Eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse ist bei affektiven Störungen vielfach beschrieben. Bei einem Teil der Patienten zeigt sich dies durch eine Überaktivität und einen Hypercortisolismus. Es ist davon auszugehen, dass erhöhte Cortisolspiegel Auswirkungen auf die Neuroplastizität haben und mit Volumenveränderungen einhergehen können. In der Literatur ist im Falle von signifikanten Assoziationen eine gesteigerte Aktivität der HPA-Achse mit reduzierten Volumina in verschiedenen Hirnregionen verbunden. Bisher wurde ein Zusammenhang zwischen dem Cortisolspiegel als ein Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen nicht untersucht. Von einer Beteiligung des Hypothalamus am Pathomechanismus affektiver Störungen ist als Kopf der HPA-Achse und Steuerungsorgan zahlreicher Funktionen, die bei affektiven Störungen beeinträchtigt sind, auszugehen. Bislang ist der Hypothalamus aufgrund seiner schlechten Abgrenzbarkeit wenig untersucht. Die bisher einzige in vivo Studie zeigt eine Volumenvergrößerung des linken Hypothalamus bei depressiven Patienten mit einer uni- und bipolaren Erkrankung. Zuvor durchgeführte Studien deuten auf eine Volumenabnahme hin. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Cortisolspiegel als messbarem Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen. Hierbei ist eine Kontrolle für das intrakranielle Volumen notwendig. Es wurde eine Morgencortisolbestimmung im Serum und eine neu etablierte Methode der Präzisionsvolumetrie des Hypothalamus auf hochauflösenden, strukturellen 7 Tesla MRT-Aufnahmen bei unmedizierten Patienten mit einer unipolaren affektiven Störung, medizierten Patienten mit einer unipolaren affektiven Störung und Patienten mit einer bipolaren Störung verwendet. Nach Herauspartialisierung des intrakraniellen Volumens zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Hypothalamusvolumen und dem Cortisolspiegel bei Patienten mit affektiven Störungen. Bei der weiteren Prüfung der explorativen Fragestellungen ergeben sich keine Unterschiede des Cortisolspiegels zwischen den einzelnen Untergruppen untereinander und bezüglich der anderen geprüften klinischen Parameter (Erkrankungsdauer, Dauer der aktuellen Krankheitsepisode, Anzahl depressiver Episoden, Erkrankungsschwere), sowie kein Einfluss von Alter, BMI und Geschlecht. Die vorliegende Arbeit ist die erstmalige Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen dem Cortisolspiegel als messbarem Parameter der HPA-Achsen-Aktivität und dem Hypothalamusvolumen bei Patienten mit affektiven Störungen, wobei sich keine signifikante Korrelation zeigt.

Hintergrund: Schlafstörungen gehören zu den Erkrankungen mit der weltweit höchsten Prävalenz. Circa 30 % aller Erwachsenen weltweit leiden an insomnischen Beschwerden. Obgleich Schlaf eine essenzielle Rolle für diverse Prozesse des menschlichen Organismus einnimmt, ist die durchschnittliche Schlafdauer in den letzten Jahrzenten weltweit aufgrund von Lebensstilfaktoren gesunken. Es wurde gezeigt, dass Schlafstörungen und Mangel an suffizientem Schlaf mit einer Reihe gesundheitlicher Einschränkungen wie Adipositas, Depression, Diabetes mellitus, kardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen einhergehen und als Konsequenz zu einer höheren Gesamtmortalität führen. Es gibt eine Vielzahl an in- und extrinsischen Faktoren, welche durch ihr Zusammenspiel zu einer Veränderung der Schlafqualität führen. Die Ernährung (v. a. die mediterrane Diät) bildet einen dieser Faktoren ab und scheint über die Darm-Hirn-Achse in bidirektionalem Zusammenhang mit Schlaf zu stehen. Das Wissen um die suffiziente Verbesserung von Schlaf durch die Ernährung könnte zukünftig als Therapieansatz für schlafbezogene Erkrankungen dienen. Als mögliche Mediatoren der Darm-Hirn-Achse untersuchten wir deshalb den Einfluss von Ballaststoffen (habituell und explorativ interventionell) auf das Darm-Mikrobiom, auf SCFAs als deren ZNS-gängige Metabolite und auf die subjektive Schlafqualität. Zudem wurde der Einfluss der diätetischen Tryptophan-Einnahme (habituell) als Vorstufe von Serotonin und Melatonin auf die Darm-Mikrobiomvielfalt und den Schlaf analysiert. Methoden: Im Rahmen einer Querschnittsanalyse wurde der Einfluss der Ernährung von gesunden, mäßig übergewichtigen (25-30 kg/m²) Erwachsenen (18-45 Jahre) auf Schlafparameter untersucht. Zudem erfolgte die Analyse der Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms und SCFA-Konzentrationen in Faeces und Serum als mögliche Mediatoren dieser Verbindung. Beurteilt wurde die mittels FFQ-Fragebogen erhobene habituelle Zufuhr von Ballaststoffen und Tryptophan (n = 60). Die Testungen erfolgten mit identischer Testbatterie (medizinische Anamnese, anthropometrische Messungen, Laboranalysen (Tryptophan [μmol/l, Serum] und SCFAs [μmol/g, Faeces und Serum]), Mikrobiom-Analysen (16s rRNA Gen Sequenzierung mit Taxonomie-Auflösung der Darm-Mikrobiota sowie Messung von Diversitätsparametern (i.e. Richness, Shannon Index)) und Fragebögen (FFQ mit Quantifizierung von habitueller Ballaststoff- und Tryptophan-Einnahme der letzten 7 Tage und 24 h und Schlaffragebögen SF-A/R, SF-B/R mit Erhebung diverser schlafbezogener Parameter der letzten Nacht bzw. letzten 14 Nächte)). Die statistische Auswertung erfolgte mittels R-Studio. Zur Darstellung der Zusammenhänge wurden Korrelationen nach Pearson bzw. Spearman gerechnet. Für die Haupthypothesen wurden zusätzlich multiple lineare Regressionsmodelle erstellt und mittels ANOVA miteinander verglichen, um für den Einfluss eventuell vorliegender Kovariaten zu kontrollieren. Explorativ wurden geschlechtsspezifische Unterschiede mittels unabhängigem t-Test bzw. Mann-Whitney-U-Test und Interventionsunterschiede mittels gepaartem t-Test analysiert. Weiterhin wurden die Interventionsdaten der RCT-Studie (Within-Subject, Cross-over-Design, FU-1 vs. FU-2, n = 46) bezüglich signifikanter Unterschiede nach Ballaststoff-Supplementierung (i.e. 2 x 15 g Inulinpulver täglich) und Einnahme eines Placebos (Maltodextrin) über einen Zeitraum von 14 Tagen miteinander vergleichen. Hierzu wurden gepaarte T-Tests durchgeführt, um den Einfluss der Intervention auf Schlaf- und Darm-Mikrobiomparameter zu untersuchen. Explorativ wurden zudem Korrelationen zwischen Schlafparametern und SCFA-Konzentrationen bzw. den Darm-Mikrobiom Daten berechnet. Ergebnisse: Die Studienpopulation zeigte bei BL-1 Untersuchung eine unterdurchschnittliche Ballaststoff- (16,5 ± 6,2 g/d) und durchschnittliche Tryptophan-Einnahme (763 ± 306 mg/d) bei guter Schlafqualität. Die Ergebnisse zeigen, dass die vermehrte habituelle Einnahme von Ballaststoffen unter Berücksichtigung der Störvariablen Alter und Geschlecht mit signifikant erhöhten SCFA-Konzentrationen in der Faeces (p = 0,042), nicht jedoch im Serum korreliert. Ein signifikanter Zusammenhang mit der Darm-Mikrobiomdiversität (i.e. Richness, Shannon Index) und dem Auftreten spezifischer Genera konnte nicht gezeigt werden. Entgegen den Erwartungen zeigten sich signifikante Korrelationen zwischen habitueller Ballaststoffzufuhr und Durchschlafschwierigkeiten in der Nacht vor der Untersuchung (p = 0,0063), nicht aber bezogen auf einen längeren Zeitraum. Gleichzeitig hing die Ballaststoffeinnahme jedoch signifikant mit psychischer Ausgeglichenheit nach dem Erwachen zusammen (p < 0,05). Die habituelle Tryptophan-Einnahme korrelierte nicht signifikant mit den messbaren Tryptophan-Leveln im Serum, der Tryptophan/LNAA Ratio, den Parametern der Darm-Mikrobiomdiversität oder guter Schlafqualität. Das Geschlecht wurde in beiden Varianzanalysen als statistisch signifikante Einflussvariable für die Richness des Darm-Mikrobioms identifiziert. In der Sekundäranalyse führte die 14-tägige Einnahme von Inulin im Vergleich zum Placebo zu niedrigeren Werten für Richness und Shannon Index (p ≤ 0,0001) bei gleichzeitiger Zunahme der Bifidobakteria (p ≤ 0,0001) und Collinsella (p = 0,0017) sowie einer Abnahme diverser Genera des Phylums Firmicutes auf signifikantem Niveau. Zudem korrelierten in der BL-1 Analyse Bifidobakterien, Collinsella und Eubakterien mit Parametern guter Schlafqualität und positiver Stimmung, während Bakterien des Phylums Bacteriodota einen entgegengesetzten signifikanten Trend zeigten. Die fäkalen SCFA-Level korrelierten signifikant positiv mit guter Schlafqualität (p < 0,05), während die Inulin-Einnahme weder zu erhöhten SCFA-Leveln noch zu Änderungen der Schlafparameter führte. Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnte im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die habituelle Einnahme von Ballaststoffen und Tryptophan nicht mit verbesserter Schlafqualität einherging. Gründe hierfür könnten neben einer zu geringen Fallzahl und der quantitativ zu geringen habituellen Ballaststoffeinnahme die fehlende Subspezifizierungen von Ballaststoffarten und SCFAs sein. Gleichzeitig liefert die Studie jedoch Hinweise darauf, dass die Supplementation von Ballaststoffen zu einem Shift des Darm-Mikrobioms mit einer Zunahme von gesundheitsfördernden Bifidobakterien bei gleichzeitiger Diversitätsabnahme führt. Zudem zeigten sich Genera, die einerseits positiv mit Parametern guter mentaler Gesundheit und andererseits mit guter Schlafqualität korrelierten. Eine Zunahme dieser Bakterien finden wir u. a. bei vermehrter Einnahme von Ballaststoffen. Mögliche Mediatoren könnten anti-inflammatorisch wirkende SCFAs darstellen, welche in dieser Studie einen positiven Zusammenhang zu guter Schlafqualität zeigten. Kausale Zusammenhänge sollten anhand von gut designten Studien mit längerer Interventionsdauer und höheren Fallzahlen überprüft und die entwickelten Hypothesen weitergehend untersucht werden. Obgleich funktionelle Mikrobiom-Forschung am Menschen diffizil ist, sollten zukünftige Studien die Messungen von SCFAs im Serum den fäkalen Bestimmungen vorziehen, die Tryptophan-Einnahme auf die Kohlenhydratzufuhr normieren und sowohl alters- als auch geschlechterspezifische Unterschiede beachten. Die Ergebnisse legen eine erste Grundlage für das Verständnis des Zusammenhangs von Ernährung, Darm-Mikrobiom, Psyche und Schlaf und könnten somit einen weiteren Schritt zur Entwicklung präventiver oder kurativer Therapiestrategien für Insomnien darstellen.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Wechselbeziehungen von Schlaf und Gesundheit 1.2. Schlafmedizin 1.2.1. Schlafphysiologie und -phasen 1.2.2. Funktionen von Schlaf 1.2.3. Klinische Aspekte der Schlafmedizin und Schlafdiagnostik 1.3. Schlafassoziierte Erkrankungen 1.3.1. Adipositas und Body-Maß-Index 1.3.2. Kardiovaskuläre Erkrankungen 1.3.3. Neurologische Erkrankungen 1.4. Ernährung und Schlaf 1.4.1. Schlaffördernde Ernährungsstile und Nahrungsmittel 1.4.2. Schlafhemmende Ernährungsstile und Nahrungsmittel 1.5. Mediatoren und mögliche Wirkmechanismen 1.5.1. Darm-Mikrobiom 1.5.1.1. Zusammensetzung und Funktionen des Darm-Mikrobioms 1.5.1.2. Darm-Hirn-Achse 1.5.1.3. Darm-Mikrobiom und chronische Erkrankungen 1.5.1.4. Darm-Mikrobiom und Schlaf 1.5.2. Ballaststoffe und Short Chain Fatty Acids 1.4.3. Tryptophanmetabolismus 1.4.3.1. Serotonin und Melatonin als schlafregulierende Transmitter 1.4.3.2. Tryptophan als Vorstufe von Melatonin 2. Aufgabenstellung 3. Untersuchungskollektiv und Methoden 3.1. Studiendesign 3.2. Studienpopulation 3.2.1. Ein- und Ausschlusskriterien 3.2.2. Rekrutierung 3.3. Untersuchungsablauf und -instrumente 3.3.1. Food-Frequency-Questionnaire (FFQ) 3.3.2. Analyse von SCFAs und Tryptophan aus Serum 3.3.3. Darm-Mikrobiom- und SCFA-Analyse aus Faeces 3.3.4. Bristol Stool Scale und Stuhlfrequenz 3.3.5. Schlaffragebögen SF-A/R und SF-B/R 3.3.6. Anthropometrische Messungen 3.4. Statistische Analyse 4. Ergebnisse 4.1. Deskriptive Statistik der Querschnittsdaten 4.1.1. Demographie und Kovariaten 4.1.2. FFQ- und Tryptophan-Werte 4.1.3. Darm-Mikrobiom und SCFAs 4.1.4. Parameter der Schlafqualität 4.2. Zusammenhang von Ballaststoffen, Darm-Mikrobiom und Schlafqualität im Querschnitt 4.3. Zusammenhang von Tryptophan, Darm-Mikrobiom und Schlafqualität im Querschnitt 4.4. Explorative Analysen 4.4.1. Zusammenhang von Tryptophan (Serum) und Schlaf 4.4.2. Geschlechtsspezifische Unterschiede in den Querschnittsdaten 4.4.3. Ergebnisse der zweiwöchigen Intervention 4.4.4. Weitere Ergebnisse der Sekundäranalyse 5. Diskussion 5.1. Zusammenfassung der Hauptergebnisse 5.2. Diskussion der Hauptergebnisse 5.2.1. Habituelle Ballaststoffeinnahme und SCFAs 5.2.2. Habituelle Ballaststoffeinnahme und Darm-Mikrobiom 5.2.3. Habituelle Ballaststoffeinnahme und Schlafparameter 5.2.4. Tryptophanmetabolismus 5.2.4.1. Systemische Verfügbarkeit von Tryptophan 5.2.5. Habituelle Einnahme von Tryptophan und Darm- Mikrobiom-Zusammensetzung 5.2.6. Einfluss der Tryptophan-Einnahme auf Psyche und Schlaf 5.3. Gesundheitsförderung und Lebensmittelvielfalt 5.4. Diskussion der explorativen Ergebnisse 5.4.1. Einfluss Inulin-Supplementation auf Darm-Mikrobiom und SCFAs 5.4.1.1. SCFA-Produktion, Inflammation und Schlaf 5.4.2.1. Darm-Mikrobiota und Schlaf 5.4.3. Ausblick: Beziehung von Schlaf und mentaler Gesundheit 5.5. Stärken und Limitationen der Studie 5.5.1. Proband*innenauswahl 5.5.2. Verwendete Parameter 5.5.3. Untersuchungsablauf und Tests 5.5.4. Compliance 5.5.5. Statistische Limitationen 5.6. Schlussfolgerungen und Ausblick 6. Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Selbstständigkeitserklärung Lebenslauf Publikationen Danksagung

Die wichtigste Baugruppe im Verfahrensablauf einer Lost-Foam-Gießanlage ist neben der Gießstation die Vibrationseinrichtung. Diese Einrichtung dient dem Befüllen eines Gießbehälters mit Gießmodell bei gleichzeitigem Verdichten des Formsandes. Es wurden vier Varianten einer dreidimensionalen Vibrationseinrichtung entworfen, teilweise konstruiert und in ihrer Machbarkeit verglichen. Modelliert und simuliert wurde das dynamische Bewegungsverhalten des servohydraulisch angetriebenen dreidimensionalen Vibrationstisches. Es zeigte sich die Eignung der konstruierten Vibrationseinrichtung, ebenfalls wiesen Spannungs- und Verformungsanalysen zur Optimierung eines neuen Gießbehälters seine geforderten Einsatzmöglichkeiten nach. Die Vorzugsvariante, ein dreidimensional servohydraulisch angetriebener Vibrationstisch ohne Klemmrahmen, konnte in eine neue Lost-Foam-Gießanlage projektiert werden.

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Die depressive Störung stellt eine weltweit häufige Erkrankung dar, die trotz vieler therapeutischer Optionen zu chronischen Verläufen und Non-Response neigt. Zirka 30 bis 50% der Patienten mit einer akuten Depression respondieren nicht auf eine Behandlung mit einem Antidepressivum trotz ausreichender Dauer und Dosis, so dass nach neuen pharmakologischen Ansätzen gesucht wird. Zudem sind Prädiktionsmöglichkeiten, was wem wann hilft, kaum vorhanden, so dass die klinische Praxis ein Versuchs- und Irrtumsverfahren ist. Ätiologisch gibt es gut dokumentierte neuroendokrinologische Befunde, die für eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) im Sinne einer erhöhten Aktivität und einer erhöhten Auslenkbarkeit bei Depressionen sprechen. Für verschiedene antidepressive medikamentöse Therapien ist eine Normalisierung dieser Dysregulation beschrieben worden. Der sensitivste und spezifischste Test zur Untersuchung der HPA-Achse bei psychiatrischen Patienten ist der kombinierte Dexamethason/CRH-Test. Hierbei zeigen Patienten während der depressiven Phase eine deutliche Überstimulierbarkeit, d. h. bei depressiven Patienten führte die Gabe von Dexamethason mit anschließender CRH-Injektion zu einer überschießenden ACTH- und auch Cortisol-Antwort. Der Einfluss einer Behandlung mit Antidepressiva auf die HPA-Achse und der Zusammenhang möglicher Veränderungen der HPA-Achsen-Regulation mit dem Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf die Pharmakotherapie ist noch unzureichend beforscht. Teilweise gibt es sogar divergierende Befunde. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe des Dexamethason/CRH-Tests der Einfluss einer antidepressiven Pharmakotherapie mit Citalopram auf die Regulation der HPA-Achse bei 30 vorwiegend unbehandelten Patienten mit einer Majoren Depression untersucht. Die SSRI sind die am häufigsten angewendeten Antidepressiva. Citalopram ist neben seinem S-Enantiomer Escitalopram der selektivste SSRI, der gewählt wurde, um gezielt die Auswirkungen einer rein serotonergen antidepressiven Behandlung zu untersuchen. Vor Beginn der Therapie und nach vierwöchiger Behandlung wurden mittels kombinierten Dexamethason/CRH-Tests bei den Patienten Cortisol- und ACTH-Konzentrationen im Serum gemessen. Die Diagnosen wurden mit SKID I und II bestätigt. Im wöchentlichen Rhythmus wurde während des vierwöchigen Studienverlaufs die aktuelle depressive Symptomatik sowie der Gesamtkrankheitszustand der Patienten mittels Selbst- (BDI) und Fremdratingbögen(HAM-D, CGI) erhoben. Ebenfalls im wöchentlichen Rhythmus wurden medikamentenassoziierte Nebenwirkungen systematisch erfasst. Unter der Behandlung zeigten sich erfreulich viele Responder auf die antidepressive Pharmakotherapie mit Citalopram (23 von 30 Patienten). Eine Herabregulierung der HPA-Achse zeigte sich unter der Behandlung nur auf der Hypophysenebene für die ACTH-Antwort, allerdings nicht auf der Nebennierenrindenebene für die Cortisol-Antwort. Trotz geringerer ACTH-Konzentrationen wurde nach vier Wochen noch die gleiche Menge an Cortisol in der Nebennierenrinde produziert. Die AUC total für ACTH betrug vor der antidepressiven Behandlung mit Citalopram 2077 ± 1260. Nach vier Wochen antidepressiver Pharmakotherapie zeigte sich ein Wert von 1393 ± 485 und damit ein signifikanter Unterschied (p=0,010). Für die AUC total für Cortisol zeigte sich wie bereits erwähnt kein signifikanter Unterschied (AUC total vor Behandlung: 4755 ± 3411 und nach vier Wochen Behandlung: 4901 ± 3688; p=0,813). Möglicherweise ist dies auf einen direkten Effekt von Citalopram auf die Nebennieren im Sinne einer Sensibilisierung zu verstehen. Wirkungen in dieser Richtung wurden bislang nicht beschrieben. Ein prädiktiver Wert für das Ansprechen auf die Behandlung konnte für den Dex/CRH-Test nicht gefunden werden. Responder und Non-Responder unterschieden sich nicht. Auch das aufwendige Procedere des Testes limitiert ihn für eine regelhafte Anwendung in der Klinik. Allerdings besteht weiterhin in diesem Bereich Forschungsbedarf, um die unterschiedlichen Befunde einordnen zu können. Dabei wären z. B. Studien mit einer größeren Fallzahl sowie ein Vergleich mit einer Placebobehandlung wünschenswert.

Die depressive Störung stellt eine weltweit häufige Erkrankung dar, die trotz vieler therapeutischer Optionen zu chronischen Verläufen und Non-Response neigt. Zirka 30 bis 50% der Patienten mit einer akuten Depression respondieren nicht auf eine Behandlung mit einem Antidepressivum trotz ausreichender Dauer und Dosis, so dass nach neuen pharmakologischen Ansätzen gesucht wird. Zudem sind Prädiktionsmöglichkeiten, was wem wann hilft, kaum vorhanden, so dass die klinische Praxis ein Versuchs- und Irrtumsverfahren ist. Ätiologisch gibt es gut dokumentierte neuroendokrinologische Befunde, die für eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) im Sinne einer erhöhten Aktivität und einer erhöhten Auslenkbarkeit bei Depressionen sprechen. Für verschiedene antidepressive medikamentöse Therapien ist eine Normalisierung dieser Dysregulation beschrieben worden. Der sensitivste und spezifischste Test zur Untersuchung der HPA-Achse bei psychiatrischen Patienten ist der kombinierte Dexamethason/CRH-Test. Hierbei zeigen Patienten während der depressiven Phase eine deutliche Überstimulierbarkeit, d. h. bei depressiven Patienten führte die Gabe von Dexamethason mit anschließender CRH-Injektion zu einer überschießenden ACTH- und auch Cortisol-Antwort. Der Einfluss einer Behandlung mit Antidepressiva auf die HPA-Achse und der Zusammenhang möglicher Veränderungen der HPA-Achsen-Regulation mit dem Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf die Pharmakotherapie ist noch unzureichend beforscht. Teilweise gibt es sogar divergierende Befunde. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe des Dexamethason/CRH-Tests der Einfluss einer antidepressiven Pharmakotherapie mit Citalopram auf die Regulation der HPA-Achse bei 30 vorwiegend unbehandelten Patienten mit einer Majoren Depression untersucht. Die SSRI sind die am häufigsten angewendeten Antidepressiva. Citalopram ist neben seinem S-Enantiomer Escitalopram der selektivste SSRI, der gewählt wurde, um gezielt die Auswirkungen einer rein serotonergen antidepressiven Behandlung zu untersuchen. Vor Beginn der Therapie und nach vierwöchiger Behandlung wurden mittels kombinierten Dexamethason/CRH-Tests bei den Patienten Cortisol- und ACTH-Konzentrationen im Serum gemessen. Die Diagnosen wurden mit SKID I und II bestätigt. Im wöchentlichen Rhythmus wurde während des vierwöchigen Studienverlaufs die aktuelle depressive Symptomatik sowie der Gesamtkrankheitszustand der Patienten mittels Selbst- (BDI) und Fremdratingbögen(HAM-D, CGI) erhoben. Ebenfalls im wöchentlichen Rhythmus wurden medikamentenassoziierte Nebenwirkungen systematisch erfasst. Unter der Behandlung zeigten sich erfreulich viele Responder auf die antidepressive Pharmakotherapie mit Citalopram (23 von 30 Patienten). Eine Herabregulierung der HPA-Achse zeigte sich unter der Behandlung nur auf der Hypophysenebene für die ACTH-Antwort, allerdings nicht auf der Nebennierenrindenebene für die Cortisol-Antwort. Trotz geringerer ACTH-Konzentrationen wurde nach vier Wochen noch die gleiche Menge an Cortisol in der Nebennierenrinde produziert. Die AUC total für ACTH betrug vor der antidepressiven Behandlung mit Citalopram 2077 ± 1260. Nach vier Wochen antidepressiver Pharmakotherapie zeigte sich ein Wert von 1393 ± 485 und damit ein signifikanter Unterschied (p=0,010). Für die AUC total für Cortisol zeigte sich wie bereits erwähnt kein signifikanter Unterschied (AUC total vor Behandlung: 4755 ± 3411 und nach vier Wochen Behandlung: 4901 ± 3688; p=0,813). Möglicherweise ist dies auf einen direkten Effekt von Citalopram auf die Nebennieren im Sinne einer Sensibilisierung zu verstehen. Wirkungen in dieser Richtung wurden bislang nicht beschrieben. Ein prädiktiver Wert für das Ansprechen auf die Behandlung konnte für den Dex/CRH-Test nicht gefunden werden. Responder und Non-Responder unterschieden sich nicht. Auch das aufwendige Procedere des Testes limitiert ihn für eine regelhafte Anwendung in der Klinik. Allerdings besteht weiterhin in diesem Bereich Forschungsbedarf, um die unterschiedlichen Befunde einordnen zu können. Dabei wären z. B. Studien mit einer größeren Fallzahl sowie ein Vergleich mit einer Placebobehandlung wünschenswert.

Soziale Ausgrenzung ist ein wesentlicher emotionaler Stressor. Ziel der Arbeit war die Erfassung hormoneller Prozesse nach cyberball-induzierter sozialer Ausgrenzung sowie nachfolgendem TSST, Frauen zeigen nach sozialer Ausgrenzung eine Aktivierung der HPA-Achse im Sinne eines verstärkten ACTH-Anstieges im Gegensatz zu den integrierten Frauen oder männlichen Testpersonen.

Background: Subtle and inconsistent differences in hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity have been reported for patients with panic disorder. While these patients show little or no alterations in basal ACTH and cortisol levels, it has been hypothesized that HPA hyperresponsivity was a trait in panic patients when exposed to novel and uncontrollable stimulation. Methods: Thirty-four patients (23 females, mean age 35 yrs) diagnosed with panic disorder were compared to 34 healthy controls matched for age, gender, smoking status, and use of oral contraceptives. Both groups were exposed twice to a potent laboratory stress protocol, the Trier Social Stress Test (TSST) on consecutive days. Free salivary cortisol levels and heart rate responses were repeatedly measured before and following the TSST. In addition, the cortisol awakening response (CAR) was assessed to further investigate HPA reactivity in PD patients. Results: While the TSST induced similar heart rate stress responses in both groups, cortisol responses were clearly absent in the panic patients with normal responses in the controls (F(1.96, 66) = 20.16; p < 0.001). No differences in basal cortisol levels were observed in the extended baseline period. The same cortisol stress non-response patterns were observed when patients with/without comorbid depression, or with/without psychotropic medication were compared. In contrast to their non-response to the psychosocial stressor, panic patients showed a significant CAR. Conclusion: These findings provide strong evidence to suggest that PD patients present with a striking lack of cortisol responsivity to acute uncontrollable psychosocial stress under laboratory conditions. This unresponsiveness of the HPA axis appears to be rather specific, since a normal CAR in the morning could be documented in these patients. Thus, the present results do not support the hypothesis that PD patients show a trait HPA hyperresponsiveness to novel and uncontrollable stimulation. In contrast, the data provide support for a hyporesponsive HPA axis under emotional stress in PD patients.

Familial risk and environmental stress promote the development of alcohol dependence. We investigated whether a positive family history of alcoholism affects the neuroendocrine response to a standardized laboratory stress test in healthy subjects without alcohol use disorders. Twenty-four high-risk subjects with a paternal history of alcoholism (PHA) and 16 family history negative (FHN) controls were evaluated. Psychosocial stress was induced by having subjects deliver a 5-min speech and mental arithmetics in front of an audience on separate days, after drinking either placebo or ethanol (0.6 g/kg) in a randomized sequence. Adrenocorticotropin (ACTH) was measured in 10 plasma samples covering up to 75 min after the stress test. Plasma arginine vasopressin (AVP) was determined before the stressor, at the time of maximum ACTH secretion, and at 75 min after stress onset. The stress test induced a phasic increase in ACTH secretion. At the time of maximum ACTH, AVP was significantly increased in relation to baseline. Compared to placebo, alcohol administration significantly attenuated maximum ACTH concentration in PHA but not FHN subjects, and decreased AVP measured in the same samples in PHA but not FHN subjects. We conclude that activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal system by psychosocial stress is accompanied by an increase in peripheral plasma AVP levels. Secretion of both ACTH and AVP suggest that alcohol attenuates the stress response selectively in PHA but not FHN subjects. This might imply some short-term positive alcohol effect in sons of alcoholics, but also constitute a mechanism by which their risk to develop alcohol use disorders is increased.

Transdisciplinary research in general, and stress research in particular, requires an efficient integration of methodological knowledge of all involved academic disciplines, in order to obtain conclusions of incremental value about the investigated constructs. From a psychologist’s point of view, biochemistry and quantitative neuroendocrinology are of particular importance for the investigation of endocrine stress systems (i.e., the HPA axis, and the SNS). Despite of their fundamental role for the adequate assessment of endocrine activity, both topics are rarely covered by conventional psychological curriculae. Consequently, the transfer of the respective knowledge has to rely on other, less efficient channels of scientific exchange. The present thesis sets out to contribute to this exchange, by highlighting methodological issues that are repeatedly encountered in research on stress-related endocrine activity, and providing solutions to these issues. As outlined within this thesis, modern stress research tends to fall short of an adequate quantification of the kinetics and dynamics of bioactive cortisol. Cortisol has gained considerable popularity during the last decades, as its bioactive fraction is supposed to be reliably determinable from saliva and is therefore the most conveniently obtainable marker of HPA activity. However, a substantial fraction of salivary cortisol is metabolized to its inactivated form cortisone by the enzyme 11β-HSD2 in the parotid glands, which is likely to restrict its utility. Although the commonly used antibody-based quantification methods (i.e. immunoassays) might “involuntarily” qualify this issue to some degree (due to their inherent cross-reactivity with matrix components that are structurally-related to cortisol; e.g., cortisone), they also cause differential within-immunoassay measurement bias: Salivary cortisone has (as compared to salivary cortisol) a substantially longer half-life, which leads to an overestimation of cortisol levels the more time has passed since the onset of the prior HPA secretory episode, and thus tends to distort any inference on the kinetics of bioactive cortisol. Furthermore, absolute cortisol levels also depend on the between-immunoassay variation of antibodies. Consequently, raw signal comparisons between laboratories and studies, which are favorable as compared to effect comparisons, can hardly be performed. This finding also highlights the need for the long-sought standardization of biochemical measurement procedures. The presumably only way to circumvent both issues is to rely on quantification of ultrafiltrated blood cortisol by mass-spectrometric methods. Being partly related to biochemical considerations with research on HPA activity, a second topic arises concerning the operationalization of the construct itself: In contrast to the simple outcome measures like averaged reaction times, inclined stress researchers can only indirectly infer on the sub-processes being involved in HPA activity from longitudinally sampled hormone concentrations. HPA activity can be quantified either by (a) discrete-time, or by (b) continuous-time models. Although the former is the most popular and more convenient approach (as indicated by the overly frequent encounter of ANOVAs and trapezoidal AUC calculations in the field of psychobiological stress research), most discrete time models form rather data-driven, descriptive approaches to quantify HPA activity, that assume the existence of some endocrine resting-state (i.e., a baseline) at the first sampling point and disregard any mechanistic hormonal change occurring in between all following sampling points. Even if one ignores the fact, that such properties are unlikely to pertain to endocrine systems in general, many generic discrete time models fail to account for the specific structure of endocrine data that results from biochemical hormone measurement, as well as from the dynamics of the investigated system. More precisely speaking, cortisol time series violate homoscedasticity, residual normality, and sphericity, which need to be present in order to enable (mixed effects) GLM-based analyses. Neglecting these prerequisites may lead to inference bias unless counter-measures are taken. Such counter-measures usually involve alteration of the scale of hormone concentrations via transformation techniques. As such, a fourth-root transformation of salivary cortisol (being determined by a widely used, commercially available immunoassay) is shown to yield the optimal tradeoff for generating homoscedasticity and residual normality simultaneously. Although the violation of sphericity could be partly accounted for by several correction techniques, many modern software packages for structural equation modeling (e.g., Mplus, OpenMX, Lavaan) also offer the opportunity to easily specify more appropriate moment structures via path notation and therefore to relax the modeling assumptions of GLM approaches to the analysis of longitudinal hormone data. Proceeding from this reasoning, this thesis illustrates how one can additionally incorporate hypotheses about HPA functioning, and thus model all relevant sub-processes that give rise to HPA kinetics and dynamics. The ALT modeling framework being advocated within this thesis, is shown to serve well for this purpose: ALT modeling can recover HPA activity parameters, which are directly interpretable within a physiological framework, that is, distinct growth factors representing the amount of secreted cortisol and velocity of cortisol elimination can serve to interpret HPA reactivity and regulation in a more unambiguous way, as compared to GLM effect measures. For illustration of these advantages on a content level, cortisol elimination after stress induction was found to be elevated as compared to its known pharmacokinetics. While the mechanism behind this effect requires further investigation, its detection would obviously have been more difficult upon application of conventional GLM methods. Further extension of the ALT framework allowed to address a methodological question, which had previously been dealt with by a mere rule of thumb; what’s the optimal threshold criterion, that enables a convenient but comparably accurate classification of individuals whose HPA axis is or is not activated upon encountering a stressful situation? While a rather arbitrarily chosen baseline-to-peak threshold of 2.5 nmol/L was commonly used to identify episodes of secretory HPA activity in time series of salivary cortisol concentrations, a reanalysis of a TSST meta- dataset by means of ALT mixture modeling suggested that this 2.5 nmol/L criterion is overly conservative with modern biochemical measurement tools and should be lowered according to the precision of the utilized assay (i.e., 1.5 nmol/L). In sum, parametric ALT modeling of endocrine activity can provide a convenient alternative to the commonly utilized GLM-based approaches that enables the inference on and quantification of distinct HPA components on a theoretical foundation, and thus to bridge the gap between discrete- and continuous-time modeling frameworks. The implementation of the outlined modeling approaches by the respective statistical syntaxes and practical guidelines being derived from the comparison of cortisol assays mentioned above, are provided in the appendix of the present thesis, which will hopefully help stress researchers to directly quantify the construct they actually intend to assess.