Transdisciplinary research in general, and stress research in particular, requires an efficient integration of methodological knowledge of all involved academic disciplines, in order to obtain conclusions of incremental value about the investigated constructs. From a psychologist’s point of view, biochemistry and quantitative neuroendocrinology are of particular importance for the investigation of endocrine stress systems (i.e., the HPA axis, and the SNS). Despite of their fundamental role for the adequate assessment of endocrine activity, both topics are rarely covered by conventional psychological curriculae. Consequently, the transfer of the respective knowledge has to rely on other, less efficient channels of scientific exchange. The present thesis sets out to contribute to this exchange, by highlighting methodological issues that are repeatedly encountered in research on stress-related endocrine activity, and providing solutions to these issues. As outlined within this thesis, modern stress research tends to fall short of an adequate quantification of the kinetics and dynamics of bioactive cortisol. Cortisol has gained considerable popularity during the last decades, as its bioactive fraction is supposed to be reliably determinable from saliva and is therefore the most conveniently obtainable marker of HPA activity. However, a substantial fraction of salivary cortisol is metabolized to its inactivated form cortisone by the enzyme 11β-HSD2 in the parotid glands, which is likely to restrict its utility. Although the commonly used antibody-based quantification methods (i.e. immunoassays) might “involuntarily” qualify this issue to some degree (due to their inherent cross-reactivity with matrix components that are structurally-related to cortisol; e.g., cortisone), they also cause differential within-immunoassay measurement bias: Salivary cortisone has (as compared to salivary cortisol) a substantially longer half-life, which leads to an overestimation of cortisol levels the more time has passed since the onset of the prior HPA secretory episode, and thus tends to distort any inference on the kinetics of bioactive cortisol. Furthermore, absolute cortisol levels also depend on the between-immunoassay variation of antibodies. Consequently, raw signal comparisons between laboratories and studies, which are favorable as compared to effect comparisons, can hardly be performed. This finding also highlights the need for the long-sought standardization of biochemical measurement procedures. The presumably only way to circumvent both issues is to rely on quantification of ultrafiltrated blood cortisol by mass-spectrometric methods. Being partly related to biochemical considerations with research on HPA activity, a second topic arises concerning the operationalization of the construct itself: In contrast to the simple outcome measures like averaged reaction times, inclined stress researchers can only indirectly infer on the sub-processes being involved in HPA activity from longitudinally sampled hormone concentrations. HPA activity can be quantified either by (a) discrete-time, or by (b) continuous-time models. Although the former is the most popular and more convenient approach (as indicated by the overly frequent encounter of ANOVAs and trapezoidal AUC calculations in the field of psychobiological stress research), most discrete time models form rather data-driven, descriptive approaches to quantify HPA activity, that assume the existence of some endocrine resting-state (i.e., a baseline) at the first sampling point and disregard any mechanistic hormonal change occurring in between all following sampling points. Even if one ignores the fact, that such properties are unlikely to pertain to endocrine systems in general, many generic discrete time models fail to account for the specific structure of endocrine data that results from biochemical hormone measurement, as well as from the dynamics of the investigated system. More precisely speaking, cortisol time series violate homoscedasticity, residual normality, and sphericity, which need to be present in order to enable (mixed effects) GLM-based analyses. Neglecting these prerequisites may lead to inference bias unless counter-measures are taken. Such counter-measures usually involve alteration of the scale of hormone concentrations via transformation techniques. As such, a fourth-root transformation of salivary cortisol (being determined by a widely used, commercially available immunoassay) is shown to yield the optimal tradeoff for generating homoscedasticity and residual normality simultaneously. Although the violation of sphericity could be partly accounted for by several correction techniques, many modern software packages for structural equation modeling (e.g., Mplus, OpenMX, Lavaan) also offer the opportunity to easily specify more appropriate moment structures via path notation and therefore to relax the modeling assumptions of GLM approaches to the analysis of longitudinal hormone data. Proceeding from this reasoning, this thesis illustrates how one can additionally incorporate hypotheses about HPA functioning, and thus model all relevant sub-processes that give rise to HPA kinetics and dynamics. The ALT modeling framework being advocated within this thesis, is shown to serve well for this purpose: ALT modeling can recover HPA activity parameters, which are directly interpretable within a physiological framework, that is, distinct growth factors representing the amount of secreted cortisol and velocity of cortisol elimination can serve to interpret HPA reactivity and regulation in a more unambiguous way, as compared to GLM effect measures. For illustration of these advantages on a content level, cortisol elimination after stress induction was found to be elevated as compared to its known pharmacokinetics. While the mechanism behind this effect requires further investigation, its detection would obviously have been more difficult upon application of conventional GLM methods. Further extension of the ALT framework allowed to address a methodological question, which had previously been dealt with by a mere rule of thumb; what’s the optimal threshold criterion, that enables a convenient but comparably accurate classification of individuals whose HPA axis is or is not activated upon encountering a stressful situation? While a rather arbitrarily chosen baseline-to-peak threshold of 2.5 nmol/L was commonly used to identify episodes of secretory HPA activity in time series of salivary cortisol concentrations, a reanalysis of a TSST meta- dataset by means of ALT mixture modeling suggested that this 2.5 nmol/L criterion is overly conservative with modern biochemical measurement tools and should be lowered according to the precision of the utilized assay (i.e., 1.5 nmol/L). In sum, parametric ALT modeling of endocrine activity can provide a convenient alternative to the commonly utilized GLM-based approaches that enables the inference on and quantification of distinct HPA components on a theoretical foundation, and thus to bridge the gap between discrete- and continuous-time modeling frameworks. The implementation of the outlined modeling approaches by the respective statistical syntaxes and practical guidelines being derived from the comparison of cortisol assays mentioned above, are provided in the appendix of the present thesis, which will hopefully help stress researchers to directly quantify the construct they actually intend to assess.:1. Introduction 2. The hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis 3. Induction and quantification of HPA activity 4. The pitfalls of SCC measurement 5. Creating normality and homoscedasticity: GLM-based analyses 6. Relaxing sphericity: moment structure analyses 7. General conclusion

Serotonin gilt als Hauptangriffsstelle gängiger Antidepressiva bei schweren Depressionen, wie bspw. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), und -Enhancer (SSRE). Es bleibt offen, ob SSRI / E ausschließlich über die Manipulation des Serotoninspiegels wirken, oder ob alternative Signalwege daran beteiligt sind. Ansatzpunkte hierfür sind beispielsweise die neurotrophen Signalwege (spez. Brain derived neurotophic factor, BDNF) oder die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- (HPA) – Signalwege des Stressachsensystems. Ebenfalls wurde in Nagetiermodellen beobachtet, dass mit der Dysregulation des zentralen Serotoninsystems bei schweren Depressionen, ein Rückgang der Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus einhergeht. Ziel dieser Arbeit war, das Zusammenspiel von Serotonin, BDNF, adulter Neurogenese und der Stressachse zu untersuchen. Zentrum der Studien ist ein Mausmodell, mit einer genetischen Depletion des zentralen Serotonin-synthetisierenden Enzyms Tryptophanhydroxylase 2 (sog. Tph2-/- Mäuse). Es wurden die physiologische Reaktionen auf die Behandlung mit gängigen Antidepressiva abhängig von der Abwesenheit von Serotonin untersucht, um mögliche alternative Signalwege aufzeigen zu können. Die bekannte Zunahme der Neurogenese nach SSRI/SSRE-Behandlung wurde in Wildtyptieren beobachtet, während die Therapie in Tph2-/- Mäusen keine direkte kausale Wirkung zeigte. Im Gegensatz dazu waren die BDNF-Spiegel in depressionsrelevanten Hirnregionen in Tph2-/- Mäusen nach SSRI, signifikant verringert. Auch zeigen die Studien eine neurobiologische Relevanz von Serotonin im ZNS, bei den antidepressiven Mechanismen einer Elektrokonvulsiven Krampftherapie. Ebenfalls deuten erhöhte Neurogeneseraten bei lebenslanger Abwesenheit von Serotonin im ZNS, Therapiemethoden-unabhängig, möglicherweise auf eine modulierte Stressreaktion hin. Untersuchungen der Parameter des HPA-Stressachsensystems, wiesen auf einen grundlegend veränderten Stresshormonspiegel in Tph2-/- Mäusen hin. / Serotonin, the "molecule of happiness" is an important target for antidepressants. The mainly prescribed drugs in major depression are selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI); but recently, SSR-enhancer (SSRE) have also attracted clinical attention. However, only a quarter of patients responds to treatment. It needs to be determined, whether SSRI/E act solely via manipulating serotonin levels or whether other pathways are involved, e.g. neurotrophic signaling (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) or the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA)-axis. Furthermore, in major depression, dysregulation of central serotonin signaling is accompanied with a decline in hippocampal neurogenesis, as has been observed in rodent models. At the center of this thesis is a mouse model deficient in the central serotonin-synthesizing enzyme, tryptophan hydroxylase 2 (Tph2-/- mice). I have investigated physiological responses to antidepressant treatment in the absence of brain serotonin, and the possible role of alternative pathways. I observed the typical increase in neurogenesis upon SSRI treatment in WT mice, while it had no effect in Tph2-/- mice. In contrast, BDNF levels were significantly decreased in Tph2-/- mice after treatment with no effect in WT control mice. Furthermore, my results show a critical role of brain serotonin in the neurobiological effects of electroconvulsive seizure. Surprisingly, in animals lacking central serotonin, increased neurogenesis was observed independently of the treatment. The gathered data indicated an altered stress response; therefore, parameters of the HPA-axis have been studied, indicating a downregulated HPA system in Tph2-/-animals in baseline state, but showed no difference in treatment or feedback control. This thesis gives insight into the mechanisms of antidepressant action and reveals ideas for novel pathways involved in the process that could be used as targets in therapeutic approaches and further research in major depression.

Im Bereich der Werkzeugmaschinen können Identifikationsmethoden zur Realisierung einer ressourceneffizienten Produktion durch Überwachung prozessrelevanter Parameter beitragen. Aufgrund der hierarchischen Trennung moderner Steuerungssysteme bildet deren konzeptionelle Gestaltung und Implementierung am Beispiel einer nichtinvasiven Identifikationsroutine an einer Werkzeugmaschine den Kern der vorliegenden Arbeit. Das Ziel besteht darin, eine autonome Anwendung zur Integration unterschiedlicher Überwachungsmechanismen zu entwickeln und durch exemplarische Integration einer Parameteridentifikation zu validieren. Im Anschluss an die theoretischen Vorbetrachtungen werden deshalb zunächst verschiedene konzeptionelle Entwürfe zur Integration des Identifikationsverfahrens an einer Werkzeugmaschine diskutiert und anhand definierter Bewertungskriterien klassifiziert. Die Auswahl eines geeigneten Konzeptes unter Berücksichtigung eines Bewertungsindex sowie eine beispielhafte Implementierung bilden die Grundlage für den experimentellen Funktionsnachweis. / In the field of machine tools, identification methods can contribute to the realization of a resource-efficient production by monitoring of process-relevant parameters. Due to the hierarchical separation of modern control systems, their conceptual design and implementation using the example of a non-invasive identification routine on a machine tool forms the main aspect of the master thesis. The goal is to develop an autonomous application for different monitoring mechanisms and its validation through an exemplary parameter identification. Following the theoretical previews different conceptual designs are discussed and classified according to defined evaluation criteria. The selection of an appropriate concept under consideration of an evaluation index and its exemplary implementation are the basis for the experimental functional verification.

No description available.

Im Bereich der Werkzeugmaschinen können Identifikationsmethoden zur Realisierung einer ressourceneffizienten Produktion durch Überwachung prozessrelevanter Parameter beitragen. Aufgrund der hierarchischen Trennung moderner Steuerungssysteme bildet deren konzeptionelle Gestaltung und Implementierung am Beispiel einer nichtinvasiven Identifikationsroutine an einer Werkzeugmaschine den Kern der vorliegenden Arbeit. Das Ziel besteht darin, eine autonome Anwendung zur Integration unterschiedlicher Überwachungsmechanismen zu entwickeln und durch exemplarische Integration einer Parameteridentifikation zu validieren. Im Anschluss an die theoretischen Vorbetrachtungen werden deshalb zunächst verschiedene konzeptionelle Entwürfe zur Integration des Identifikationsverfahrens an einer Werkzeugmaschine diskutiert und anhand definierter Bewertungskriterien klassifiziert. Die Auswahl eines geeigneten Konzeptes unter Berücksichtigung eines Bewertungsindex sowie eine beispielhafte Implementierung bilden die Grundlage für den experimentellen Funktionsnachweis.:I Bibliografische Beschreibung und Kurzreferat II Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis IV Verzeichnis der Formelzeichen VIII V Verzeichnis der Abkürzungen XI 1 Einleitung 2 Stand der Technik 2.1 Steuerungs- und Antriebstechnik von Werkzeugmaschinen 2.1.1 CNC-Steuerung 2.1.2 Antriebstechnik 2.1.3 Vorschubachse 2.1.4 Informationskopplung 2.2 Parameteridentifikation an elektromechanischen Achsen 2.3 Verfahren zur nichtinvasiven Identifikation von Regelstreckenparametern 2.3.1 Verwendetes Parameterschätzverfahren 2.3.2 Modularer Aufbau des Identifikationsverfahrens 3 Zielstellung der Arbeit 4 Konzeptionelle Gestaltung der Identifikationsroutine 4.1 Randbedingungen beteiligter Steuerungskomponenten 4.2 Varianten zur Integration der Module 4.3 Kombination der Module zum Gesamtverfahren 4.4 Vergleichende Betrachtungen und Auswahl eines Konzeptes 5 Implementierung einer autonomen, nichtinvasiven Identifikationsroutine an Werkzeugmaschinen 5.1 Maschinenseitige Anpassungen 5.2 Auswahl einer Kommunikationsschnittstelle 5.3 Rechnerseitige Anpassungen 5.3.1 Konfigurations-Datei 5.3.2 Ablaufsteuerung 5.3.3 Weitere Anpassungen 6 Validierung und experimentelle Ergebnisse 6.1 Beschreibung der Versuchsanordnung 6.2 Experimentelle Ergebnisse 6.2.1 Validierung der Programmroutinen 6.2.2 Bewertung der Identifikationsergebnisse 6.2.3 Fazit 7 Zusammenfassung und Ausblick VI Literaturverzeichnis VII Anlagen Anlage A: Formelwerk RMKQ am Beispiel einer Modellschätzung mit 3 Parametern Anlage B: Dominanzmatrix des paarweisen Vergleichs Anlage C: Aufbau der Konfigurations-Datei Anlage D: Gegenüberstellung der Ergebnisse von manueller und autonomer Parameteridentifikation zur Validierung der Programmroutinen Anlage E: Ergebnisse von manueller und autonomer Parameteridentifikation zur Bewertung der Identifikationsergebnisse / In the field of machine tools, identification methods can contribute to the realization of a resource-efficient production by monitoring of process-relevant parameters. Due to the hierarchical separation of modern control systems, their conceptual design and implementation using the example of a non-invasive identification routine on a machine tool forms the main aspect of the master thesis. The goal is to develop an autonomous application for different monitoring mechanisms and its validation through an exemplary parameter identification. Following the theoretical previews different conceptual designs are discussed and classified according to defined evaluation criteria. The selection of an appropriate concept under consideration of an evaluation index and its exemplary implementation are the basis for the experimental functional verification.:I Bibliografische Beschreibung und Kurzreferat II Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis IV Verzeichnis der Formelzeichen VIII V Verzeichnis der Abkürzungen XI 1 Einleitung 2 Stand der Technik 2.1 Steuerungs- und Antriebstechnik von Werkzeugmaschinen 2.1.1 CNC-Steuerung 2.1.2 Antriebstechnik 2.1.3 Vorschubachse 2.1.4 Informationskopplung 2.2 Parameteridentifikation an elektromechanischen Achsen 2.3 Verfahren zur nichtinvasiven Identifikation von Regelstreckenparametern 2.3.1 Verwendetes Parameterschätzverfahren 2.3.2 Modularer Aufbau des Identifikationsverfahrens 3 Zielstellung der Arbeit 4 Konzeptionelle Gestaltung der Identifikationsroutine 4.1 Randbedingungen beteiligter Steuerungskomponenten 4.2 Varianten zur Integration der Module 4.3 Kombination der Module zum Gesamtverfahren 4.4 Vergleichende Betrachtungen und Auswahl eines Konzeptes 5 Implementierung einer autonomen, nichtinvasiven Identifikationsroutine an Werkzeugmaschinen 5.1 Maschinenseitige Anpassungen 5.2 Auswahl einer Kommunikationsschnittstelle 5.3 Rechnerseitige Anpassungen 5.3.1 Konfigurations-Datei 5.3.2 Ablaufsteuerung 5.3.3 Weitere Anpassungen 6 Validierung und experimentelle Ergebnisse 6.1 Beschreibung der Versuchsanordnung 6.2 Experimentelle Ergebnisse 6.2.1 Validierung der Programmroutinen 6.2.2 Bewertung der Identifikationsergebnisse 6.2.3 Fazit 7 Zusammenfassung und Ausblick VI Literaturverzeichnis VII Anlagen Anlage A: Formelwerk RMKQ am Beispiel einer Modellschätzung mit 3 Parametern Anlage B: Dominanzmatrix des paarweisen Vergleichs Anlage C: Aufbau der Konfigurations-Datei Anlage D: Gegenüberstellung der Ergebnisse von manueller und autonomer Parameteridentifikation zur Validierung der Programmroutinen Anlage E: Ergebnisse von manueller und autonomer Parameteridentifikation zur Bewertung der Identifikationsergebnisse

Substanzen, die durch ihr hormonell wirksames Potenzial mit dem Hormonsystem interagieren und adverse Effekte auf die Reproduktion von Invertebraten und Vertebraten ausueben koennen, erlangten in den letzten Jahrzehnten große Aufmerksamkeit. Viele dieser Substanzen reduzieren die Fertilitaet oder die Fekunditaet, fuehren zu Abnormalitaeten in der Ontogenese oder im Verhalten der Tiere und haben Einfluss auf die Geschlechterverhaeltnisse. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte dieses Themengebietes bearbeitet. Das in Europa endemisch vorkommende Rotauge (Rutilus rutilus), ein Sueßwasserfisch, wurde als Modelltier fuer den Nachweis von (anti)androgenen Effekten auf aquatisch lebende Organismen etabliert. Zum Nachweis der (anti)androgenen Wirkmechanismen wurden die Tiere mit Modellsubstanzen aus drei verschiedenen Gruppen exponiert. Aus der Gruppe der Substanzen mit potenziell androgener Wirkung wurden Triphenylzinn (TPT) und Methyltestosteron (MT) verwendet, aus der Gruppe der Antiandrogene Vinclozolin (VIN) und Cyproteronazetat (CYP) und aus der Gruppe der Aromatasehemmer, und somit potenziell androgener Wirkung, Letrozol (LET) und Fenarimol (FEN). Feedbackmechanismen auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (mRNA-Expression des Luteinisierenden Hormons, des Follikel stimulierenden Hormons und der Aromatase), mRNA-Expression potentieller Biomarker in der Leber (Androgen-Rezeptor-mRNA, Oestrogen-Rezeptor-mRNA), Sexsteroidspiegel im Blutplasma (17beta-Oestradiol und 11-keto-Testosteron), Enzymaktivitaeten im Gehirn (Aromatase), Histologie der Gonaden, Totallaenge, Gewicht und Geschlechterverteilung wurden als Endpunkte analysiert, um adverse Effekte auf die Reproduktionsbiologie von R. rutilus zu zeigen. Die untersuchten Endpunkte eigneten sich sehr gut zum Nachweis verschiedener Wirkmechanismen. / Substances that are able to interact with the endocrine system and cause adverse effects on the reproduction of invertebrates and vertebrates have gained much attention over the last few decades. Many of these substances reduce fertility or fecundity, lead to developmental abnormalities or abnormalities in the behaviour of animals and have an impact on sex ratios. The present study examines various aspects of these topics. The roach (Rutilus rutilus), a freshwater fish endemic in Europe, was established as a model animal for the detection of (anti)androgenic effects on aquatic organisms. For examination of the (anti)androgenic action, the animals were exposed to model compounds from three different groups: triphenyltin (TPT) and methyltestosterone (MT) from the group of substances with potentially androgenic effect, vinclozolin (VIN) and cyproteronacetate (CYP) from the group of antiandrogens, and letrozol (LET) and fenarimol (FEN) from the group of aromatase inhibitors, which thus have a potentially androgenic effect. Feedback mechanisms on the hypothalamus-pituitary-gonad-axis (mRNA expression of luteinising hormone, follicle stimulating hormone and aromatase), mRNA expression of potential biomarkers in the liver (androgen receptor mRNA, oestrogen receptor mRNA), steroid levels in the blood plasma (17beta-oestradiol and 11-ketotestosterone), enzyme activity in the brain (aromatase), histology of the gonads, total length, weight and sex ratios were analysed as endpoints to show adverse effects on the reproductive biology of R. rutilus. The studied endpoints are suitable for the detection of different modes of action. The histological examination of the gonads proved to be especially sensitive with the exposure to AACs to resulting in fundamental adverse damages to the gonads. It was ascertained that - in the early stages of ontogeny - androgens play as crucial of a role in the development of the gonads as previously attributed primarily to oestrogens.