Thesis advisor: James P. Morken / The catalytic allylation of aldehydes, ketones, and imines is a very useful reaction for the formation of a new carbon-carbon bond in synthetic organic chemistry. There have been several successful reports of catalytic asymmetric reactions that use aldehydes as the substrate. However, there have been very few successful examples with ketones. Herein, a nickel-catalyzed allylation of dienones with the pinacol ester of allylboronic acid is presented. Based on 3,3’-reductive elimination, the relationship between the dienone structure and 1,2- and 1,6-regioselectvity has been studied. The development of a catalyzed asymmetric 1,2 allylation of dienones is also presented. / Thesis (MS) — Boston College, 2008. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

In 1982, routine screening of the Pseudopterogorgia elizabethae stirred the scientific community by showing the presence of cytotoxic metabolites with antimicrobial activity. Since this discovery a vast amount of research has been conducted in synthesising metabolites of the soft coral. Herein we report the developments towards the synthesis of two metabolites (+)-Erogorgiaene and (+)-Elisabethadione utilising three key reactions in setting up the molecules three chiral centres. The use of asymmetric allylation, oxy-Cope rearrangement and cationic cyclisation was utilised to set up the desired stereocentres from a starting cinnamyl aldehyde. Natural elisabethadione was synthesised in a racemic form as a 2:1 mixture of diastereoisomers at the C-13 stereocentre.

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Transition-metal-catalyzed cross-coupling reactions are reliable tools for forging C–C bonds. The Engle Lab has previously pioneered the intermolecular difunctionalization of unactivated alkenes facilitated by nickel catalysis, where regioselectivity is controlled through the use of a bidentate directing group. A limitation of existing methods is that allyl groups have not yet been successfully incorporated, as the electrophile scope has been limited to alkyl and aryl species. Fundamentally, C–C p-bonds have served as key building blocks for the assembly of complex molecules, and the ability to introduce allyl moieties in a controlled manner enables diverse, downstream functionalization in multi-step synthesis. This work focuses on the use of diverse azaheterocycle directing groups connected to non-conjugated alkenes. Through the use of nickel catalysis, we have been able to successfully introduce and preserve allyl and cinnamyl species at the g-position and alkyl zinc nucleophiles at the b-position with high yield under mild conditions. This novel, 1,2-allylalkylation can accommodate a vast array of substituents with different electronic and steric properties (>20 examples). Our efforts have shifted to exploring different monodentate directing groups and to conduct mechanistic studies to shed light on the catalytic cycle. Interestingly, electron-rich electrophiles provide nearly quantitative NMR and isolated yields, whereas electron-poor electrophiles lead to lower yields. We report a competition experiment to further elucidate this mechanism. While isolated yields were generally higher for electron-rich groups, a competition between p-OMe and p-CF3 electrophiles led to preferential incorporation of the trifluoromethyl-substituted coupling partner, which supports oxidative addition as the product-determining step.

Comprendre les mécanismes réactionnels à l'œuvre dans une réaction chimique permet souvent son optimisation (rendement, sélectivité, charge catalytique). Les mécanismes réactionnels peuvent être étudiés par voie expérimentale, notamment en cherchant à isoler des espèces-clés. Les méthodes théoriques donnent, elles, accès à des informations sur les bilans cinétiques et thermodynamiques des réactions étudiées. Nous montrons dans cette thèse que la synergie de ces deux approches permet d'obtenir des informations précises sur les mécanismes réactionnels mis en jeu. Nous nous sommes appuyés sur cette alliance théorie / expérience pour déterminer dans un premier temps le mécanisme de diverses réactions d'allylation. Il s'agit en particulier de l'allylation « nucléophile » d'amines par l'alcool allylique catalysée par des complexes de palladium ou de platine ainsi que de l'allylation « électrophile » d'aldéhydes par l'allyltributylétain catalysée par des complexes du palladium. Ces études ont permis de déterminer les mécanismes de ces transformations, lesquels contredisent dans certains cas ceux présentés dans la littérature. Nous nous intéressons ensuite à la réaction de trimérisation des arylisocyanates catalysée par des complexes du palladium. Cette étude conduit à la proposition d'un mécanisme raisonnable pour cette transformation. Finalement,! la troisième partie de cette thèse correspond à l'étude mécanistique de trois réactions non catalytiques. Deux de ces études portent sur la synthèse et la réactivité de phosphinines, la troisième porte sur la réactivité de complexes de phospharuthénocènes vis-à-vis de réactions d'acylation.

Le phosphole, analogue phosphoré du pyrrole, est un hétérocycle faiblement aromatique qui peut, selon son schéma de substitution, être caractérisé par un fort pouvoir ð-accepteur. Cette propriété particulière de certains cycles phospholes a été mise à profit pour synthétiser de nouveaux ligands bidentes phosphorés de type phosphole-oléfine ou phosphole-phosphole en vue d'applications en catalyse homogène. Aussi la synthèse de nouveaux ligands bidentes est-t-elle rapportée dans ce manuscrit ainsi que l'étude de leur chimie de coordination sur quelques métaux de transition, essentiellement ceux du groupe 10. Leur potentiel d'application en catalyse homogène a également été exploré, essentiellement dans des réactions de couplage carbone-carbone (hydroformylation, dimérisation)! et carbone-azote (allylation des amines par les alcools et éthers allyliques). Nous nous sommes également attardés sur la nouvelle réaction d'allylation d'amines aliphatiques par l'alcool allylique catalysée par des complexes de platine, afin de comprendre à l'aide de calculs théoriques, la réactivité expérimentale observée, et ainsi de mettre au point un système catalytique très performant. Des cycles catalytiques ont été caractérisés et nous avons relié la propriété géométrique d'angle de morsure à l'activité des complexes de platine dans ce procédé.

Au cours des dernières années, nous avons développé, au laboratoire, un outil puissant permettant de former des liaisons carbone-carbone, basé sur la chimie radicalaire des xanthates. La fonction dithiocarbonate est transférée sur le produit d'arrivée en fin de réaction. Dans ces travaux, nous avons montré qu'au lieu d'être un inconvénient, ce transfert était un excellent point de départ pour réaliser des réactions d'allylation radicalaire. La première méthode est basée sur l'utilisation de sulfones allyliques substituées en α. Contrairement aux stannanes, les allyl isopropylsulfones sont de très bons agents d'allylation, ne montrant aucune trace d'oléfine isomérisée. Cette méthode a permis l'introduction aisée de diènes et énynes skipped. Le système d'initiation triéthylborane/oxygène a permis de réaliser l'addition de divers xanthates sur des époxydes vinyliques à température ambiante. Des alcools allyliques, ainsi que des amines allyliques et des allènes ont pu être préparés. Un équivalent radicalaire de la réaction de Wittig a été développé et repose sur l'utilisation d'éthers de fluoropyridine. L'addition du bromure de vinylmagnésium sur divers aldéhydes et cétones, suivie de la substitution de la 2,6-difluoropyridine par l'alcoolate correspondant a permis la formation d'agents d'allylation très puissants. Un acide aminé portant un sucre sur sa chaîne latérale a ainsi été préparé. Finalement, la synthèse de 5-aryl-pipéridin-2-ones s'est avérée possible par un processus radicalaire basé sur la cyclisation sur l'aromatique de dérivés d'aniline. Les pipéridinones formées ainsi que leurs précurseurs bicycliques pourraient avoir des propriétés biologiques intéressantes.

This dissertation summarizes research efforts focused on the use of boron and transition metal halides to form new carbon-carbon and carbon-halide bonds. The boron halide mediated alkyne-aldehyde coupling reaction to generate 1,3,5-triaryl-1,5-dihalo-1,4-dienes was reinvestigated in an attempt to explain the stereochemistry observed during changing of both the mode of addition and the reaction temperature. Either (Z,Z)-1,4-dienes or (Z,E)-1,4-dienes can be the predominant product depending on reaction conditions used. This mechanistic investigation also led to the discovery of several novel reactions. These include the stereoselective preparation of (Z)-3-chloroallylic ethers from the reaction of alkenylboron dichlorides with aryl aldehydes in the presence of an amine; the titanium(IV) halide coupling of alkoxides and alkynes; the haloallylation of aryl aldehydes with boron trihalide using different allylmetals; and the base induced elimination of the haloallylated products to form 1,3-dienes. The results of these studies strongly imply a cationic mechanism. The new reactions described herein can be characterized as atom-efficient, environmentally friendly, and capable of generating the desired products in good to excellent yields.

Le travail décrit dans ce manuscrit est consacré au développement de nouvelles séquences domino catalysées par le palladium impliquant une carbonylation suivie d'une allylation décarboxylante. Dans un premier temps, la séquence pseudo-domino type I carbonylation / allylation décarboxylante a été optimisé sur des α-chlorocétones. La séquence domino a permis d'obtenir des cétones mono-allylées avec de bons rendements, et ce en une seule étape synthétique. Dans un deuxième temps, nous avons optimisé une seconde séquence pseudo domino type I impliquant cette fois ci la N-allylation / carbopalladation / carbonylation d'anilines. Cette séquence a permis de synthétiser des dérivés indolines et indoles hautement fonctionnalisé à partir de substrats simples et toujours en une seule étape synthétique. Des essais afin d'étendre cette séquence domino à une séquence pseudo-domino quadruple ont été envisagés, en remplaçant le méthanol utilisé par de l'alcool allylique. Ceci permettrait de réunir les deux séquences optimisées et rajouterait l'allylation décarboxylante au processus domino triple

Chiral pyridines as organocatalysts have been used in asymmetric organic synthesis in recent years. The asymmetric synthesis of camphor fused pyridine type novel organocatalysts were perfomed starting from cheap and easily available natural (+)-camphor. Using camphor fused pyridine skeleton, six organocatalysts 29, 32, 33, 38, 40, and 41were successfully synthesized. The first four nucleophilic and Lewis base catalysts 29, 32, and 33 are different P-oxides and P,N-dioxides which were tested in allylation of aldehydes via allyltrichlorosilane. L-proline amide 38 and D-proline amide 40 can be named as secondary amine catalyst. They were tested in direct aldol reaction between acetone and aromatic aldehydes in aqueous medium. Final group of catalyst is hydrogen bonding type catalyst which is thiourea based 41.