INTRODUÇÃO: Os polimorfismos do gene da proteína priônica (PRNP) podem estar associados a doenças neurológicas não priônicas. Estudos em pacientes com doença de Alzheimer (DA) apontam para possível associação entre os polimorfismos do códon 129 do PRNP e DA. Essa associação não foi estudada na população brasileira. Neste estudo, descrevemos a associação entre os diferentes polimorfismos do PRNP e DA. MÉTODOS: Foi estudada amostra composta por 100 pacientes com DA, acompanhados no Ambulatório de Neurologia Cognitiva e do Comportamento e no Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, pareados para grupo controle com 111 indivíduos, em relação à frequência dos diferentes polimorfismos do PRNP e o desempenho cognitivo. Os polimorfismos do PRNP foram estudados pelo método de cromotografia líquida de fase reversa desnaturante (DHPLC). Foi realizada extratificação da amostra pelo genótipo da apolipoproteína E (apoE). RESULTADOS: A frequência dos polimorfismos do códon 129 foi: 45,5% M/M, 42,4% M/V e 12,2% V/V nos pacientes com DA; e 39,6% M/M, 50,5% M/V e 9,9% V/V nos indivíduos controles (p=0,503). O códon 117 apresentou variante alélica silenciosa em 5% dos pacientes com DA e 3% dos controles (p=0,780). A deleção de um ocatapeptídeo repetido ocorreu em 5% dos pacientes com DA e 4% dos controles (p=0,738). Todos os pacientes com DA e os controles eram N171N. Uma paciente do grupo com DA apresentou a mutação V180I. A análise bivariada e regressão logística não mostraram associação entre os diferentes polimorfismos do códon 129 e o desempenho cognitivo nos pacientes com DA, assim como nos indivíduos cognitivamente normais. A extratificação segundo genótipo da apoE não revelou diferença em relação aos polimorfismos do códon 129 do PRNP entre os grupos DA e controles. CONCLUSÕES: Não houve diferença de frequência dos diferentes polimorfismos do códon 129 do PRNP entre os pacientes com DA e idosos cognitivamente normais, bem como em relação aos demais códons polimórficos do gene. Não houve diferença em relação ao desempenho cognitivo nos pacientes com DA e nos controles segundo o polimorfismo do códon 129 do PRNP. Um paciente apresentou mutação do códon 180 (V180I), e recebeu o diagnóstico de doença de Creutzfeldt-Jakob genética / INTRODUCTION: The polymorphism in the prion protein gene (PRNP) may influence non prion neurological diseases. Some reports associate Alzheimers disease (AD) and the polymorphic codon 129 of the PRNP. This association has not been studied in Brazilian population. In this study we aimed to describe the association between the polymorphisms of codon 129 of the PRNP and AD. METHODS: One hundred AD patients were evaluated in the Cognitive and Behavioral Neurology Unit and Cognitive Disorders Reference Center of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine, matched for 111 controls, regarding to the PRNP polymorphism and cognitive measures. The PRNP polymorphisms were analyzed using denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC). Analyzes stratifying by apoE genotype was performed. RESULTS: The distribution of the codon 129 polymorphisms were: 45.5% M/M, 42.4% M/V and 12.2% V/V in AD patients; 39.6% M/M, 50.5% M/V and 9.9% V/V in the control group (p=0.503). The 117 codon analysis revealed silent allelic variant in 5% of AD patients and 3% of controls (p=0.780). The octarepeat deletion occurred in 5% of AD and 4% of controls (p=0.738). All AD patients and controls were N171N. One AD patient had a point mutation at codon 180 (V180I). Logistic regression failed to confirm any association between AD cognitive performance and the codon 129 of PRNP, as well as in the control group. There was no association between the codon 129 genotypes and genotypes and AD according to the apoE stratification. CONCLUSIONS: There were no differences in the frequency of the codon 129 polymorphism between AD. control group, according to the codon 129 polymorphisms. A point mutation at the codon 180 (V180I) was diagnosed in one patient

INTRODUÇÃO: O Teste Breve de Performance Cognitiva (Syndrom Kurztest, SKT) (Erzigkeit, 2001) é um instrumento de rastreio cognitivo capaz de detectar déficits que caracterizam os estágios iniciais de demência ao avaliar as funções mnésticas e atencionais, com base na velocidade de processamento das informações. Pode ser usado em pacientes acamados. O escore total fornece dados quanto à severidade da doença. Resultados também podem ser avaliados quanto aos domínios de memória e atenção, permitindo que se dimensione a homogeneidade ou discrepância destes. OBJETIVOS: Este estudo tem como objetivos validar a versão brasileira do SKT e analisar suas propriedades diagnósticas em uma amostra clínica brasileira de sujeitos idosos com comprometimento cognitivo. MÉTODOS: Duzentos e sete sujeitos foram avaliados. O diagnóstico de consenso foi estabelecido por equipe multidisciplinar especializada, com base em dados clínicos, neuropsicológicos e de neuroimagem. A amostra foi composta por 45 pacientes com doença de Alzheimer (DA); 82 com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), e 80 controles normais (CN). Os dados foram avaliados considerando-se dois níveis educacionais ( 8 anos ou > 8 anos de estudo). RESULTADOS: As versões A e B do teste apresentaram alta consistência interna (Alfa de Cronbach =0,83 e 0,86, respectivamente), fidedignidade interavaliadores (p<0,001) e concordância entre suas duas versões (p<0,001). Os escores do SKT apontam para forte correlação com o Mini Exame do Estado Mental (MEEM) (r=-0,66; p<0,001) e com o Teste do Desenho do Relógio (TDR) (r=-0,57; p<0,001). Análise das curvas ROC indicou que o SKT é capaz de discrimina, para ambos os níveis educacionais, DA de CCL e CN, porém perde sua acurácia para discriminar CCL de CN. O SKT sofre leve influência da escolaridade. CONCLUSÕES: O SKT mantém as propriedades psicométricas originais e aponta para correlação significativa entre o MEEM, TDR e diagnóstico de consenso. Os achados sugerem que o teste é um adequado instrumento de rastreio para diferenciar a conversão de CCL para DA. É levemente influenciado pela escolaridade e pode não discriminar adequadamente sujeitos CCL de CN / BACKGROUND: The Short Cognitive Performance Test (Syndrom Kurztest, SKT) (Erzigkeit, 2001) is a bedside cognitive screening test capable of detecting deficits that characterize the early stages of dementia, as it evaluates memory and attention skills, taking into account the speed of information processing. The total score provides information about the severity of the disease. Results can also be interpreted in terms of attention and memory sub-scores to evaluate the homogeneity or discrepancy of deficits in these two domains. OBJECTIVES: The aim of this study is to validate the Brazilian version of the SKT, and to examine its diagnostic properties in a clinical sample of elderly individuals with cognitive impairment. METHODS: Two hundred and seven subjects were assessed. Consensus diagnoses were established by an expert multidisciplinary team, considering clinical, neuropsychological and neuroimaging data. The sample was characterized in 45 patients with Alzheimers disease (AD); 82 with mild cognitive impairment (MCI), and 80 normal controls (NC). These data were provided for two educational levels (low: 8 years; or high: > 8 years). RESULTS: Versions A and B of the test display high internal consistency (Cronbachs =.83 and .86, respectively), good inter-rater reliability (p<.001), and concordance between the two versions (p<.001). SKT scores correlate with the Mini-mental State Examination (MMSE) (r=-.66; p<.001) and the Clock Drawing Test (CDT) (r=-.57; p<.001). In both education strata, ROC analyses suggested that the SKT adequately discriminates AD from MCI and CN, but is less accurate to discriminate MCI from CN. The SKT suffers mild education bias. CONCLUSIONS: The SKT maintains its original psychometric properties and display significant correlation with the MMSE, CDT, and the consensus diagnosis. These findings suggest that the SKT is a good screening instrument to differentiate the transitional progress of MCI to AD. It is subject to mild educational bias, and may not adequately separate CN from patients with MCI

Introdução: O objetivo do estudo foi analisar a relação entre funções executivas e funcionalidade em uma amostra de idosos com diferentes graus de comprometimento cognitivo e caracterizar sua funcionalidade. O segundo objetivo deste estudo foi traduzir e adaptar culturalmente o instrumento Direct Assessment of Functional Status- revised (DAFS-R) para língua portuguesa (Brasil), avaliar as propriedades psicométricas do instrumento e caracterizar o perfil funcional de cada grupo diagnóstico. Estudos anteriores mostraram diferentes resultados entre avaliação objetiva e avaliação baseada em relatos de informantes sobre funcionalidade de um indivíduo. Neste estudo, foi comparada a avaliação funcional realizada através de medidas objetivas (teste de desempenho) e de julgamentos subjetivos (relatados por cuidadores). Métodos: 89 idosos (idade média de 73,8 anos) foram submetidos a avaliações clínica e neuropsicológica, e foram alocados em três grupos diagnósticos de acordo com nível cognitivo: controles (CO, n = 32), comprometimento cognitivo leve (CCL, n = 31) e doença de Alzheimer (DA, n = 26). As funções executivas foram avaliadas com o instrumento Executive Interview (EXIT25) e a funcionalidade foi medida objetivamente através da DAFS-BR. Resultados: Foi encontrada forte correlação negativa entre os escores da DAFS-BR e os escores da EXIT25 (r=- 0,872, p<0,001). A análise de regressão linear sugeriu uma influência significativa da EXIT-25 e do CAMCOG nos resultados da DAFS-BR. Médias significativamente diferentes foram observadas nos três diagnósticos em relação ao escore total da DAFS-BR. Os subdomínios da DAFS-BR capazes de diferenciar pacientes com CCL dos controles estavam relacionados às habilidades para lidar com dinheiro e de fazer compras. A adaptação transcultural mostrou boa consistência interna (alfa de Cronbach = 0,78), alta confiabilidade interavaliadores (0,996, p<0,001), bem como estabilidade teste-reteste ao longo do tempo (0,995, p <0,001). Correlação entre o escore total da DAFS-BR e do IQCODE foi significativa (r=-0,65, p<0,001). DAFSBR foi capaz de discriminar os grupos estudados (CO, CCL e DA). Análise da curva ROC sugeriu que DAFS-BR tem boa sensibilidade e especificidade para identificar com precisão pacientes com CCL, CO e DA. Conclusões: disfunção executiva está associada a pior capacidade de realizar atividades instrumentais da vida diária. Nesta amostra, os pacientes com CCL apresentaram pior estado funcional quando comparados aos controles. Pacientes com CCL podem apresentar alterações sutis no estado funcional, que somente são capturadas por medidas objetivas da funcionalidade. Resultados da adaptação transcultural e da avaliação das propriedades psicométricas sugerem que a DAFS-BR pode documentar diferentes graus de alterações do comprometimento funcional entre idosos brasileiros. Diagnósticos e tratamentos devem considerar estas diferenças entre métodos de avaliação funcional em vez de focar exclusivamente em relatos subjetivos de funcionalidade do paciente / Introduction: The objective of the study is to examine the association between executive functions and functional status in a cross section of older adults with varying degrees of cognitive impairment and characterize the functional status. The second objective of this study was to translate, culturally adapt the Direct Assessment of Functional Status- revised (DAFS-R) for Brazilian Portuguese (DAFS-BR), and to evaluate its reliability and validity to characterize the functional status in each diagnostic group. Previous studies show different results from objective assessment of functional abilities compared to information based on informants reports. In this study we compared perception of functional status between objective (performance test) e subjective (caregivers judgments) measures of assessment. Methods: 89 individuals (mean age 73.8 years) underwent clinical and neuropsychological evaluations, and were allocated into three diagnostic groups according to cognitive status: normal controls (NC, n=32), mild cognitive impairment (MCI, n=31) and mild Alzheimers disease (AD, n=26). Executive functions were assessed with the 25-item Executive Interview (EXIT25), and functional status was measured with the Brazilian version of the Direct Assessment of Functional Status test (DAFS-BR). Results: We found a robust negative correlation between the DAFS-R and the EXIT25 scores (r=-0.872, p<0.001). Linear regression analyses suggested a significant influence of the EXIT-25 and the CAMCOG on the DAFS-R scores. The DAFS-BR items that differentiated MCI from controls involved the ability to deal with finances and shopping skills. The results of cross-cultural adaptation, reliability and validity indicated good internal consistency (Cronbach´s alpha =0.78) in the total sample. DAFS-BR showed high inter-observer reliability (0.996; p<0.001) as well as test-retest stability over time (0.995; p<0.001). Correlation between the DAFS-BR total score and the IQCODE was moderate and significant (r=-0.65, p<0.001). Significantly different total DAFS-R scores were observed across the three diagnostic groups. The instrument was able to discriminate the studied groups (NC, MCI and AD). ROC curve analyses suggested that DAFS-BR has good sensitivity and specificity to identify MCI and DA from unimpaired controls. Conclusions: Executive dysfunction is associated with worse ability to undertake instrumental activities of the daily living. In this sample, patients with MCI showed worse functional status when compared to NC. MCI patients may show subtle changes in functional status that may only be captured by objective measures of ADLs. Results of cross-cultural adaptation, reliability and validity suggest DAFS-BR can document degrees of severity of functional impairment among Brazilian older adults. Diagnose and treatments should consider these discrepancies rather than focusing on subjective reports of patient functionality

Há evidências convincentes de que o início da doença de Alzheimer é precedido por uma redução de estímulos sensoriais, como ocorre durante a aposentadoria, catarata, surdez e degeneração macular, em um cérebro idoso que apresenta deficiência de receptores tipo GABAA. Neste trabalho foi utilizado um modelo computacional fenomenológico do koniocortex, que é a primeira camada cortical que recebe estímulos sensoriais, adaptado para simular as fases iniciais da doença de Alzheimer. A arquitetura e as propriedades dos neurônios do modelo computacional do koniocortex se assemelham as do cérebro, sendo também capaz de aprender, permitindo com isso que a memória de curto prazo seja testada em qualquer momento. Usando o modelo computacional é possível também analisar as fases iniciais da doença de Alzheimer simulando o \"envelhecimento\" do koniocortex artificial através de um conjunto de parâmetros referentes à plasticidade intrínseca, à acetilcolina, aos estímulos sensoriais, ao pruning sináptico, entre outros. O modelo computacional revela que, quando o envelhecimento afeta os neurônios que expressam receptores GABA-A ocorrendo na sequência uma redução dos estímulos sensoriais, o resultado dessa cascata de eventos leva ao hipermetabolismo e ao início da fase de deposição excessiva das placas -amiloide / There is compelling evidence that Alzheimers disease onset is preceded by a reduction of sensory stimuli like during job retirement, cataract, deafness or even macular degeneration, over an aged brain with impaired GABA-A receptor inhibitions. In this paper, was adapted a phenomenological computational model of the koniocortex which is the first cortical layer that receives sensory stimuli to simulate the initial phases of Alzheimers disease. The architecture and neurons properties of the modeled koniocortex resemble those of the brain, so that the model is also able to learn, thereby allowing the assessment of short-term memory at any moment. By using the computational model, it is possible to analyze the initial phases of Alzheimers disease by aging the artificial koniocortex through a set of parameters related to intrinsic plasticity, acetylcholine, sensory stimuli, synaptic pruning, among others. The computational model shows that when aging occurs in such way that GABA-A receptor expressing neurons are affected, and, in the sequence, a reduction of sensory stimuli takes place, the result of this cascade of events leads to hypermetabolism and to the initial phase excessive deposition of beta-amyloid plaques

No description available.

No description available.

No / Human aging involves a gradual decrease in cellular integrity that contributes to multiple complex disorders such as neurodegenerative disorders, cancer, diabetes, and cardiovascular diseases. Genome-wide association studies (GWAS) play a key role in discovering genetic variations that may contribute towards disease vulnerability. However, mostly disease-associated SNPs lie within non-coding part of the genome; majority of the variants are also present in linkage disequilibrium (LD) with the genome-wide significant SNPs (GWAS lead SNPs). Overall 600 SNPs were analyzed, out of which 291 returned RegulomeDB scores of 1-6. It was observed that just 4 out of those 291 SNPs show strong evidence of regulatory effects (RegulomeDB score < 3), while none of them includes any GWAS lead SNP. Nevertheless, this study demonstrates that by combining ENCODE project data along with GWAS reported information will provide important insights on the impact of a genetic variant-moving from GWAS towards understanding disease pathways. It is noteworthy that both genome-wide significant SNPs as well as the SNPs in LD must be considered for future studies; this may prove to be crucial in deciphering the potential regulatory elements involved in complex disorders and aging in particular.

The development of predictive biomarkers in neuroscience is increasingly enabling bioprediction of adverse behavioural events, from psychosis to impulsive violent reaction. Because many brain-based disorders can be thought of as end-states of a long development, bioprediction carries immense therapeutic potential. In this thesis, I analyse issues raised by the development of bioprediction of brain-based disorder. I argue that ethical analysis of probabilities and risk information bioprediction provides is confounded by philosophical and social structures that have, until recently, functioned nominally well by assuming categorical (binary) concepts of disorder, especially regarding brain-disorder. Through an analysis of the philosophical concept of disorder, I argue that we can and ought to reorient disorder around probability of future harm and stratify disorder based on the magnitude of risk. Rejection of binary concepts in favour of this non-binary (probability-based) one enables synergy with bioprediction and circumnavigation of ethical concerns raised about proposed disorders of risk in psychiatry and neurology; I specifically consider psychosis and dementia risk. I then show how probabilistic thinking enables consideration of the implications of bioprediction for two areas salient in mental health: moral responsibility and justice. Using the example of epilepsy and driving as a model of obligations to protect others against risk of harm, I discuss how the development of bioprediction is poised to enhance moral responsibility. I then engage with legal cases and science surrounding a predictive biomarker of impulsive violent reaction to propose that bioprediction can sometimes rightly diminish responsibility. Finally, I show the relevance of bioprediction to theories of distributive justice that assign priority to the worse off. Because bioprediction enables the identification of those who are worse off in a way of which we have previously been ignorant, a commitment to assign priority to the worse off requires development of and equal access to biopredictive technologies.

Atualmente, as demências tornam-se mais prevalentes e constituem-se como um importante problema de saúde pública mundial. A Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e a Doença de Alzheimer (DA) são as de maior incidência. A investigação dos fatores de risco para as demências degenerativas inscreve-se entre os temas mais relevantes das neurociências e a avaliação dos fatores de risco de natureza genética tem produzido contribuições importantes. Na DLFT, mutações no gene TARDBP, codificador da proteína nuclear TDP-43, estão entre as ocorrências genéticas mais descritas, enquanto que para a DA, o alelo 4 do gene da apolipoproteína E (APOE) é o principal fator de risco. Pacientes com diagnóstico clínico de DLFT (n=47) e de DA provável (n=30) recebidos do ambulatório do Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento (GNCC) da Clínica Neurológica do HC-FMUSP foram convidados a participar do estudo. Amostras de sangue foram coletadas para a realização da extração de DNA linfocitário. Os éxons de 1-6 do gene TARDBP foram amplificados por PCR e seus produtos foram sequenciados em sequenciador automático. Os polimorfismos do gene APOE foram determinados através da técnica de PCR em tempo real. A análise do gene da TDP-43 em pacientes com DLFT mostrou a presença de uma mutação na região do éxon 6 do TARDBP (g.14935A>G) em um paciente do sexo masculino, com idade de 54 anos e diagnóstico de demência semântica. Na genotipagem dos pacientes de DA, foi observado que a metodologia utilizada, através de PCR em tempo real mostrou-se eficiente em detectar os polimorfismos do gene APOE, fornecendo resultados compatíveis quando comparados aos demais estudos brasileiros publicados anteriormente / Brazil is one of the developing countries that are undergoing a process of demographic transition in which the elderly represents a significant proportion of the total population. Neurodegenerative illnesses most commonly appear at such ages. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and Alzheimers disease (AD) are the most frequent causes for dementia. The investigation of risk factors for degenerative dementia is a relevant subject of neurosciences and the evaluation of the nature of genetic risk factors has produced the most important contributions. Mutations in TARDBP gene, the encoder of the TDP-43 nuclear protein, appear as the most frequent genetic occurrences for FTLD, whereas, in DA, the 4 allele of the apolipoprotein E (APOE) is the major genetic risk factor. Patients with clinical diagnosis of FTLD types of families and sporadic (n=47) and probable AD (n=30) from the ambulatory of Cognitive Neurology Group and Behavior (CNGB) of Neurological Clinic of HC-FMUSP were invited to participate in this study. Blood samples were collected for lymphocytic DNA extraction. The APOE gene polymorphisms are being determined through the real time PCR technique. The 1-6 exons of TARDBP gene were amplified by PCR and their products were sequenced in automated sequencer. The TDP-43 gene analysis in patients with FTLD showed the presence of one mutation in the region of exon 6 TARDBP gene in a male patient of 54 years old, with diagnoses of semantic dementia. Regarding DA patients genotyping, the real time methodology has been shown as an efficient approach to detect APOE polymorphisms, presenting data similar to those observed in other Brazilian studies

Atualmente, as demências tornam-se mais prevalentes e constituem-se como um importante problema de saúde pública mundial. A Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e a Doença de Alzheimer (DA) são as de maior incidência. A investigação dos fatores de risco para as demências degenerativas inscreve-se entre os temas mais relevantes das neurociências e a avaliação dos fatores de risco de natureza genética tem produzido contribuições importantes. Na DLFT, mutações no gene TARDBP, codificador da proteína nuclear TDP-43, estão entre as ocorrências genéticas mais descritas, enquanto que para a DA, o alelo 4 do gene da apolipoproteína E (APOE) é o principal fator de risco. Pacientes com diagnóstico clínico de DLFT (n=47) e de DA provável (n=30) recebidos do ambulatório do Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento (GNCC) da Clínica Neurológica do HC-FMUSP foram convidados a participar do estudo. Amostras de sangue foram coletadas para a realização da extração de DNA linfocitário. Os éxons de 1-6 do gene TARDBP foram amplificados por PCR e seus produtos foram sequenciados em sequenciador automático. Os polimorfismos do gene APOE foram determinados através da técnica de PCR em tempo real. A análise do gene da TDP-43 em pacientes com DLFT mostrou a presença de uma mutação na região do éxon 6 do TARDBP (g.14935A>G) em um paciente do sexo masculino, com idade de 54 anos e diagnóstico de demência semântica. Na genotipagem dos pacientes de DA, foi observado que a metodologia utilizada, através de PCR em tempo real mostrou-se eficiente em detectar os polimorfismos do gene APOE, fornecendo resultados compatíveis quando comparados aos demais estudos brasileiros publicados anteriormente / Brazil is one of the developing countries that are undergoing a process of demographic transition in which the elderly represents a significant proportion of the total population. Neurodegenerative illnesses most commonly appear at such ages. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and Alzheimers disease (AD) are the most frequent causes for dementia. The investigation of risk factors for degenerative dementia is a relevant subject of neurosciences and the evaluation of the nature of genetic risk factors has produced the most important contributions. Mutations in TARDBP gene, the encoder of the TDP-43 nuclear protein, appear as the most frequent genetic occurrences for FTLD, whereas, in DA, the 4 allele of the apolipoprotein E (APOE) is the major genetic risk factor. Patients with clinical diagnosis of FTLD types of families and sporadic (n=47) and probable AD (n=30) from the ambulatory of Cognitive Neurology Group and Behavior (CNGB) of Neurological Clinic of HC-FMUSP were invited to participate in this study. Blood samples were collected for lymphocytic DNA extraction. The APOE gene polymorphisms are being determined through the real time PCR technique. The 1-6 exons of TARDBP gene were amplified by PCR and their products were sequenced in automated sequencer. The TDP-43 gene analysis in patients with FTLD showed the presence of one mutation in the region of exon 6 TARDBP gene in a male patient of 54 years old, with diagnoses of semantic dementia. Regarding DA patients genotyping, the real time methodology has been shown as an efficient approach to detect APOE polymorphisms, presenting data similar to those observed in other Brazilian studies