adjacente à la prostate rend le diagnostic plus difficile. Dans ces cas, de nouveaux traceurs doivent être développés pour permettre un diagnostic plus efficace. De récentes études cliniques ont démontré le potentiel du [11 C]acétate pour imager les tumeurs de la prostate. L'avantage du [11 C]acétate par rapport au [18 F]FDG repose sur le fait que son métabolite, le [11 C]dioxyde de carbone, est expiré rapidement, diminuant ainsi la quantité de radioactivité filtrée par les reins et excrétée par la vessie. Les corps cétoniques, principalement l'acétoacétate et le [bêta]-hydroxybutyrate, sont connus pour être des sources alternatives de carburant pour le coeur, les reins, les muscles squelettiques et le cerveau. La littérature scientifique démontre qu'il existe une corrélation positive entre la disponibilité des corps cétoniques et leur consommation par les cellules tumorales. De plus, une augmentation de l'activité de l'enzyme initiale de la dégradation de l'acétoacétate, succinyle-CoA:acétoacétyl-CoA transférase, a été observée chez des cellules tumorales du foie en croissance. Ces résultats suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent utiliser les corps cétoniques comme source d'énergie alternative. Notre laboratoire a développé une synthèse automatisée du [11 C]acétoacétate pour l'imagerie TEP du cerveau. En considérant les similitudes existantes entre les voies métaboliques de l'acétate et de l'acétoacétate, l'objectif de cette étude est d'évaluer le potentiel du [ 11 C]acétoacétate, comparativement au [11 C]acétate, comme traceur pour l'imagerie TEP des tumeurs mammaires et de la prostate chez un modèle animal. Ce mémoire présente les résultats des études in vitro et in vivo. Ces résultats offrent une meilleure compréhension du métabolisme des corps cétoniques au niveau des cellules tumorales. La captation du [11 C]acétoacétate au niveau des cellules de cancer de la prostate est en grande partie reliée à la synthèse des lipides. Cette relation n'est pas retrouvée au niveau de cellules de cancer mammaire. L'imagerie TEP au [11 C]acétoacétate a permis de visualiser les tumeurs mammaires ainsi que de la prostate au niveau de nos modèles animaux. Par ce fait, ce mémoire offre une alternative, soit le [11 C]acétoacétate, à l'imagerie du cancer avec la TEP lorsque le [18 F]FDG ne démontre pas une sensibilité suffisante.

L'estérification de Fisher est une étape importante pour développer un procédé produisant de l'éthanol à partir de biomasse gazéifiée. Cette réaction réversible permet de transformer l'acide acétique et l'alcool, produits à partir de gaz de synthèse, en acétate de méthyle ou d'éthyle. L'ester peut, par la suite, subir une hydrogénolyse pour produire de l'éthanol. Le but de ce projet est de briser l'équilibre de réaction pour obtenir une plus grande conversion dans un procédé continu. Un montage de distillation réactive a permis d'obtenir une conversion élevée pour la formation d'acétate de méthyle, c'est-à-dire de plus de 96 % avec un ratio molaire de méthanol sur acide acétique de 2. Il y avait 3 % d'acide sulfurique comme catalyseur dans l'acide acétique et le ratio de reflux était de 1,4. Lorsque ce ratio molaire était de 1, la conversion était de 89 %, mais la pureté du distillat était plus élevée, 93 % d'acétate de méthyle sur une base massique. En effet, lorsque le méthanol est utilisé en excès, il se retrouve en tête de colonne. Un bullage de gaz inerte au rebouilleur a été évalué dans le but d'emporter plus aisément l'acétate de méthyle au fur et à mesure de sa formation et ainsi obtenir un produit plus pur. Cette stratégie s'est vue inefficace, car le méthanol était emporté et ce dernier traversait plus rapidement la zone réactive, résultant en une conversion moindre. De plus, les meilleurs résultats pour la formation d'acétate d'éthyle avec la distillation réactive étaient de 77 % de conversion avec 3 % d'acide sulfurique dans l'acide acétique et un ratio de reflux de 1,45. Il y avait alors une fraction massique d'acétate d'éthyle de 0,71 dans le distillat. Un réacteur en phase vapeur a été testé avec différents catalyseurs. La résine échangeuse d'ion cationique avait tendance à se désactiver en perdant son groupement sulfonique. De plus, certaines zéolithes présentaient une activité plus élevée comme la H-Mordenite avec un ratio Si/Al de 20 et la H-Y zéolithe avec un ratio Si/Al de 31. La H-Mordenite a présenté une activité constante sur un test de 72 heures avec une conversion d'environ 83 % et une fraction massique d'acétate d'éthyle de 0,67 au condensat. La température de réaction était alors de 140 ÀC, le GHSV était de 500 et le ratio molaire éthanol sur acide acétique de un. De plus, pour favoriser la réaction vers les produits selon le principe de Le Châtelier, la zéolithe LTA 3A a été utilisée avec succès pour absorber l'eau produite. Deux lits catalytiques superposés par deux lits de dessiccant ont servi à l'expérience. Une conversion de 97 % a été atteinte avec cette zéolithe et le pourcentage d'eau dans le condensat était de 0,13%. Pour la même configuration du réacteur avec du carbure de silicium au lieu du dessiccant, la conversion était de 91 % avec 9 % d'eau dans les produits. Ces résultats ont été obtenus avec un GHSV de 250, une température de 140 ÀC et un ratio molaire éthanol sur acide acétique de 0,5.

Les matériaux nanostructurés ont des propriétés remarquables (surfaces d'échanges élevées, effet de confinement...) issues de leurs très faibles dimensions caractéristiques. La démarche mise en place dans le cadre de ces travaux de thèse consiste à transposer les procédés classiques d'élaboration des matériaux nanostructurés de type aérogel (combinant synthèse sol-gel et extraction au CO2 supercritique) à des précurseurs cellulosiques. Le travail a été subdivisé en quatre parties qui portent respectivement sur une étude approfondie de la bibliographie, la mise au point et l'étude des formulations chimiques conduisant à des aérogels à partir d'acétate de cellulose, les caractérisations (chimiques, structurales et thermiques) des matériaux nanostructurés élaborés, et finalement l'étude des premiers carbones obtenus par pyrolyse des matrices organiques. Les formulations et le protocole sol-gel conduisent à des gels chimiques par réticulation de l'acétate de cellulose à l'aide d'un isocyanate polyfonctionnel. Les aérogels obtenus après extraction du solvant au CO2 supercritique sont nanostructurés et essentiellement mésoporeux. Les caractérisations structurales ont notamment permis de dégager des corrélations entre les paramètres chimiques de la synthèse (concentration en réactifs, taux de réticulation, degré de polymérisation) et les propriétés poreuses des matériaux (densité, porosité, distribution de taille des pores). Un aérogel ultraporeux de référence, avec une masse volumique égale à 0,245 g .cm-3 et un volume mésoporeux de 3,40 cm3 .g-1 a ainsi été élaboré. Une fois mis sous forme divisée, il présente une conductivité thermique de 0,029 W .m-1 .K-1. D'autre part, les carbones obtenus après pyrolyse du réseau solide organique puis broyage sont nanostructurés et nanoporeux, malgré les nombreuses modifications structurales intervenant lors de l'étape de carbonisation. Les matériaux élaborés dans le cadre de cette thèse sont caractérisés et évalués pour des applications liées à l'énergétique telles que l'isolation thermique (aérogels organiques) mais également pour le stockage et la conversion d'énergie par voie électrochimique (aérogels de carbone).

Plusieurs types d'interactions existent entre un emballage (contenant) et le produit emballé (contenu). L'inertie d'un emballage est rarement totale, ce qui peut engendrer par exemple une altération des propriétés du produit emballé. Ce contact contenant/contenu peut également influencer les propriétés thermomécaniques de l'emballage. L'objectif général du travail de cette thèse consiste à développer une méthodologie expérimentale rigoureuse et pertinente pour caractériser les phénomènes observés et ainsi modéliser le système matériau/produit. Cette démarche a pour but la mise au point d'un outil d'aide à la conception des emballages en polymère, permettant la prédiction et la simulation de résistance mécanique de ces emballages, afin notamment d'améliorer leurs performances. Dans le cadre de ce travail, nous avons caractérisé la sorption de l'acétate d'amyle dans des flacons en polypropylène par les techniques de gravimétrie et de spectrométrie infrarouge à transformée de Fourier avec différentes concentrations aux températures de contact de 23°C et de 40°C. Nous avons pu constater, à l'aide de ces deux techniques, que la quantité d'ester dans le polymère augmente en fonction de la température de vieillissement et de la concentration en ester. L'étude thermique par la technique de DSC a montré que la température de fusion augmentait et que le taux de cristallisation du polypropylène diminuait en fonction de la concentration d'acétate d'amyle, ce dernier jouant le rôle de plastifiant. Nous avons également identifié, à l'aide du logiciel SiDoLo, un modèle analytique de type sigmoïdal pour modéliser la sorption de l'acétate d'amyle dans le polypropylène Pour corréler l'évolution du module d'élasticité et de la RCV des flacons avec le vieillissement du polymère, nous avons réalisé des essais de traction simple sur des éprouvettes prélevées sur les flacons, ainsi que des essais de compression verticale sur des flacons. Pour identifier les paramètres de la loi de comportement des polymères solides, nous avons utilisé la méthode d'identification inverse sur les essais de compression verticale, en couplant le logiciel d'optimisation SiDoLo et le logiciel de calcul des structures par la méthode des éléments finis ABAQUS®. Cette approche nous notamment permis de proposer une évolution de ces paramètres en fonction de la concentration d'acétate d'amyle

Plusieurs types d’interactions existent entre un emballage (contenant) et le produit emballé (contenu). L’inertie d’un emballage est rarement totale, ce qui peut engendrer par exemple une altération des propriétés du produit emballé. Ce contact contenant/contenu peut également influencer les propriétés thermomécaniques de l’emballage. L’objectif général du travail de cette thèse consiste à développer une méthodologie expérimentale rigoureuse et pertinente pour caractériser les phénomènes observés et ainsi modéliser le système matériau/produit. Cette démarche a pour but la mise au point d’un outil d’aide à la conception des emballages en polymère, permettant la prédiction et la simulation de résistance mécanique de ces emballages, afin notamment d’améliorer leurs performances. Dans le cadre de ce travail, nous avons caractérisé la sorption de l’acétate d’amyle dans des flacons en polypropylène par les techniques de gravimétrie et de spectrométrie infrarouge à transformée de Fourier avec différentes concentrations aux températures de contact de 23°C et de 40°C. Nous avons pu constater, à l’aide de ces deux techniques, que la quantité d’ester dans le polymère augmente en fonction de la température de vieillissement et de la concentration en ester. L’étude thermique par la technique de DSC a montré que la température de fusion augmentait et que le taux de cristallisation du polypropylène diminuait en fonction de la concentration d’acétate d’amyle, ce dernier jouant le rôle de plastifiant. Nous avons également identifié, à l’aide du logiciel SiDoLo, un modèle analytique de type sigmoïdal pour modéliser la sorption de l’acétate d’amyle dans le polypropylène Pour corréler l’évolution du module d’élasticité et de la RCV des flacons avec le vieillissement du polymère, nous avons réalisé des essais de traction simple sur des éprouvettes prélevées sur les flacons, ainsi que des essais de compression verticale sur des flacons. Pour identifier les paramètres de la loi de comportement des polymères solides, nous avons utilisé la méthode d’identification inverse sur les essais de compression verticale, en couplant le logiciel d’optimisation SiDoLo et le logiciel de calcul des structures par la méthode des éléments finis ABAQUS®. Cette approche nous notamment permis de proposer une évolution de ces paramètres en fonction de la concentration d’acétate d’amyle / Several types of interactions exist between a packaging (container) and the packed product (contained). The inertia of a packaging is never total, which can generate for example a deterioration of the properties of the packed product. This container/contained contact can also influence the thermomechanical properties of the packaging. The aim of this work consists in developing a rigorous and relevant experimental methodology to characterize the phenomena observed and thus to model the system material/product in order to obtain a tool for simulating the mechanical resistance of polymer packaging, which will be used for the improvement of their mechanical performances. Within the this work, we have characterized the sorption of the amyl acetate in polypropylene bottles by the techniques of gravimetry and Fourier transformed infra-red spectrometry with various concentrations at the temperatures of contact of 23°C and 40°C. We have noticed, using these two techniques, that the quantity of ester sorbed in the polymer increases according to the temperature of ageing and the concentration of the ester. The thermal study by the DSC technique, showed that the melting point increases and that the rate of crystallization of polypropylene stripped according to the concentration of amyl acetate, the amyl acetate playing a role of a plasticizer. We have also identified, using the software SiDoLo, an analytical model of sigmoïdal type to model the sorption of the amyl acetate in the polypropylene to correlate the evolution of the modulus of elasticity and the top load of the bottles with the ageing of the polymer. We carried out simple tensile tests on cutted out samples from the bottles and top load tests on the bottles. We have used the inverse identification method on top load tests, by coupling SiDoLo optimization software and the nonlinear finite element program ABAQUS®, to identify the parameters of the law of solid polymers. We have also proposed an evolution of these parameters according to the amyl acetate concentration

La production mondiale de solvants représente environ 28 millions de tonnes, dont 5 millions en Europe. L’industrie des peintures et des revêtements en est la principale consommatrice (46 % des solvants produits). Dans ce domaine, les solvants les plus utilisés sont l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et la méthyl éthyl cétone. Ces molécules sont actuellement synthétisées industriellement à partir de substrats d’origine pétrochimique en présence de catalyseurs homogènes et dans des conditions énergivores. Afin de réduire l’impact environnemental des peintures et revêtements, la substitution de ces solvants issus du pétrole par leurs équivalents bio sourcés a été étudiée dans le cadre du projet européen ECOBIOFOR (FP7/2007-2013/Grant Agreement no 605215), dans lequel se sont inscrits ces travaux de thèse. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été de développer, à partir de synthons renouvelables, des procédés de production de ces trois solvants simples à mettre en oeuvre, peu coûteux et respectueux des principes de la chimie verte. Pour la production des acétates d’éthyle et de butyle, deux voies de synthèse ont été étudiées en présence d’une résine échangeuse d'ions comme catalyseur hétérogène. La première voie utilise de l'acide acétique et l’alcool biosourcé correspondant (éthanol ou le butan-1-ol); la seconde met en jeu l’anhydride acétique à la place de l’acide acétique. Dans ces synthèses, quatre résines ont été testées. Des études cinétiques et thermodynamiques ont permis de choisir la résine la plus performante et les conditions de réaction les plus adaptées. Cette étude a finalement permis de proposer un procédé de coproduction des deux acétates efficace et innovant dans lequel la purification des acétates est facilitée, la production de déchets et coproduits est réduite et le recyclage de la résine est possible. L'évaluation des performances des acétates synthétisés dans des formulations de laques nitrocellulosiques et de vernis polyuréthanes a permis de montrer que ces molécules répondent au cahier des charges en terme de séchage, viscosité, formation de film, brillance et adhérence. Enfin, le bénéfice environnemental du processus de coproduction a été mis en évidence par le calcul des métriques de la chimie verte et l'analyse du cycle de vie des esters produits. De plus, l'influence de l'origine des alcools, biosourcés ou pétrochimiques, sur l’impact environnemental a été évaluée. L’impact sur le changement climatique est réduit avec l’utilisation des synthons bio-sourcés. Pour la synthèse de la méthyl éthyl cétone, nous avons décidé d’étudier la réaction de décarboxylation de l’acide lévulinique, molécule plateforme biosourcée disponible et peu coûteuse. Contrairement au principal procédé industriel qui repose sur la déshydrogénation du butan-2-ol d'origine fossile, la méthode développée dans ces travaux utilise des conditions plus respectueuses de l’environnement puisqu’elle est réalisée dans l’eau en présence de persulfate de potassium et d’un sel d'argent à une température raisonnable (100°C). L'évaluation du rôle de chacun des réactifs a permis de proposer un mécanisme réactionnel complexe de cette synthèse. L'étude de l’évolution des espèces en phase solide réalisés par diverses analyses spectroscopiques (RMN du solide, DRX, XPS, AES et MEB) a permis de mettre en évidence les espèces impliquées dans la décarboxylation et finalement de proposer une méthode permettant d’obtenir des conversions et des rendements élevés. / Global solvent production accounts for about 28 million tonnes, including 5 million tonnes in Europe. The paint and coating industry is the main consumer (46% of the solvents produced). In this sector, the most used solvents are ethyl acetate, butyl acetate and methyl ethyl ketone. These molecules are currently synthesized industrially from petrochemical substrates in the presence of homogeneous catalysts and under energy-consuming conditions. In order to reduce the environmental impact of paints and coatings, the substitution of these fossil-based solvents by their bio-based equivalents has been studied in the framework of the European project ECOBIOFOR (FP7/2007-2013/Grant Agreement no 605215), in which this thesis work was inscribed. Thus, the objective of this thesis was to develop production processes for these three solvents that would start from renewable synthons and would be simple to implement, inexpensive and respectful of the principles of green chemistry. For the production of ethyl and butyl acetates, two synthetic routes have been studied in the presence of an ion exchange resin as a heterogeneous catalyst. The first route uses acetic acid and the corresponding bio-based alcohol (ethanol or butan-1-ol); the second involves acetic anhydride instead of acetic acid. Kinetic and thermodynamic studies have led to select the most efficient resin and the most suitable reaction conditions. This study has finally allowed to propose an efficient and innovative coproduction process for the two targeted acetates in which their purification is facilitated, the production of waste and co-products is reduced and the recycling of the resin is possible. The evaluation of the performance of the synthesized acetates in nitrocellulose lacquer and polyurethane varnish formulations has shown that these molecules meet the specifications in terms of drying, viscosity, film formation, gloss and adhesion. Finally, the environmental benefit of the co-production process was highlighted by the calculation of green metrics and the life cycle assessment (LCA) of the produced esters. Furthermore, the influence of the origin of alcohols (bio-based or petrochemical) on the environmental impact was evaluated. The impact on climate change is reduced through the use of bio-sourced synthons. For the synthesis of methyl ethyl ketone, we decided to study the decarboxylation reaction of levulinic acid, which is a bio-based platform molecule available and inexpensive. Unlike the main industrial process, which relies on the dehydrogenation of butan-2-ol from fossil origin, the method developed in this work uses conditions that are more respectful of the environment since the reaction is carried out in water in the presence of potassium persulfate and a silver salt at a moderate temperature (100°C). The evaluation of the role of each of the reagents allowed us to propose a complex reaction mechanism for this reaction. The study of the evolution of the solid phase species carried out through various spectroscopic analyzes (SSNMR, XRD, XPS, AES and SEM) made it possible to highlight the species involved in the decarboxylation and finally to propose a method to obtain high conversions and yields.

L’objectif de ce projet de doctorat est de développer des outils quantitatifs pour le suivi des traitements de chimiothérapie pour le cancer du sein et de leurs effets cardiotoxiques à l’aide de l’imagerie TEP dynamique. L’analyse cinétique en TEP dynamique permet l’évaluation de paramètres biologiques in vivo. Cette analyse peut être utilisé pour caractériser la réponse tumorale à la chimiothérapie et les effets secondaires néfastes qui peuvent en résulter. Le premier article de cette thèse décrit la mise au point des techniques d’analyse cinétique qui utilisent la fonction d’entrée d’un radiotraceur dérivé de l’image dynamique. Des corrections de contamination radioactive externe (épanchement) et de l’effet de volume partiel ont été nécessaires pour standardiser l’analyse cinétique et la rendre quantitative. Le deuxième article porte sur l’évaluation d’un nouveau radiotraceur myocardique. Le [indice supérieur 11]C-acétoacétate, un nouveau radiotraceur basé sur un corps cétonique, a été comparé au [indice supérieur 11]C-acétate, couramment utilisé en imagerie cardiaque TEP. L’utilisation de [indice supérieur 3]H-acétate et [indice supérieur 14]C-acétoacétate ont permis d’élucider la cinétique de ces traceurs depuis la fonction d’entrée et la captation par les mitochondries cardiaques qui reflète la consommation en oxygène, jusqu’à la libération de leurs principaux métabolites réciproques ([indice supérieur 3]H[indice inférieur 2]O et [indice supérieur 14]CO[indice inférieur 2]). Le troisième et dernier article de cette thèse présente l’intégration d’un modèle qui évalue la réserve cardiaque de perfusion et de consommation en oxygène. Un modèle de cardiomyopathie a été établi à l’aide d’un agent chimiothérapeutique contre le cancer du sein, la doxorubicine, reconnu comme étant cardiotoxique. Un protocole de repos/effort a permis d’évaluer la capacité d’augmentation de perfusion et de consommation en oxygène par le coeur. La démonstration d’une réserve cardiaque réduite caractérise la cardiotoxicité. La dernière contribution de cette thèse porte sur la mise au point de méthodes peu invasives pour mesurer la fonction d’entrée en modèle animal avec l’utilisation de l’artère caudale et un compteur microvolumétrique, la bi-modalité TEP/IRM dynamique avec le Gd-DTPA et l’établissement d’un modèle d’évaluation simultané de cardiotoxicité et réponse tumorale chez la souris. Le développement d’outils d’analyse TEP dans l’évaluation de la cardiotoxicité lors de traitements du cancer du sein permet de mieux comprendre la relation entre les dommages mitochondriaux et la diminution de la fraction d’éjection.

L'acétate nuit à la croissance de la bactérie E. coli. Malgré les recherches qui tentent d'en d'écrire les raisons, il nous est impossible actuellement de fournir le schéma explicatif complet de ce phénomène. Cette thèse propose de déterminer l'importance des différents mécanismes possibles de l'inhibition de la croissance par l'acétate. Pour cela, nous avons construit une collection de mutants des voies métaboliques de l'acétate que nous avons systématiquement caractérisés avec/sans l'ajout de 128 mM d'acétate au cours de la phase exponentielle de croissance. La voie Pta AckA semble contribuer à 20% à l'inhibition par l'acétate, probablement par l'action de l'acétyle-phosphate sur l'expression des gènes ou la régulation de l'activité enzymatique. Nous montrons que le mécanisme généralement invoqué, l'effet d ́ecouplant de l'acétate, ne joue pas de rôle dans l'inhibition. L'effet majeur est dû à un déséquilibre des anions de la cellule. Nous présentons également deux projets de biologie synthétique : l'un visant à quantifier le mercure dans un échantillon d'eau; et l'autre contrôlant le nombre de cellules vivantes par la lumière au sein d'une population bactérienne. / Acetate inhibits the growth of Escherichia coli on glucose. Despite many studies that have attempted to elucidate the underlying mechanisms, we are currently unable to provide a comprehensive explanation of this phenomenon. Here, we construct a series of isogenic mutants that inactivate specific parts of the metabolic pathways of acetate. By systematically measuring growth rate, as well as the fluxes of carbon metabolites entering and leaving the cell, we are able to propose an explanation for the growth inhibition by acetate. The Pta-AckA pathway contributes about 20% of the growth inhibition by acetate, probably through the action of acetyl-phosphate on gene expression or the regulation of enzyme activities. We also show that acetate does not function as a classical uncoupling agent. This mechanism was commonly assumed to account for the largest part of acetate inhibition. Our data support a model where the imbalance of cellular anions, caused by the massive influx of acetate into the cell, is the major determinant of growth inhibition by acetate. We also present two synthetic biology projects from the iGEM competition: one to quantify mercury in a water sample and the other controlling the number of living cells by light in a bacterial population.