L'utilisation des Oxydes de Phosphine Secondaire OPSs en catalyse comme préligand des métaux de transition a connu un regain d'intérêt depuis le début des années 2000. Les complexes organométalliques [M]/OPS ont été utilisés comme catalyseur principalement dans des réactions de couplage ou d'hydrolyse des nitriles. Afin d'étendre le champ d'action des catalyseurs comportant des préligands OPS, nous nous sommes intéressés à ces complexes et avons développé de nouvelles réactions de cycloadditions entre des alcynes terminaux et des dérivés bicycliques [2.2.1]. En utilisant un système catalytique formé in situ à partir d'une source de palladium (II) et d'un oxyde de phosphine secondaire, la réaction de cycloaddition formelle [2+1] entre des esters propargyliques tertiaires et des 8-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ènes conduit à la formation de vinylidènecyclopropanes. Ces produits peuvent subir ultérieurement une réaction d'ouverture/réarrangement du fragment cyclopropyle pour donner des 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ènes. Une nouvelle réaction de cycloaddition domino [2+1]/[3+2], catalysée par un complexe [Pt(k2-OAc){(R1R2PO)2H}], entre le norbornadiène et différents éthers ou esters propargyliques a également été développée pour la synthèse de composés tricycliques originaux avec une totale régio- et diastéréosélectivité. / During the past decade, secondary phosphine oxides SPOs have gained increasing interest as preligands of transition metals. Organometallic complexes [M]/SPO have been developed as catalysts in mainly cross-coupling reactions and nitriles hydrolysis. In order to extend the scope of the SPO-based complexes, we have investigated these catalysts and developed new cycloaddition reactions between terminal alkynes and bicyclic[2.2.1] derivatives. A catalytic system prepared in situ from a palladium precursor and a secondary phosphine oxide was found competent to achieve a formal [2+1] cycloaddition between tertiary propargylic carboxylates and 8-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene derivatives to form vinylidenecyclopropane compounds. Subsequently, these products have been used in a fragmentation sequence in order to prepare 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-enes.A new domino [2+1]/[3+2] cycloaddition sequence, catalyzed by a [Pt(k2-OAc){(R1R2PO)2H}] complex, between norbornadiene and propargylic esters or ethers have been developed to give original tricyclic compounds with complete regio- and diastereoselectivity.

L’étude est focalisée sur l’activation d’alcynes fonctionnalisés par des complexes hétérobimétalliques [(OC)3Fe(µ-CO)(µ-Ph2PXPPh2)Pt(PPh3)] (X = CH2, NH) et [(OC)3Fe(Si(OMe)3)(µ-dppm)Pt(H)(PPh3)] conduisant à la formation de composés de type dimétallacyclopenténone et µ-vinylidène dont la réactivité a été exploitée. En particulier, un travail systématique a été mené avec divers alcynols et les données cristallographiques ont révélé l’existence de liaisons hydrogènes variées, intra ou intermoléculaires ; par ailleurs, la déshydratation de ces composés par HBF4 a généré des espèces de type allènylidène cationiques. Egalement, les réactions de diynes aliphatiques et aromatiques terminaux conduisent à des complexes Fe‒Pt [(OC)2Fe(µ-dppm)(µ-C(=O)CH=C{E-C≡CH}Pt(PPh3)] (E = espaceur) portant un alcyne libre, permettant la construction de systèmes tétranucléaires Fe‒Pt symétriques et asymétriques ou des assemblages hétéropolynucléaires Fe‒Pt-Co‒Co. La réaction de cycloaddition a été aussi réalisée sur la triple liaison libre avec des azotures R-N3 pour former des 1,2,3-triazoles organométalliques. Finalement, des études préliminaires concernant l’immobilisation des composés hétérobimétalliques Fe‒Pt sur des particules de silice Aerosil 200 ont été initiées. / The study deals on the heterobimetallic activation of functionalized alkynes by the complexes [(OC)3Fe(µ-CO)(µ-Ph2PXPPh2)Pt(PPh3)] (X = CH2, NH) and [(OC)3Fe(Si(OMe)3)(µ-dppm)Pt(H)(PPh3)] leading to the formation of various species such as dimetallacyclopentenones and μ-vinylidenes, whose reactivity has been investigated. In particular, a detailed study was carried using divers alkynols as substrates. X-ray crystallographic data reveal the occurrence of intra- and intermolecular hydrogen bonding; dehydratation of these compounds by HBF4 leads to formation of cationic allenylidene species. The reactions of aliphatic and aromatic diynes affords Fe‒Pt complexes [(OC)2Fe(µ-dppm)(µ-C(=O)CH=C{E-C≡CH}Pt(PPh3)] (E = spacer) bearing a second alkyne unit, allowing the construction of tetranuclear symmetric and asymmetric Fe‒Pt or heteropolynuclear Fe‒Pt-Co‒Co assemblies. Cycloaddition reactions using azides R-N3 were also performed on the pendant alkyne unit to form a series of organometallic 1,2,3-triazoles. Finally, preliminary studies have been undertaken to immobilize heterobimetallic Fe‒Pt compounds on the surface of Aerosil 200 silica particles.

L'insertion de composés diazoïques dans la liaison Si–H est une méthode directe et efficace pour la synthèse d'organosilanes. Diverses méthodes employant des catalyseurs, notamment asymétriques, ont été étudiées par le passé. Le point majeur soulevé dans le premier chapitre de cette thèse est l'emploi par les méthodes existantes de catalyseurs chiraux complexes et coûteux, ce qui peut rendre la synthèse et l'utilisation d'organosilanes chiraux moins intéressants. C'est pourquoi dans le chapitre 1 est développé une méthode verte de catalyse asymétrique de synthèse d'organosilanes chiraux utilisant des composés diazoïques. Cette méthode emploie un système catalytique peu coûteux à base de cuivre, un ligand simple à synthétiser, des conditions réactionnelles douces et qui donnent d'excellents résultats. Plusieurs organosilanes chiraux ont été synthétisés avec des rendements jusqu'à 98 % et des ratios énantiomériques jusqu'à 98:2. L'étude plus approfondie du mécanisme de cette réaction, par des études isotopiques, de compétition ou bien de calculs théoriques nous a permis de comprendre les étapes clés de cette transformation. Le second chapitre de cette thèse développe une méthode innovante de synthèse d'alcènes gem-difluorés via une réaction de défluoration 1,2-désilylative sur des organosilanes trifluorométhylés. Ce motif alcénique gemdifluoré est un réel outil synthétique et est utilisé dans de nombreuses réactions ultérieures. C'est pourquoi en simplifier la synthèse via une défluoration 1,2-désilylative d'organosilanes trifluorométhylés, représente un réel potentiel. Cette transformation découle de l'application possible des organosilanes obtenus via l'insertion de composés diazoïques dans la liaison Si–H. L'addition d'une quantité catalytique de fluorure sur les organosilanes trifluorométhylés permet d'introduire le système catalytique et d'obtenir d'excellents rendements en alcènes gem-difluorés. De nombreux exemples et applications ont été démontrés afin de promouvoir l'utilisation d'organosilanes polyfluorométhylés pour la synthèse d'alcènes perfluorés. Le troisième chapitre de cette thèse aborde la cyclopropénation d'alcynes par cycloaddition [2+1] avec l'utilisation de précurseurs carbéniques. La première partie présente les décompositions photochimiques des composés diazoïques et diazirines, en utilisant un système en flux continu. Le but a été d'établir une nouvelle voie de synthèse de cyclopropènes trifluorométhylés. Cette transformation a donné d'excellents résultats avec l'utilisation des diazirines trifluorométhylées, pour la synthèse de nouveaux cyclopropènes. L'utilisation de différentes gammes de diodes électroluminescentes a été nécessaire pour que cette nouvelle méthode s'adapte à l'utilisation de plusieurs diazirines. Des expériences contrôles ont été réalisées de façon à comparer la réactivité des composés diazoïques vis-à-vis de celle des diazirines, et aussi, la réaction de cyclopropénation par rapport à la cyclopropanation. Nous avons pu aussi bénéficier des avantages de l'utilisation du flux continu, et ainsi travailler sur plusieurs grammes de réactifs, tout en alliant les aspects de sécurité. Nous avons également mis en évidence la présence de composés diazoïques lors de la décomposition de diazirines par photochimie, grâce à des mesures synchrones de spectres infra-rouges, nous permettant ainsi de soulever certaines hypothèses au sujet du mécanisme réactionnel. La deuxième partie de ce chapitre 3 illustre le développement d'une synthèse asymétrique de cyclopropènes chiraux en reprenant les concepts développés plus haut pour l'insertion dans la liaison Si–H. Cette réaction impliquant les composés diazoïques trifluorométhylés n'a pas encore conduit à des résultats satisfaisants. Cette partie reste à l'étude et d'autres approches sont envisagées à ce jour. / The insertion of diazo compounds into the Si–H bond is a direct and efficient method of synthesizing organosilanes. Various methods employing catalysts, in particular asymmetric catalysts, have been studied in the past. The common issue, detailed in the first part of this thesis, is the use by existing methods of complex and expensive chiral catalysts. This can make the synthesis and use of chiral organosilanes less attractive. This is why in Chapter 1 a green method of asymmetric catalysis for the synthesis of chiral organosilanes is developed, using diazo compounds. This route employs an inexpensive CuI catalyst system, an easy-tosynthesize ligand, mild reaction conditions and which show excellent results. A wide range of chiral organosilanes have been synthesized with yields up to 98% and enantioselectivities up to 98:2 er. To get insight into the reaction mechanism of this reaction, isotopic, competition or computational studies allowed us to understand the key steps of this transformation. The second part of this thesis was to develop an innovative method for the synthesis of gem-difluoro alkenes via an 1,2-desilylative defluorination reaction of organosilanes. This gem-difluorinated alkenes are real synthetic tools, often used in many subsequent reactions. This is why simplifying its synthesis by the 1,2-desilylative defluorination of trifluoromethylated organosilanes represents a real potential. This transformation arises from the possible application to the synthesis of organosilanes via the insertion of diazo compounds into the Si–H bond. The addition of a catalytic amount of fluoride on trifluoro-methylated organosilanes activates the catalytic system that provides excellent yields of gem-difluoro alkenes. Various examples and applications have been demonstrated. This method promotes the use of polyfluoromethylated organosilanes for the synthesis of perfluorinated alkenes. The third chapter of this thesis was about the cyclopropenation of alkynes by cycloaddition [2+1] with the use of carbene precursors. The first part consisted in studying the photochemical decompositions of the diazo compounds and diazirines, using a continuous flow system. The aim was to present a new pathway for the synthesis of trifluoromethylated cyclopropenes. This transformation has shown excellent results with the use of trifluoromethylated diazirines, for the synthesis of new cyclopropenes. Different ranges of LEDs were used to be suitable for a wide range of diazirines. Control experiments were carried out, and comparison of diazo compounds vs diazirines reactivities, and also comparisons of cyclopropenation vs cyclopropanation transformations could be evaluated. We were also able to benefit from the advantages of using continuous flow by allowing us to work on several grams, while remaining safe. Lastly, using synchronous measurements of infrared spectra, we were able to illustrate the presence of diazo compounds during the decomposition of diazirines by photochemistry, allowing us to raise certain hypotheses about the reaction mechanism The second part of chapter 3 illustrates the development of an asymmetric synthesis of chiral cyclopropenes by repeating the concepts developed above for the Si–H insertion. This reaction involving trifluoromethylated diazo compounds has not yet shown satisfactory results. This part is still under study and other approaches are being considered to date.

Nous avons développé une stratégie de synthèse basée sur la cycloaddition 1,3‐dipolaire catalysée par le Cu(I) pour la préparation de LCPs et LCEs. Nous avons considéré deux approches. La première consiste en l’élaboration des monomères (protomésogènes) portant des fonctionnalités alcynes terminaux et des molécules portant des groupements azurés suivi de leur réaction selon un procédé en une seule étape. Dans la seconde approche, la formation du "protomésogène" se fait in situ lors de la réaction de cycloaddition (polymerisation) à partir de blocs complémentaires portant des fonctionnalités alcynes et azurés. Tous les composés synthétisés ont été caractérisés par des techniques classiques d'analyses chimiques ou physiques (élastomères). Dans tous les cas, les analyses thermiques (ATG et DSC) ont été menées afin de déterminer l’existence de mésophases et la stabilité des produits, et le cas échéant, les propriétés mésomorphes ont été analysées par POM et SAXS. / In this work we have developed a new strategy based on the Cu(I)‐catalyzed 1,3‐dipolar cycloaddition between azides and alkynes for the preparation of a variety of LCPs and LCEs. Two approaches are presented. The first one consists in clicking together appropriate alkyne‐difunctionalized potential mesogens with azide‐difunctionalized spacers (polymers) and crosslinker (elastomers) in a one‐pot procedure. In an alternative approach, the potential mesogens are formed in situ during the polymerization procedure by cliking prefunctionalized building blocks bearing alkyne and azide functions. All of the samples were chemically or physically (elastomers) characterized by typical analysis. Their thermal behavior was investigated by using techniques such as ATG and DSC and where necessary (mesomorphic materials) by using POM and SAXS.

Ce travail est consacré au développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’analogues bioactifs de protéinesen utilisant des réactions successives de cycloaddition entre les alcynes terminaux et les azotures (CuAAC).Pour pouvoir effectuer des cycloadditions itératives, nous avons étudié la stabilité et les conditions de coupure dedifférents groupements masquants des alcynes terminaux. Cette étude a été valorisée par le développement d’unestratégie originale pour réaliser un triple cycloaddition successive une même molécule basée sur la protectiontemporaire de la fonction alcyne.La méthode a été appliquée à la synthèse d'un analogue de la stéfine A humaine, un inhibiteur naturel deprotéases à cystéine d’intérêt thérapeutique. Pour cela, nous avons mis au point des conditions de CuAACsuccessive compatibles avec des peptides déprotégés de façon beaucoup à obtenir in fine un analogue bis-triazolede la stéfine A. Les études par dichroïsme circulaire et d’inhibition de diverses protéases à cystéines confirmentque notre analogue synthétique conserve la structure et l’activité biologique de la protéine native.La stratégie de ligation triazole successive a été étendue par la mise au point de conditions pour réaliser desligations sur phase solide. La méthodologie développée permet la synthèse de protéines de façon plus rapide etplus simple que par des procédés classiques de ligation successive en solution. Dans l’optique de la synthèse destructures glycopeptidiques capables d’induire une réponse immunitaire contre MUC1 tumorale, nous avons réaliséla synthèse d’analogues peptidiques de MUC1 par ligation successive sur phase solide de 160 acides aminés. / The aim of this work was the development of a novel method for the synthesis of triazolo-proteins by multiplesuccessive copper-catalyzed azide-alkyne cycloadditions (CuAAC).In order to achieve several successive cycloadditions, we have studied the stability and cleavage conditions ofseveral alkyne protective groups. This study leaded us to the development of an original strategy in order toachieve three successive cycloadditions on a same scaffold by temporal protection of alkyne functionalities.The method has been applied to the synthesis of an analogue of human stefin A, a natural inhibitor of severaltherapeutically relevant cysteine proteases. Therefore, we have developed CuAAC conditions compatible withunprotected peptide ligation. The strategy allowed us to obtain a bis-triazolo analogue of human stefin A. Circulardichroism and enzymology assays on several cysteine cathepsins revealed that the synthetic analogue hasretained the folding and full biological activity of the native protein.In order to expand the possibilities of this strategy, we have developed reaction conditions allowing us to performsuccessive triazole ligation on solid phase. This methodology avoids the need for a time-consuming and laborintensivepurification step before and after each ligation. With the aim of exploring the use of analogues of thetumor-associated form of the glycoprotein MUC1 to induce a specific immune response, we have synthesized atriazolo-analogue of MUC1 of 160 aminoacids using solid phase peptide ligation.

Les ligands carbéniques N-hétérocycliques sont généralement décrits comme des analogues aux ligands phosphines car ils présentent des propriétés électroniques comparables, bien que leur caractère σ-donneur soit plus prononcé. Ils ont donc été utilisés pour la synthèse de complexes organométalliques en remplacement des ligands phosphines et un nombre très important de complexes métal-NHC ont été développés ces 15 dernières années. Toutefois, ces complexes bien que très actifs dans de nombreuses réactions catalytiques clefs (métathèse des oléfines, couplages C-C, échange H/D…), présentent des problèmes de désactivation rapide et sont difficilement séparables des produits de réaction. L'hétérogénéisation de tels complexes pourrait remédier à ces inconvénients, et c'est la raison pour laquelle ce domaine a attiré beaucoup d'attention ces dix dernières années. La stratégie la plus courante pour l’immobilisation de tels complexes sur supports oxydes consiste à faire réagir des précurseurs de type organosilane avec des solides présentant des groupements hydroxyles de surface. Bien que cette méthode offre un moyen simple et efficace de fonctionnaliser des supports solides avec un éventail très large de fonctionnalités organiques, il ne permet cependant pas un contrôle de leur distribution et de la nature des espèces de surface dans le matériau final. La méthodologie alternative au greffage sur supports oxydes développée dans ce travail de thèse a consisté donc à générer des matériaux hybrides organiques-inorganiques mésostructurés, contenant des unités NHC dans leurs pores ou dans leurs murs. Ces matériaux sont obtenus par sol-gel hydrolytique en milieu structurant via des réactions de co-hydrolyse et de co-polycondensation d’un précurseur de type organotrialcoxysilane et de tétraalcoxysilane (TEOS). Cette voie de synthèse a été utilisée car elle permet de contrôler : la distribution des groupements organiques au sein de la matrice silicique, la nature des espèces siliciques de surface, et la concentration en fonctions organiques. Après synthèse des matériaux hybrides, des réactions in-situ ont permis l’obtention de matériaux contenant des unités uniques de type Au-NHC régulièrement distribuées au sein du support d’oxyde. Les matériaux ainsi obtenus ont été caractérisés à chacune des étapes menant au solide final par de nombreuses techniques : adsorption-désorption d’azote à 77 k, microscopie électronique à transmission, diffraction des rayons X aux petits angles, spectroscopie RMN multinoyaux à l'état solide et analyses élémentaires. Après avoir testé et comparé les performances catalytiques de ces matériaux avec celles de leurs homologues en phase homogène et ce, dans plusieurs réactions catalytiques (oxydation sélective des alcools, couplage croisé de Suzuki et diboration des oléfines), nous nous sommes focalisés sur la réaction d’addition d’alcools sur les alcynes et plus particulièrement sur l’addition du méthanol sur le 3-hexyne. C'est d’ailleurs, à notre connaissance, le premier exemple en littérature de l'usage des complexes carbéniques N-hétérocycliques d’or dans cette réaction. / N-heterocyclic carbene ligands have been described as interesting alternatives to tertiary phosphines in term of bonding and reactivity and have been therefore extensively studied as metallocarbene promotors. As a result, a large variety of homogeneous metal-NHC complexes have been developed and their impressive catalytic properties have been studied. However, such highly active homogeneous catalysts suffer from fast deactivation and separation problems from the reaction products. The immobilization of such complexes could overcome these drawbacks and that is the reason why this area has attracted much attention in the last ten years. The most common strategy for complexes immobilisation involves covalent grafting oforganosilane precursors onto solid support surfaces, via reaction with surface OH groups. Although this method provides a convenient way for introducing all kinds of organic moieties into solids, it does not permit the control of either their distribution in the final material or the nature of the surface species. The alternative methodology, to classical grafting, developed in this PhD project, is based on the design of organic-inorganic hybrid mesostructured materials containing NHC units along their pore channels or into their walls and the subsequent coordination on the NHC units with the Au organometallic precursor. These materials were prepared by sol-gel process using a templating route, via co-hydrolysis and co-polycondensation of an organotrialkoxysilane precursor and tetraethoxysilane. This strategy permits a control of: the ligands distribution into the silica matrix, the nature of the silica surface species and the organic moieties concentration. All the solids, from the starting hybrid material to the Au-NHC containing one, were fully characterized using various techniques: nitrogen adsorption-desorption at 77 K, transmission electron microscopy, small angle X-Ray diffraction, solid state NMR spectroscopy and elementary analysis. After screening the catalytic performances of these Au-NHC containing materials in several catalytic reactions (selective oxidation of alcohols, Suzuki cross-coupling and olefins diboration), their high catalytic activity in alcohols addition to alkynes reactions prompted us to study more deeply their catalytic behaviour (and that of their homogeneous homologues) in the reaction of methanol addition to 3-hexyne. To the best of our knowledge, it is the first use in catalysis of gold Nheterocyclic carbene complexes in this reaction.

Les appareils de haute technologie (ordinateurs, télévisions, téléphones, …) sont fabriqués à partir de composants relativement simples (transistors, diiodes électroluminescentes, …) qui utilisent du silicium comme semiconducteur. En électronique moléculaire, les composés organiques π- conjugués qui ont un écart HOMO-LUMO faible peuvent présenter cette propriété. Dans le cadre de ce travail, nous avons étudié la synthèse de nouveaux semiconducteurs organiques parpolymérisation par métathèse d’alcynes. Pour cela, des composés de type dialcynylaromatique ont été préparés. Leur étude en polymérisation ainsi que leurs propriétés électroniques ont été réalisées dans des laboratoires collaborateurs d’un projet ANR (CADISCOM). Dans une seconde partie, indépendante de la première, les couplages croisés catalysés par le palladium sont d’une importance capitale dans la chimie organique de synthèse actuelle. De nombreux travaux ont été menés sur le partenaire organométallique de la réaction, mais très peu en ce qui concerne le partenaire électrophile. Lors de ce travail, nous avons élaboré un nouveau groupe partant à partir de précurseurs très peu onéreux que nous avons pu appliquer dans les quatre "grands couplages" les plus utilisés (Suzuki, Stille, Sonogashira et Heck). / High-technology devices (computers, TV, mobile phones, …) are manufactured from simple components (transistors, LED, …) which use silicium as semiconductor. In organic electronics, π- conjugated organic compounds with low HOMO-LUMO gap can show this property. This work is dealing with the synthesis of new organic semiconductors via alkyne metathesis polymerization.Dialkynyl compounds were synthetized. Their polymerization studies as well as electronic characterization were conducted by collaborating groups in an ANR project (CADISCOM). In an independent second part, palladium-catalyzed cross-coupling are of great importance in actual organic synthesis. Many studies have been focused on the organometallic partner of the reaction,but the electrophilic partner have received much less attention. In this work, we developed a new leaving group from cheap precursors that we applied in the four most well-known couplings (Suzuki, Stille, Sonogashira, Heck).