Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l'induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d'une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d'évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d'abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β'-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l'obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d'ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d'énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l'objet de tests in vivo afin d'évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l'introduction de groupements aromatiques en α de l'atome d'azote devrait accroître l'efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.

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La douleur est un phénomène complexe régi par le système nerveux. De nombreuses molécules modulent la douleur par des mécanismes complexes et variés. L’une d’elle, l’ocytocine, est plus connue pour ses rôles dans la reproduction et les interactions sociales, mais est pourtant un puissant agent analgésique endogène. Au cours de cette thèse, j’ai cherché à comprendre comment l’ocytocine régulait la douleur dans deux différentes régions du cerveau, l’hypothalamus et l’amygdale. Ces travaux ont permis de mettre à jour un petit groupe de neurones ocytocinergiques de l’hypothalamus, qui contrôle la douleur par une action double, à la fois en inhibant la transmission du message douloureux dans la moelle épinière et en contrôlant en même temps l’activité d’autres neurones ocytocinergiques qui sécrètent alors de l’ocytocine dans la circulation sanguine. Dans l’amygdale, nous avons pu montrer que l’effet analgésique de l’ocytocine nécessitait le bon fonctionnement d’un type de cellule non neuronal, l’astrocyte, qui répond à la présence d’ocytocine et, ce faisant, permet l’activation de circuits de neurones contrôlant la douleur. / Pain is a complex phenomenon arising from the nervous system. Numerous molecules modulate pain through complex and various mechanisms. One of those, oxytocin, is more famous for its roles in reproduction and social interactions, but is also a potent endogenous analgesic. During this thesis, I tried to understand how oxytocin modulates pain in two brain regions, the hypothalamus and the amygdala. This work unveiled a small group of oxytocinergic neurons in the hypothalamus which control pain through a dual action, firstly by inhibiting the pain signals in the spinal cord and secondly by activating at the same time another population of oxytocinergic neurons, which then secrete oxytocin in the bloodstream. In the amygdala, we showed that the analgesic effect of oxytocin required the proper functioning of a non-neuronal cell type, the astrocyte, which responds to oxytocin and, doing so, allows the activation of neural circuits which modulate pain.

La disponibilité des médicaments analgésiques est limitée en médecine vétérinaire féline. Le but de cette étude était d'investiguer les propriétés anti-nociceptiques d'une nouvelle formule de buprénorphine (Simbadol, 1.8 mg ml-1) et tapentadol chez les chats. Six chats étaient inclus dans deux études différentes, les deux étant prospectives, randomisées, croisées, et aveuglées. Dans la première étude, Simbadol (1.8 mg mL-1) a été administré par voies sous-cutanée (SC;0.24 mg kg-1), intraveineuse (IV; 0.12 mg kg-1) et buccale (OTM; 0.12 mg kg-1) et les seuils thermiques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle contenant de la saline (SAL; saline SC). Les concentrations plasmatiques de buprénorphine et norbuprénorphine ont été mesurées jusqu'à 72 heures suivant chaque traitement de buprénorphine. Un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique adapté à 2 substances et 3 voies d'administration a été utilisé. Dans la deuxième étude, les seuils thermiques ont été comparés entre les chats recevant de la buprénorphine (0.02 mg kg−1, IM), un placébo (50 mg de dextrose oral) et deux doses de tapentadol oralement (dose réduite: 25 mg; dose élevée: 50 mg) L'administration sous-cutanée de Simbadol a provoqué une anti-nociception thermique de longue durée (≥ 24 heures). Ces effets étaient prolongés comparativement aux traitements intraveineux (8 heures) et buccal (12 heures). Le modèle conjoint de pharmacocinétique/pharmacodynamique a démontré des concentrations plasmatiques prolongée pour la voie sous-cutanée. Les deux doses de tapentadol ont augmenté l'antinociception thermique chez les chats. La dose élevée de tapentadol a produit une durée d'antinociception similaire à celle de la buprénorphine (2 heures) et deux fois plus longue que la dose réduite. La palatabilité de la médication représente une limite significative de la voie d'administration. Simbadol et tapentadol produisent une antinociception thermique comparée à la saline. Des investigations cliniques supplémentaires seront nécessaires. / Analgesic drug availability is limited in feline practice. The aim of these studies was to investigate the antinociceptive properties of a novel formulation of buprenorphine (Simbadol, 1.8 mg ml-1) and tapentadol in cats. In two separate studies, six healthy cats (each) were included in a prospective, randomised, blinded, crossover study. In study I, Simbadol (1.8 mg mL-1) was administered by various routes: subcutaneous (SC; 0.24 mg kg-1), intravenous (IV; 0.12 mg kg-1) or buccal (OTM; 0.12 mg kg-1) route of administration and thermal thresholds (TT) were compared with a saline group (SAL; saline SC). Plasma buprenorphine and norbuprenorphine concentrations were measured up to 72 hours following each buprenorphine treatment. A bespoke pharmacokinetic-pharmacodynamic model fitted data from two analytes/three routes of administration. In study II, thermal thresholds were compared among cats receiving buprenorphine (0.02 mg kg−1, IM), placebo (50 mg oral dextrose) and two doses of oral tapentadol (low-dose 25 mg; high-dose 50 mg). Subcutaneous administration of Simbadol provided long-lasting thermal antinociception (≥ 24 hours). These effects are prolonged compared with the IV (8 hours) and OTM (12 hours) treatments. Joint pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling demonstrated prolonged plasma concentrations for the SC route. Both doses of tapentadol increased thermal antinociception in cats. The high-dose of tapentadol produced similar duration of antinociception as intramuscular buprenorphine (2 hours) and twice as long as the low-dose. Palatability presented a significant limitation to the drug’s administration. Simbadol and tapentadol produced thermal antinociception when compared with saline. Additional investigation is necessary to determine if this translates to the clinical setting.

La douleur éprouvée lors de trauma crânien est reliée à la sensibilisation du système nerveux central et aux maux de tête chroniques lorsque la douleur n’est pas traitée. Par contre, chez l’humain, l’utilisation d’analgésiques doit être faite avec précaution puisqu’ils sont associés à des déficits moteurs et cognitifs. La présente étude vise à évaluer l’efficacité du fentanyl pour le traitement de la douleur lors d’une hémorragie intracérébrale et les effets sur la motricité en utilisant un modèle induit d’hémorragie intracérébrale chez le rat. Pour ce faire, une hémorragie intracérébrale a été induite par injection stéréotaxique de 2 µL de collagénase (0.5 UI), injectée dans un noyau caudoputamen, chez vingt-et-un rats Sprague-Dawley mâles sous anesthésie générale. Le groupe contrôle (n=6) a reçu de la saline sous-cutanée (SC), et les groupe expérimentaux ont reçu respectivement des doses de 5 (n=6), 10 (n=6) et 20 (n=3) µg/kg de fentanyl SC, 2h suite à la chirurgie et ensuite 1 fois par jour pour les 2 jours suivants. Les animaux ont été évalués pendant les 5 jours suivants la chirurgie à l’aide d’une vidéo (grimace de la douleur), d’un examen neurologique, du test de la poutre et du rotarod. Le dernier jour, les animaux ont été euthanasiés, les cerveaux ont été prélevés et évalués pour déterminer le volume de l’hémorragie, l’astrocytose et le nombre de cellules nécrotiques. Comparé aux contrôles, le groupe ayant reçu 5 µg/kg de fentanyl a éprouvé un soulagement significatif de la douleur au jour 2 (p<0,01) tandis que le groupe 10 µg/kg a éprouvé un soulagement de façon significative au jour 1 (p<0,01), 2 (p<0,001) et 3 (p<0,01). Pour le rotarod, le groupe 10 µg/kg a démontré une diminution significative de sa performance aux jours 5 (p<0,05) et 6 (p<0,02). À l’examen neurologique, le sautillement a montré une piètre récupération pour les groupes de 5 et 10 µg/kg comparés au contrôle (p<0,01). À l’examen des cerveaux, aucune différence n’a été observée pour les 3 paramètres entre les groupes expérimentaux. En conclusion, le fentanyl à une dose de 10 µg/kg SC est efficace pour diminuer la douleur suite à une hémorragie intracérébrale; par contre il peut avoir un effet sur la motricité des animaux. / The pain associated with traumatic brain injury is linked with the central nervous system sensitization and chronic cephalalgia when pain is not treated. However, analgesics in human patient must be done with caution since they are associated with cognitive and motor deficits. The present study aims to assess the efficiency of fentanyl to treat pain and evaluate motor behaviors on a rat model of intracerebral hemorrhage (IH). Twenty-one male Sprague-Dawley rats underwent a stereotaxic surgery to produce a collagenase-induced IH with an injection of 2 µL of colagenase (0.5 UI) in the right caudoputamen nucleus. The control group (n=6) received saline subcutaneously (SC), and experimental groups received either 5 (n=6), 10 (n=6), or 20 (n=3) µg/kg of fentanyl SC, 2h following surgery and on the 2 subsequent days. The rat grimace scale, a neurological examination, balance beam test and rotarod test were performed for 5 consecutive days postoperatively to evaluate pain and motor performance. At the end of the experimentation, the animals were euthanized, the brains were collected and evaluated to determine hematoma volume, the number of reactive astrocytes and necrotic neurons. When compared to controls, the grimace scale has showed that 5 µg/kg fentanyl significantly alleviated pain on day 2 only (p<0.01) and that 10 µg/kg alleviated pain on days 1 (p<0.01), 2 (p<0.001), and 3 (p<0.01). For the rotarod test, only the 10 µg/kg group showed significant decreases in performance on days 5 (p<0.05) and 6 (p<0.02). The neurologic exam was not significantly different between groups, but only the hopping test showed a poor recuperation for the 5 and 10 µg/kg fentanyl group when compared to saline (p<0.01). During brains exams, no differences were found between groups for the results of the 3 parameters. Fentanyl, at a dose of 10 µg/kg SC, has provided a substantial analgesia following a collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats; however it can alter motor performance following analgesic treatments.

La cyclooxygénase (COX) 1 augmente significativement dans la peau inflammée des Ophidiens et dans les muscles inflammés des Chéloniens. Les inhibiteurs non sélectifs de la COX-1 et de la COX-2, comme le kétoprofène, pourraient donc réduire l’inflammation plus efficacement chez les reptiles que les inhibiteurs préférentiels de la COX-2. L’objectif de cette étude était d’évaluer les effets adverses potentiels du kétoprofène chez le dragon barbu (Pogona vitticeps). Treize dragons barbus ont été répartis aléatoirement dans trois groupes lors d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et en aveugle. Ils ont reçu une administration intramusculaire quotidienne d’un traitement durant 14 jours. Le groupe 1 (n = 5) a reçu de la saline, le groupe 2 (n = 4) a reçu 2 mg/kg de kétoprofène (dilué 1:10 avec de la saline) et le groupe 3 (n = 4) a reçu 20 mg/kg de kétoprofène (non dilué). Des paramètres biochimiques, des tests de sang occulte fécal et le temps de coagulation sanguine ont été évalués avant et après les deux semaines de traitements. Une évaluation histopathologique des reins, du système digestif, du foie et des muscles a été effectuée. Cliniquement, une réaction aux sites d’injections a été détectée dans le groupe 3. Il n’y avait pas de différences dans les valeurs biochimiques et les temps de coagulation avant et après les traitements, ni entre les groupes. Aucune lésion n’a été détectée à l’évaluation histologique des reins, du foie et du tractus gastro-intestinal. Des lésions histopathologiques de nécrose musculaire aux sites d’injections ont été notées dans tous les groupes et elles étaient statistiquement plus sévères dans le groupe 3 que dans le groupe 1. En conclusion, l’administration intramusculaire quotidienne de 2 mg/kg de kétoprofène dilué durant 14 jours n’a pas causé d’effets adverses chez ce petit nombre de dragons barbus, tandis que de la nécrose musculaire sévère a été détectée suite à l’administration de 20 mg/kg de kétoprofène non dilué. / Cyclooxygenase (COX) 1 has been shown to increase significantly in inflamed ophidian skin and chelonian muscles. Non-selective COX-1 and COX-2 inhibitors, such as ketoprofen, could therefore reduce inflammation more effectively than preferential COX-2 inhibitors in reptiles. The objective of this study was to evaluate potential adverse effects of ketoprofen in bearded dragons (Pogona vitticeps). Thirteen adult bearded dragons were divided into three groups receiving daily intramuscular injections for 14 days in a prospective randomized controlled blinded study design. Group 1 (n = 5) received saline, group 2 (n = 4) received ketoprofen at 2 mg/kg (diluted 1:10 with saline) and group 3 (n = 4) received ketoprofen at 20 mg/kg (undiluted). Biochemical values, fecal occult blood tests and blood clotting time were assessed before and after the two- week treatment. Renal, digestive, hepatic and muscular histopathology was evaluated. Clinically, injection site reactions were noted in group 3 only. No other clinical adverse effects were detected. No changes were detected in plasma biochemical values and clotting times before and after treatments, nor between control and treatment groups. No lesion associated with ketoprofen toxicity was detected on histologic examination of the kidney, liver and gastrointestinal tract. Histopathological lesions of muscular necrosis at the injection sites were noted in all groups and were statistically more severe in group 3 compared to group 1. In conclusion, daily intramuscular administration of diluted ketoprofen at 2 mg/kg for 14 days did not cause adverse effects in a small number of bearded dragons, while severe muscular necrosis was detected following administration of undiluted ketoprofen at 20 mg/kg.

Ce manuscrit rapporte une étude comparant un protocole d’anesthésie injectable sans opioïde avec ou sans analgésie multimodale chez des chatons subissant une ovariohystérectomie. Cette étude clinique, prospective, randomisée et à l’aveugle, inclut 29 chatons âgés entre 10 semaines et 6 mois. L’anesthésie générale était induite avec une injection intramusculaire de dexmédétomidine (40 μg/kg), kétamine (4 mg/kg) et midazolam (0,25 mg/kg). Le groupe multimodal (MMG; n=14) bénéficiait de méloxicam (0,1 mg/kg) sous-cutané et de bupivacaïne 0,25% intrapéritonéale (2 mg/kg), mais pas le groupe contrôle (CG; n=15). À quinze minutes post-opératoire, 0,4 mg/kg d’atipamézole était injecté intramusculaire. La douleur et la consommation de nourriture étaient évaluées pendant 24 heures post-opératoire. Une analgésie de secours (buprénorphine 0,02 mg/kg intramusculaire [CG et MMG] et méloxicam sous-cutané [CG]) était donnée lors de douleur ≥4/12 sur l’échelle de douleur multidimensionnelle féline de UNESP-Botucatu – forme courte. Les analyses statistiques ont été réalisées avec des modèles linéaires suivis de comparaisons pairées post-hoc avec correction de Benjamini-Hochberg (p<0,05). L'analgésie de secours était plus fréquente dans CG (n=15/15) que dans MMG (n=1/14) (p<0.001). Les scores de douleur (moyenne ± SD) étaient supérieurs dans CG à 1h, 2h et 4h post-opératoire (4.1±2.8, 4.8±3.0, 5.3±1.2, respectivement) que dans MMG (1.6±1.0, 1.1±1.0, 0.9±0.8, respectivement) (p<0.001). La consommation de nourriture (moyenne ± SD), en pourcentage, après 2 et 60 minutes, était supérieure dans MMG (9.7±9.1 et 74.2±29.1, respectivement) que dans CG (1.4±2.4 et 24.5±26.3, respectivement) à 1h post-opératoire (p<0.001). Ce protocole multimodal sans opioïde fournit une analgésie adéquate et supérieure au contrôle chez les chatons subissant une ovariohystérectomie. La douleur diminue la consommation de nourriture post-opératoire. / The study reported in this manuscript compared an opioid-free injectable anesthetic protocol with or without multimodal analgesia in kittens undergoing ovariohysterectomy. Twenty-nine healthy kittens aged between 10 weeks and 6 months were included in this prospective, randomized, blinded, clinical trial. Anesthesia was performed with an intramuscular injection of dexmedetomidine (40 μg/kg), ketamine (4 mg/kg) and midazolam (0.25 mg/kg). In the multimodal group (MMG), cats (n=14) received subcutaneous meloxicam (0.1 mg/kg) and intraperitoneal bupivacaine 0.25% (2 mg/kg), but not in the control group (CG, n=15). Atipamezole (0.4 mg/kg) was given intramuscular 15 minutes after surgery. Postoperative pain and soft food intake were evaluated at specific time points up to 24 hours. Rescue analgesia (intramuscular buprenorphine 0.02 mg/kg [in MMG and CG] and subcutaneous meloxicam 0.1 mg/kg [only in CG]) was administered when pain scores ≥4/12 according to the UNESP-Botucatu multidimensional feline pain assessment scale – short form. Statistical analyses were performed with linear models and post-hoc pairwise comparison with Benjamini-Hochberg corrections (P<0.05). Prevalence of rescue analgesia was higher in CG (n=15/15) than MMG (n=1/14) (P<0.001). Pain scores (mean ± SD) were higher in CG at 1h, 2h and 4h postoperatively (4.1±2.8, 4.8±3.0, 5.3±1.2, respectively) than MMG (1.6±1.0, 1.1±1.0, 0.9±0.8, respectively) (P<0.001). Food intake (mean ± SD), in %, after 2 and 60 minutes was higher in MMG (9.7±9.1 and 74.2±29.1, respectively) than in CG (1.4±2.4 and 24.5±26.3, respectively) at 1h postoperatively (P<0.001). The multimodal opioid-free protocol produced superior postoperative analgesia than control in kittens undergoing ovariohysterectomy. Pain decreased postoperative food intake.

Cette étude prospective, randomisée et à l’aveugle a évalué la validité, la réactivité et fiabilité de l’échelle de grimaces félines (Feline Grimace Scale; FGS) chez les chatons. Trente-six jeunes chattes en santé (âgées de 10 semaines à 6 mois) étaient filmées avant puis 1 et 2 h après ovariohystérectomie. La procédure a été effectuée avec un protocole d’anesthésie injectable (sans opioïde), avec ou sans analgésie multimodale. Les chatons en douleur étaient également filmés avant et 1h après avoir reçu une analgésie de secours (buprénorphine 0.02 mg/kg IM). Quatre évaluateurs, aveugles aux conditions expérimentales, ont évalué deux fois à cinq semaines d’intervalle les expressions faciales sur 111 images extraites des vidéos. Les cinq unités d’action (action unit; AU) de la FGS ont été évaluées (position des oreilles, serrage orbital, tension du museau, position des moustaches, position de la tête; avec un score possible de 0 à 2 pour chacune). La validité de construit, la réactivité et la fiabilité inter- et intra-évaluateur de la FGS ont été analysées en utilisant un modèle linéaire avec correction Benjamini–Hochberg, un test Wilcoxon signed-rank et un coefficient de corrélation intra-classes unique (ICCsingle), respectivement (P <0.05). Les ratios des scores FGS totaux (médiane [étendue interquartile, EI]) étaient augmentés 1 et 2 h après l’ovariohystérectomie (médiane [EI] : 0.30 [0.20–0.40] et 0.30 [0.20–0.40], respectivement) comparativement à la mesure de base (médiane [EI] : 0.10 [0.00–0.30]) (P <0.001), et inférieurs après l’analgésie (médiane [EI] : 0.40 [0.20–0.50]) qu’avant son administration (médiane [EI] : 0.20 [0.10–0.38]) (P <0.001). Pour la fiabilité inter-évaluateur, les ICCsingle des ratios des scores FGS totaux étaient 0.68 et compris entre 0.35 et 0.70 pour chaque AU, individuellement. Pour la fiabilité intra-évaluateur, les ICCsingle des ratios des scores FGS totaux étaient compris entre 0.77–0.91 et 0.55–1.00 pour chaque AU. La FGS est un outil d’évaluation de la douleur aiguë valide et réactif chez les chatons avec une fiabilité inter-évaluateur modérée et intra-évaluateur bonne à excellente. / This prospective, randomized, blinded study investigated the construct validity, responsiveness and reliability of the Feline Grimace Scale (FGS) in kittens. Thirty-six healthy female kittens (aged 10 weeks to 6 months) were video recorded before, 1 and 2 h after ovariohysterectomy using an opioid-free injectable anesthetic protocol with or without multimodal analgesia. Painful kittens were additionally filmed before and 1 h after administration of rescue analgesia (buprenorphine 0.02 mg/kg IM). One hundred eleven facial images collected from video recordings were randomly scored by 4 observers, blinded to treatment groups and time points, twice with a 5 weeks interval using the FGS. The five action units (AU) of the FGS were scored (ear position, orbital tightening, muzzle tension, whiskers position and head position; 0–2 each). Construct validity, responsiveness, inter- and intra-rater reliability of the FGS were evaluated using linear models with Benjamini–Hochberg correction, Wilcoxon signed-rank test and single intra-class correlation coefficients (ICCsingle), respectively (P <0.05). The FGS total ratio scores were higher 1 and 2 h after ovariohysterectomy (median [interquartile range, IQR]: 0.3 [0.20–0.40], and 0.30 [0.20–0.40], respectively) than at baseline (median [QR]: 0.10 [0.00–0.30]) (P <0.001), and lower after the administration of rescue analgesia (median [QR]: 0.40 [0.20–0.50]) than before (median [QR]: 0.20 [0.10–0.38]) (P <0.001). The inter-rater ICCsingle was 0.68 for the FGS total ratio scores and 0.35–0.70 for AUs considered individually. The intra-rater ICCsingle was 0.77–0.91 for the FGS total ratio scores and 0.55–1.00 for AUs considered individually. The FGS is a valid and responsive acute pain scoring instrument with moderate inter-rater reliability and good to excellent intra-rater reliability in kittens.

L'eugénol (2-methoxy-4-(2-propenyl) phénol), produit dérivé du clou de girofle (Eugenia aromatica), fut tout d’abord utilisé en application topique à des fins d’analgésie dentaire. Il produit également une anesthésie chirurgicale lorsque administré en immersion chez les poissons. L’eugénol agit sur les récepteurs vanilloïdes, sensibles à la chaleur, aux protons et à certaines molécules lipidiques. Ces récepteurs jouent un rôle important dans le mécanisme de l’inflammation et de l’hyperalgésie. L’eugénol pourrait également produire ses effets par antagonisme des récepteurs glutamaergiques (NMDA) et par son activation des récepteurs GABAergiques. Considérant que l’eugénol produit des effets analgésiques et anesthésiques, des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie furent réalisées chez la grenouille (Xenopus laevis), le poisson (Oncorhynchus mykiss) et le rat (Rattus norvegicus). Les résultats démontrent que l’eugénol administré par immersion à une dose efficace permet d’atteindre une anesthésie chirurgicale chez les grenouilles (350 mg/L) et les poissons (75 mg/L). Suite à des analyses plasmatiques par LC/MS/MS, la pharmacocinétique des grenouilles, des poissons et des rats montre que la drogue est éliminée et qu’il pourrait y avoir une recirculation entérohépathique plus importante chez la grenouille et le rat. La longue demi-vie chez le rat suggère aussi une accumulation dans les tissus après des administrations répétées. Suite à l’administration intraveineuse d’une dose de 20 mg/kg chez le rat, l’eugénol induit une anesthésie chirurgicale pour une très courte période de temps variant autour de 167 s. Les résultats de sensibilité thermique confirment l’efficacité de l’eugénol pour réduire l’hyperalgésie induite chez des rats neuropathiques. L’effet pharmacologique de l’eugénol a démontré une augmentation progressive constante de l’analgésie sur une période de cinq jours de traitements journaliers. En conclusion, l’eugénol possède des propriétés analgésiques et anesthésiques chez la grenouille africaine à griffes (Xenopus laevis), le poisson (Oncorhynchus mykiss) et le rat (Rattus norvegicus). / Eugenol (2-methoxy-4-(2-propenyl) phenol), derived from cloves, was first used as a topical agent for dental analgesia by dentistry practitioners, and subsequently to induce surgical anaesthesia by immersion in fish. Eugenol binds to vanilloid receptors, which are sensitive to heat, protons and certains lipid molecules. These receptors also play an important role in the mechanisms of inflammation, as well as hyperalgesia (Kanai 2005, and Crotright 2004). Eugenol could also produce its effects via its antagonistic interactions with glutamaergiques receptors (NMDA), and agonistic interactions with GABAergic receptors. Considering that eugenol has analgesic and anesthetic effects, pharmacokinetic and pharmacodynamic studies were performed in frogs (Xenopus laevis), fish (Oncorhynchus mykiss) and rats (Rattus norvegicus). Results show that a surgical anesthetic dose was observed for frogs (350 mg/L) and fish (75 mg/L) with a eugenol solution. Pharmacokinetics were evaluated following LC/MS/MS plasma analysis of frogs, fish and rats. Results show that eugenol was eliminated in all species and that an enterohepathic recirculation was apparent for frogs and rats. The long half-life in rats suggests an accumulation in tissues following repeated administrations. Following an intravenous administration 20 mg/kg of eugenol, a surgical anesthesia of approximately 167 sec was observed in rats. Hargreave’s test results, evaluating hyperalgesia, show that eugenol reduced pain perception in a rat model of neuropathic pain. This pharmacological effect showed an increasing progression of the analgesia over the 5 days of daily treatments. In conclusion, eugenol has analgesic and anesthetic properties in African clawed frogs (Xenopus laevis), trout (Oncorhynchus mykiss) and rats (Rattus norvegicus).

Essai cinique randomisé / Objectifs : Démontrer la supériorité de l’analgésie périopératoire optimale par rapport aux traitements analgésiques usuels ou conventionnels pour diminuer l'intensité de la douleur aiguë postopératoire (DAPO), la fréquence d'apparition de la douleur chronique post chirurgicale (DCPC) et améliorer la qualité de vie des patients. Méthodes : Un essai clinique randomisé à double insu, sur 57 patients ayant subi une trapéziectomie à l'hôpital Notre-Dame du CHUM. Après avoir reçu une analgésie locorégionale via un cathéter du plexus brachial, le groupe expérimental a reçu une perfusion de bupivacaïne 0,5%, débutée dans la salle de réveil et poursuivie pendant 72 h en ambulatoire, grâce à une pompe à perfusion. Le groupe de contrôle a reçu une solution saline. Les deux groupes ont reçu du célécoxib durant cette même période. L'évolution du profil de la douleur, du fonctionnement de la main et de la qualité de vie des patients ont été saisis à l'aide de questionnaires et de tests fonctionnels en préopératoire et pendant six mois de suivi. Les résultats ont été analysés à l'aide du modèle linéaire général. Une différence de 2 au niveau de l'intensité de la douleur, mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA : 0-10), a été considérée statistiquement significative. Résultats : Notre méthode a abouti à une diminution significative de l'intensité de la DAPO et de la douleur chronique (DC) par rapport à la méthode conventionnelle. Les activités générales, la qualité du sommeil et la concentration des patients étaient significativement meilleures chez le groupe qui a reçu la nouvelle méthode. De plus, dans ce groupe il y avait deux fois moins des patients qui ont continué à souffrir de DC que le groupe de contrôle. Conclusion : Dans la chirurgie de la main, une couverture analgésique périopératoire est essentielle pour réduire l’intensité de la DAPO, la fréquence de la DCPC et pour améliorer la qualité de vie des patients. Mots-clés : essai clinique, douleur chronique, chirurgie, main, analgésie préventive, plexus brachial. / Objectives: Demonstrate the superiority of Optimal Perioperative Analgesia compared to Usual Analgesic Treatment to reduce the intensity of Acute Postoperative Pain (APOP), the frequency of occurrence of Chronic Post Surgical Pain (CPSP) and improve patients’ quality of life. Methods: A double-blinded randomized clinical trial conducted in Notre-Dame Hospital on 57 patients who underwent a trapeziectomy. After locoregional analgesia via a catheter in the brachial plexus, the experimental group received an infusion of bupivacaine 0.5%, which started in the recovery room and continued for 72 h as an outpatient through an infusion pump. Meanwhile, the control group received a saline solution. Both groups took celecoxib during the same period. The evolution of pain profile, hand function and patients’ quality of life have been obtained using questionnaires and functional tests in the preoperative period and through months of follow-up. Results were analyzed using General Linear Model. A difference of 2 in the intensity of pain, measured by Visual Analogue Scale (VAS: 0-10), was considered statistically significant. Results: This method resulted in a significant decrease in the intensity of APOP and Chronic Pain (CP) compared to usual treatment. General activities, quality of sleep and patients’ concentration were better in the experimental group. Moreover, two times less patients continued to suffer from the CP than in the placebo group. Conclusion: In hand surgery, a perioperative analgesic coverage is necessary to reduce the APOP intensity, the CPSP frequency and to improve patients’ quality of life. Keywords: clinical trial, chronic pain, surgery, hand, preemptive analgesia, brachial plexus.