Cette thèse doctorale étudie l’impact des effets de réseau sur le commerce et la finance internationale. Le premier chapitre évalue le rôle que joue la centralité des partenaires commerciaux dans la diffusion des connaissances et conclut que l’importation de biens provenant de partenaires situés au cœur du réseau est génératrice de croissance économique. Le deuxième chapitre étudie le rôle des communautés de commerce dans la vitesse d’adoption de nouvelles technologies et établit que la diffusion des idées est encouragée au sein des pays appartenant à la même communauté. Le troisième chapitre souligne le rôle que jouent les partenaires financiers dans le choix d’investir dans une nouvelle destination et montre que les pays sont plus susceptibles d’investir dans un nouveau pays si un de leurs partenaires actuels y a déjà investi. Le quatrième chapitre évalue l’impact de l’importation des produits à risque et estime qu’une augmentation d’un pourcent des importations de produits fragiles provenant d’un pays touché par une catastrophe naturelle est associée à une réduction de 0,7 pourcent des exportations nationales. / This doctoral dissertation investigates the impact of networks effects on international trade and finance. The first chapter estimates the role a trade partners’ centrality plays in the diffusion of knowledge and finds that importing from countries at the core of the network leads to a significant increase in economic growth. The second chapter investigates the role of clusters in the speed of technology adoption and concludes that the diffusion of ideas is fostered among countries belonging to the same cluster. The third chapter emphasizes the role of current partners in choosing a destination for new investments and finds that countries are more likely to invest in a new destination if one of their existing partners have already made some investments in the location. The fourth chapter evaluates the impact of importing risky products on the economy and finds that the elasticity of a country’s exports with respect to its import share of fragile products from a partner impacted by a natural disaster is -0.7 percent.

Les politiques de clusterisation se présentent comme inédites et porteuses de changement dans un monde, jugé sclérosé, où science et industrie seraient insuffisamment reliées. Regroupant géographiquement laboratoires, entreprises et formations d'un même domaine disciplinaire, les dispositifs de clusters sont, en effet, les produits d'une large rhétorique célébrant leurs bienfaits. Forgée au cœur des instances politiques transnationales par des « chercheurs-experts », venus de la science gestionnaire et économique, la notion de cluster est transposée dans la plupart des politiques publiques des pays industrialisés. Ainsi, dans un cluster français particulier, spécialisé dans les biotechnologies, on observe l'appropriation de cette politique et sa rhétorique. Au-delà de l'attribution d'un label et de services octroyés à ses membres (accompagnement, équipements mutualisés, etc.), le cluster étudié met en mots et en image l'interrelation harmonieuse entre entreprises et laboratoires, productrice d'innovations. Afin d'être conforme à cet imaginaire, il expérimente des formes de mises en relation plurielles. Néanmoins, le procédé de mise en contact reste sensiblement le même : réunir des individus sur des espaces-temps communs et en attendre des coopérations spontanées. Grâce au recours à la méthode d'analyse de réseau, complémentaire des entretiens et observations menés, la thèse montre, qu'à l'épreuve du dispositif, les acteurs manifestent des résistances par leur absence de participation. Au-delà d'un impact limité en termes d'interactions, le processus de clusterisation se révèle même paradoxal. Soumis à des exigences de performance et de confidentialité, propres à leur laboratoire ou à leur entreprise, les individus sont pourtant encouragés à investir les instances de coopération créées par le cluster. Des stratégies d'évitement sont alors à l'œuvre. Les participants esquivent, délibérément, les sujets relatifs à la production scientifique et industrielle, dont l'imbrication est pourtant le fondement du concept de cluster. / Clustering policies appear to be unprecedented and transformative in a world, deemed fossilised, where science and industry are considered insufficiently linked. Clusters, which are geographically based laboratories, companies and training courses in the same disciplinary field, are the products of a wide range rhetoric celebrating their benefits. Forged at the core of transnational political institutions by “expert researchers”, from management and economics science, the concept of cluster is transposed in most public policies in industrialized countries.In that respect, within a specific French biotechnology cluster, we observe an appropriation of such policy and its rhetoric. Beyond the label award and services offered to its members (accompaniment, mutual facilities, etc.), the cluster put into words and images the harmonious interrelation imaginary between companies and laboratories productive of innovations. To comply with such imaginery, the cluster is trying out plural forms of connections and networking. However, the process of contact remains significantly the same: bringing people together in common time spaces and expecting spontaneous cooperation.By using network analysis method, complementary to interviews and observations, the thesis shows that actors resist to cooperation by their lack of participation. Additionally to a limited impact in terms of interactions, the clustering process proves to be contradictory. Subject to performance and confidentiality requirements specific to their laboratory or firm, workers are, paradoxically, encouraged to take part in cooperation institutions created by the cluster. That is when we observe avoidance strategies. Participants deliberately avoid topics related to scientific and industrial production, which interconnection yet is the basis of the cluster concept.

Les fusions et acquisitions (F&A) représentent une stratégie de croissance externe qui passe par la prise de contrôle d’une autre entreprise afin de tirer des synergies. Bien que les effets dérivés deschangements de contrôle ne soient pas strictement négatifs et abordés dans le cadre du mémoire, il est indéniable que les F&A influencent la structure de la géographie de la prise de décision. Ainsi, on s’interroge sur la possible polarisation de transferts de contrôle entrepreneuriaux à faveur des villes de grande taille et le rôle joué par les villes de taille plus modeste. La présente recherche vise à analyser l’évolution des activités de F&A au Canada durant les deux dernières décennies dans le but d’évaluer l’impact de ces activités sur la concentration du pouvoir entrepreneurial. Le mémoire est composé de deux articles qui abordent le sujet. Le premier comprend l’ensemble de transactions domestiques et s’intéresse à la stabilité des transferts de contrôle entrepreneurial au fil du temps entre les entités spatialesau Canada. Le deuxième article divise les F&A selon une typologie sectorielle afin de vérifier si les secteurs d’activité économique affichent des schémas origine -destination de transferts de contrôle entrepreneurial différents au Canada. Une perspective relationnelle est utilisée pour répondre à ces objectifs. L’analyse de réseaux, un paradigme contextuel basé sur l’interaction, sert de pierre d’assise pour développer les analyses et tirer des conclusions. Les résultats indiquent qu’une forte concentration des transferts de contrôle se fait vers Toronto, Montréal, Vancouver et Calgary au fil du temps. L’écart en termes de taille et prestige entre les villes explique la structure des relations observées. Au niveau sectoriel, la relocalisation des centres de décisions du secteur primaire se démarque des autres secteurs. Il est possible d’identifier quelques villes de petite et moyenne taille qui se sont bien positionnées dans certains secteurs d’activité. / Mergers and Acquisitions (M&A) are an external growth strategy that is conducted by taking control of another company in order to create synergies. Although its effects are not strictly negative and addressed in these master’s thesis.It is indisputable that M&A influence/shape the geographical structure of decision-making. Thus, we wonder about the possible polarization of takeoverand the role played by smaller cities. This research aims to analyzethe evolution of activities of M&A in the last two decades in Canada in order to identify their impact on the concentration of entrepreneurship power. The thesis is composed of two articles that address our topic. The first article uses a set of domestic transactions and answers the question, “has the spatial distribution of the transfer of entrepreneurship control in Canada changed over time?” The second article divides M&A according to a sectorial typology in order to identify the different origin-destination patterns of the transfer of entrepreneurial control in Canada. The article answers the question, “do different sectors of economic activity follow different origin-destination patterns of entrepreneurship control transfer in Canada?” A relational perspective is used to achieve these aims and answer the research questions. Network analysis, a contextual paradigm based on interaction, is used as a theoretical foundation and in the research methodology to conduct the analysis and infer the conclusions. The research results indicate that there is a high transfer of control to Toronto, Montreal, Vancouver and Calgary over time. The gap in terms of size and status between cities explains the structure of the observed relationships. At a sectorial level, the relocation of decision centers of the primary sector stands out. Finally, it is possible to identify some cities of small and medium size that are well positioned in the case of certain sectors of activity that include the secondary sector, commercial and local services and the quaternary sector.

La maladie coronaire stable est une maladie chronique pour laquelle de nombreuses stratégies thérapeutiques sont disponibles, dont le traitement par médicaments seuls et les traitements invasifs par angioplastie avec stent ou par pontage aortocoronaire. Face aux résultats de plusieurs méta-analyses mettant en évidence un taux de mortalité comparable entre ces traitements, nous avons décidé d'effectuer un travail de recherche comparant leurs coûts. Dans la première partie de mon travail, nous avons comparé, après une période de un an et une autre de 3 ans de suivi des patients, les données cliniques et économiques publiées pour 5 traitements de l'angor stable : les médicaments seuls, le pontage aortocoronaire, l'angioplastie sans stent, l'angioplastie avec stent nu et l'angioplastie avec stent actif. La mortalité et le taux d'IDM étaient nos critères de jugement clinique. Les coûts directs, liés au traitement effectué et liés à la prise en charge des éventuelles complications, ont été uniformisés via la parité de pouvoir d'achat et exprimés en US $ 2008. Il s'agissait de notre critère de jugement économique. Un total de 19 études cliniques a été retenu dans notre méta-analyse en réseau. Nos résultats mettent en évidence une absence de différence significative sur le critère clinique. En revanche, nous avons observé une différence concernant le coût moyen de chaque traitement après un an et 3 ans de suivi. Le traitement le moins onéreux était le traitement par médicaments seuls, après un an et 3 ans de suivi, avec respectivement un coût moyen par patient de 3 069 US $ et 13 854 US $. Le coût moyen le plus élevé a toujours été obtenu avec le traitement par pontage aortocoronaire : 27 003 US $ après un an et 28 670 US $ après 3 ans de suivi. Cependant, nos conclusions sont limitées d'une part, par la variabilité des méthodes économiques utilisées dans les études sélectionnées dans notre méta-analyse et, d'autre part, par l'évolution des traitements dans le temps. Dans la seconde partie de mon travail de recherche, nous avons calculé le coût de prise en charge d'un patient angoreux stable traité par l'une des 4 stratégies thérapeutiques suivantes : médicaments seuls, pontage aortocoronaire, angioplastie avec stent nu et angioplastie avec stent actif. Pour se faire, nous avons défini d'une part 6 situations cliniques correspondant aux possibles états cliniques du patient un an après l'instauration du traitement étudié et, d'autre part, déterminé les quantités de soins consommés pour chacune de ces situations cliniques. La perspective retenue était celle de l'Assurance Maladie. Les coûts calculés étaient liés aux hospitalisations, aux soins ambulatoires et aux moyens de transport utilisés pour accéder à l'hôpital. La stratégie médicamenteuse était la moins onéreuse avec un coût moyen annuel de 1 518 € ; ce coût prenant en compte les probabilités de survenue des 6 états cliniques. Le traitement par pontage aortocoronaire était le plus onéreux des 4 traitements étudiés, avec un coût moyen annuel de 15 237 €. La perspective de mes travaux est de modéliser la prise en charge d'un patient angoreux stable en envisageant un second traitement si le premier traitement effectué conduit à une situation d'échec thérapeutique. Les arbres que nous avons construits nous permettront ensuite d'effectuer une analyse coût-efficacité de deux stratégies thérapeutiques avec une durée totale de suivi des patients de 2 ans. Enfin, si nos travaux mettent en avant l'intérêt économique du traitement par médicaments, nous soulignons que ces résultats sont obtenus après avoir suivi les patients sur une courte durée (études à un an et à 3 ans), alors que l'angor stable est une maladie chronique où les stratégies thérapeutiques peuvent se succéder en cas d'échec à l'un des traitements...

Compétition et diversité sont des phénomènes majeurs en microbiologie. Dans le secteur de l’agroalimentaire, la compétition est à la base de la biopréservation, un procédé dont l’objectif est d’inhiber des microorganismes indésirables par l’utilisation de microorganismes compétiteurs. La diversité microbienne est quant à elle à l’origine de la diversité de produits fermentés et en particulier de la typicité des fromages. Pourtant, l’écologie de la compétition microbienne dans les aliments et le lien avec la diversité microbienne sont très mal connus. L’objectif de ces travaux de thèse était d’une part d’étudier la diversité et d’autre part la compétition chez une bactérie représentative de l’écosystème fromager. Le modèle d’étude choisi est la bactérie lactique Carnobacterium maltaromaticum. Une analyse de diversité de 21 souches de C. maltaromaticum a été réalisée par MultiLocus Sequence Typing (MLST) et a permis de compléter la structure connue de la population de C. maltaromaticum. Cette étude a permis de révéler la présence de 56 génotypes au sein d’une collection de 71 souches, montrant une grande diversité génétique au sein de cette espèce. La compétition par interférence a été étudiée par réalisation de tests de compétition à haut débit. Chaque test de compétition mettait en jeu deux souches de la collection, une souche en situation d’expédition et une souche en situation de réception. Au total 5776 tests ont été réalisés à partir de la collection de 76 souches. Les résultats ont révélé que 60% des souches inhibaient au moins une autre souche de la collection indiquant que la compétition intraspécifique est majeure au sein de l’espèce C. maltaromaticum. Par ailleurs, une grande variabilité de largeur de spectre d’inhibition et de spectre de sensibilité a été observée. Une approche d’analyse de réseau a révélé une architecture « nested » du réseau compétitif suggérant que l’inhibition dépend non seulement des caractéristiques antagonistes des souches inhibitrices mais également du niveau de sensibilité des souches réceptrices. Une analyse génomique de 26 souches de la collection a été réalisée en vue de prédire leur contenu en gènes codant la synthèse de substances antagonistes et a permis d’identifier des gènes codant potentiellement des bactériocines. En conclusion, ces travaux de thèse ont montré que l’espèce Carnobacterium maltaromaticum est d’une part caractérisée par une grande diversité génétique et que d’autre part la compétition par interférence est fréquente au sein de la population / Competition and diversity are major phenomena in microbiology. In the agri-food sector, competition is the very basis of biopreservation, a process which objective is to inhibit undesirable microorganisms through the use of microbial competitors. Microbial diversity lies at the origin of the diversity of fermented products and particularly of the typicality of cheeses. However, the ecology of microbial competition in food and the link with microbial diversity are poorly understood. The goal of this thesis was to study the diversity and the competition of a representative model bacterium of the cheese ecosystem. The study model chosen is the lactic acid bacterium Carnobacterium maltaromaticum. An analysis of the diversity of 21 strains of C. maltaromaticum was performed by MultiLocus Sequence Typing (MLST) and allowed to complete the scheme of C. maltaromaticum population structure. This study revealed the presence of 56 genotypes among a collection of 71 strains, showing a high genetic diversity within this species. Interference competition was studied by performing high-throughput competition assays. Each competition assay involved two strains, one in the position of the sender strain and the other in the position of the receiver. In total, 5776 tests were performed on a collection of 76 strains. The results revealed that 60% of strains inhibited at least one other strain of the collection, indicating that intraspecific competition is major in C. maltaromaticum. Moreover, a large variability in the width of inhibition and sensitivity spectra has been observed. A network analysis approach revealed a nested architecture of the competitive network, suggesting that inhibition depends not only on the antagonistic characteristics of the inhibitory strains but also on the level of sensitivity of the receiver strains. A genomic analysis of 26 strains from the collection was performed in order to predict their gene content encoding the synthesis of antagonistic substances, and it allowed the identification of genes potentially encoding bacteriocins. In conclusion, this thesis has shown that the species Carnobacterium maltaromaticum is characterized by a high genetic diversity and that interference competition is frequent in the population

Le détecteur d'ondes gravitationnelles Virgo est un interféromètre laser pourvu de bras d'une longueur de trois kilomètres. Ce détecteur a atteint une sensibilité qui permet depuis mai 2007 de mener une première prise de données scientifiques en réseau avec les autres interféromètres mondiaux. Parmi les sources d'ondes gravitationnelles prometteuses pour ce réseau figurent les coalescences de systèmes binaires d'astres compacts. La connaissance théorique solide du rayonnement gravitationnel émis par ces sources permet d'envisager, malgré l'amplitude faible des signaux recherchés, une méthode de recherche performante. A partir de calques décrivant le rayonnement émis, on peut en effet filtrer les données pour en extraire un signal physique éventuellement présent et "noyé" dans le bruit du détecteur. Le travail présenté dans cette thèse s'intéresse à différents aspects de cette recherche.<br /><br />La sensibilité actuelle du détecteur a été atteinte après une période de mise en route de l'interféromètre marquée par différentes campagnes de prises de données. L'analyse dans le contexte d'une recherche de systèmes binaires d'étoiles à neutrons des données recueillies depuis août 2005 s'est concentrée sur la notion de qualité de données et a conduit à développer des méthodes d'exclusion d'événements liés à un fonctionnement anormalement bruyant de l'interféromètre. La compréhension de ces sources de bruit a parfois permis d'en améliorer le fonctionnement.<br /><br />La méthode d'analyse utilisée pour la recherche de systèmes binaires d'étoiles à neutrons peut s'avérer mal adaptée au cas de systèmes binaires plus massifs comportant un ou deux trous noirs. Après avoir clarifié ce point, nous envisageons dans le contexte du détecteur Virgo fonctionnant à sensibilité nominale différentes solutions pour une recherche performante de tels systèmes. Il s'agit d'une part de l'utilisation d'une famille de calques de détection, dont on confirme les performances. D'autre part, on s'intéresse à l'utilisation de calques spécifiquement adaptés à la description de l'évolution de systèmes binaires de trous noirs. Certains aspects techniques nécessaires à la mise en oeuvre d'une recherche utilisant ces solutions sont discutés. <br /><br />Enfin, le dernier aspect de la recherche de systèmes binaires abordé concerne l'analyse en réseau des données recueillies par les différents détecteurs mondiaux. En utilisant des données simulées, on montre que la définition d'un nouveau temps de référence pour les événements de coalescences permet d'améliorer la précision de reconstruction de la position des sources binaires.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l'élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l'apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l'Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l'étude de l'interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l'effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l'ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n'avaient pas fait l'objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l'efficacité, la toxicité et l'adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d'induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse.

Depuis plusieurs années, on observe une multiplication des services de communication en temps réel de type Over-The-Top (OTT). Ces solutions utilisent l¿Internet « best-effort » et s¿adaptent aux fluctuations du réseau. Néanmoins, il est discutable que l¿approche OTT soit suffisante pour fournir une qualité de service de communication acceptable quelles que soient les conditions réseaux. Dès lors, est-il possible d¿utiliser l¿assistance réseau pour améliorer la qualité de service des solutions OTT ?Pour traiter cette question, nous étudions tout d¿abord les solutions OTT, et particulièrement la technologie WebRTC. Nous identifions trois stratégies de couplage lâche qui permettent de tirer parti des mécanismes réseaux pour améliorer la qualité de service des solutions OTT.Nous vérifions la pertinence de ces stratégies dans le contexte de la gestion du trafic. On identifie deux approches de gestion du trafic adaptées à WebRTC : 1) qui assure des délais d¿attente courts quel que soit le trafic ou 2) qui isole le trafic sensible. On évalue ces solutions et leur impact sur WebRTC, pour les réseaux d¿accès filaire (uplink, ADSL et fibre). Les résultats obtenus montrent que les pratiques actuelles de gestion du trafic ne sont pas adaptées au trafic WebRTC. De plus, les solutions proposées assurent plus d¿équité entre le trafic WebRTC et TCP et elles permettent d¿éviter que le trafic WebRTC soit désavantagé et elles améliorent la qualité de communication.Enfin, ces solutions de la gestion du trafic sont positionnées dans le contexte des stratégies de couplage proposées. A partir de là, on fournit des recommandations pour améliorer la qualité WebRTC avec l¿assistance du NSP. / The number of real-time Over-The-Top (OTT) communication services has increased in the recent years. OTT solutions use the best-effort Internet delivery and rely on mechanisms built into the endpoints to adapt to underlying network fluctuations. Nevertheless, it is questionable if this approach is enough to provide acceptable quality of communication regardless the network conditions. Therefore, can network assistance be used to improve the quality of OTT real-time communication services?To address this question, we study OTT solutions with a focus on WebRTC. We identify three loose coupling strategies that leverage network mechanisms for improving OTT communication services quality.We verify the pertinence of these coupling strategies in the context of traffic management. We identify two approaches of traffic management solutions adapted to WebRTC traffic: 1) aiming at assuring lower queuing delays regardless the traffic or 2) isolating the sensitive traffic. We study the impact of identified traffic management solutions on WebRTC for wireline access networks (uplink, ADSL and fiber). The obtained results show that current Internet engineering practices are not well adapted to the WebRTC traffic, but are optimized for TCP traffic. Furthermore, the proposed solutions ensure more fairness between WebRTC and TCP flows and consequently enable avoiding WebRTC traffic starvation and improve the overall quality of the communication.In the final analysis, the evaluated traffic management solutions are positioned in the context of identified coupling strategies. Based on this assessment, we provide recommendations of improving WebRTC quality with the assistance of NSP.

Dans le contexte actuel de la mondialisation des marchés, l'évaluation des facteurs marchands peut signifier l’échec ou le succès dans le monde des affaires. En raison de la libre circulation des biens et des services à travers le monde, les effets de la concurrence et des tendances de saturation de marché deviennent de plus en plus perceptibles de nos jours. Synthèse de la cartographie, de la géographie et de la mercatique (en anglais marketing), un important allié apparait dans le scénario de l’analyse de marché pour mieux guider les entreprises. Le géomarketing rassemble des techniques d’analyse spatiale des données marketing à l’aide entre autres, d’un système d’information géographique (SIG). En définition, le géomarketing il s’agit d’une démarche marketing reposant sur l'analyse du comportement du consommateur en tenant compte des notions d'espaces et des nuances de marché qu'une action commerciale ou une campagne marketing peut dégager sur une zone géographique. Cette nouvelle discipline permet de segmenter et qualifier géographiquement la potentialité d’un marché et de déterminer la localisation optimale selon les caractéristiques sociodémographiques, comportementales ou économiques du marché-étude. Parmi les applications du géomarketing, on peut citer l’identification de la compétition, des marchés potentiels, des emplacements optimaux et le développement d’un réseau de distribution d’un produit ou services. Toutes ces activités sont reliées à la compétitivité, que désigne la capacité à occuper une position forte sur un marché. Cette recherche utilisera des techniques d’analyse spatiale géomarketing pour cibler des marchés potentiels à un produit d’isolation innovant produit à partir de résidus forestiers. L’étude propose une méthode basée sur l’analyse géographique et spatiale pour déterminer l’emplacement et la distribution afin de maximiser l’efficacité et la pénétration du marché par le produit. / In the current context of globalization of markets, assessment of market factors may represent the failure or success in today's business world. Due to the free movement of goods and services around the world, the effects of competition and market saturation tendencies become increasingly noticeable nowadays. Synthesis of cartography, geography and marketing, an important ally appears in the scenario of market analyses to guide enterprises. The geomarketing brings a set of spatial analysis techniques on marketing data using, among others, a geographic information system (GIS). This new discipline allows segmenting and qualifying the potential of a market and determine the optimal location according to sociodemographic, behavioral or economic characteristics of the market-study. In definition, geomarketing is a marketing approach based on the analysis of consumer behavior taking into account the notions of spaces and the nuances of market that a commercial action or a marketing campaign can generate on a zone geographical. Among the applications of the geomarketing, the identification of competition, potential markets, optimal locations and development of a distribution network of products or services. All these activities are related to competitiveness, which refers to the ability to occupy a strong position in a market. This research will use geomarketing spatial analysis techniques to target potential markets to an innovative insulation product produced from forest residues. The study proposes a method based on geographic and spatial analysis to determine location and distribution in order to maximize efficiency and market penetration by the product.

Les revues systématiques sont des outils indispensables à la synthèse des connaissances en évaluation thérapeutique. Il est désormais fréquent que plusieurs traitements soient disponibles pour une même indication. L’objectif des patients et des cliniciens est alors de savoir quels sont, parmi l’ensemble des traitements disponibles, le(s) meilleur(s). Compte tenu de la nécessité de synthétiser les données disponibles pour tous les traitements et de maintenir cette synthèse à jour, notre objectif était d’évaluer les limites du système actuel de synthèse et de développer une méthodologie alternative. Nous avons d’abord évalué la capacité des revues systématiques à prendre en compte l’ensemble des preuves disponibles sur l’effet des multiples traitements. Nous avons utilisé l’exemple des traitements de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules métastatique non muté pour EGFR ou de statut inconnu. Nous avons montré que les 29 revues systématiques publiées jusque 2015 sur cette question, considérées collectivement, fournissaient une synthèse fragmentée et non à jour de la preuve disponible. Au moins 40% des 77 essais, des 45 traitements, des 54 comparaisons de traitements et des 28 636 patients n’étaient constamment pas pris en compte dans les revues systématiques. Nous avons discuté les raisons pour lesquelles le système de synthèse des données actuel ne permettait pas de couvrir l’ensemble des données disponibles. Nous avons ensuite développé une nouvelle forme de synthèse de la preuve disponible au cours du temps, la méta-analyse en réseau cumulative et dynamique. Elle consiste à passer d’une série de méta-analyses à une méta-analyse en réseau unique, incluant l’ensemble des traitements disponibles pour une indication donnée, avec une mise à jour du réseau d’essais et de la synthèse des données dès que les résultats d’un nouvel essai deviennent disponibles. Elle débute par une méta-analyse en réseau initiale suivie d’une succession de mises à jour répétées à intervalles réguliers. Nous avons décrit les étapes méthodologiques, et développé le protocole d’une étude de preuve de concept, appliquée aux traitements de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules. Enfin, nous avons réalisé la méta-analyse en réseau initiale sur ce même exemple. Nous avons inclus 98 essais randomisés évaluant 60 traitements chez 34 179 patients. Nous avons montré que les traitements par immunothérapie (nivolumab et pembrolizumab) avaient un effet sur la survie globale supérieur aux chimiothérapies et thérapeutiques ciblées actuellement recommandées (nivolumab versus docetaxel HR=0,68 (IC95% 0,55-0,83) ; versus pemetrexed HR=0,65 (0,5-0,83) ; versus erlotinib HR=0,66 (0,51-0,84) and versus gefitinib HR=0,65 (0,51-0,82)). Les résultats étaient similaires pour le pembrolizumab. Pour la survie sans progression, le nivolumab avait aussi un effet supérieur aux quatre traitements recommandés. La méta-analyse en réseau cumulative et dynamique pourrait devenir l’outil permettant de changer de paradigme dans la synthèse des connaissances afin d’améliorer la prise de décision médicale. / Systematic reviews are essential tools to synthesize available evidence for therapeutic evaluation. Multiple treatments are now frequently available for a given condition. Patients and physicians want to know which one is the best among all treatments. Thus we need to retrieve and synthesize all available evidence across all treatments and furthermore to maintain it updated when new evidence and new treatments become available. Our objective was to evaluate the limits of the current ecosystem of evidence synthesis and to develop an alternative methodology. We have first assessed the capacity of systematic reviews to cover all available evidence of multiple treatments. We took the example of second-line treatments of advanced non-small cell lung cancer with EGFR wild-type or unknown status. We have shown that the 29 systematic reviews published in this condition up to 2015, considered collectively, failed to provide a complete and updated synthesis of all available evidence. Almost 40% of the 77 trials, of the 45 treatments, of the 54 treatment comparisons and of the 28,636 patients were always missing from systematic reviews. We have discussed the reasons why the ecosystem of evidence synthesis fails to encompass all available evidence. We then developed a new paradigm to synthesize evidence over time called live cumulative network meta-analysis. This new concept consists in switching from a series of standard meta-analyses to a single network meta-analysis covering all treatments and systematically updated as soon as the results of a new trial become available. Live cumulative network meta-analysis is initiated with a network meta-analysis which is iteratively updated. We have described the methodological steps, developed the protocol of a proof-of-concept study applied to second-line treatments of advanced non-small cell lung cancer. Finally, we have performed the initial network meta-analysis in this condition. We have included 98 trials including 34,179 patients and assessing 60 treatments. We have shown that nivolumab was more effective in term of overall survival compared to docetaxel HR=0.68 (IC95% 0.55-0.83), to pemetrexed HR=0.65 (0.5-0.83), to erlotinib HR=0.66 (0.51-0.84) and to gefitinib HR=0.65 (0.51-0.82). Similar results were found with pembrolizumab. In progression free survival, nivolumab had a more important treatment effect compared to the four recommended treatments. Live cumulative network meta-analysis should become a paradigmatic shift for systematic reviews and meta-analysis in order to improve medical decision making.