Dans ce travail, nous nous intéressons à l'inférence statistique dans deux modèles semi-paramétrique et non-paramétrique stratifiés de durées de vie censurées. Nous proposons tout d'abord une statistique de test d'ajustement pour le modèle de régression stratifié à risques proportionnels. Nous établissons sa distribution asymptotique sous l'hypothèse nulle d'un ajustement correct du modèle aux données. Nous étudions les propriétés numériques de ce test (niveau, puissance sous différentes alternatives) au moyen de simulations. Nous proposons ensuite une procédure permettant de stratifier le modèle à 1isques proportionnels suivant un seuil inconnu d'une variable de stratification. Cette procédure repose sur l'utilisation du test d'ajustement proposé précédemment. Une étude de simulation exhaustive est conduite pour évaluer les pe1fonnances de cette procédure. Dans une seconde partie de notre travail, nous nous intéressons à l'application du test du logrank stratifié dans un contexte de données manquantes (nous considérons la situation où les strates ne peuvent être observées chez tous les individus de l'échantillon). Nous construisons une version pondérée du logrank stratifié adaptée à ce problème. Nous en établissons la loi limite sous l'hypothèse nulle d'égalité des fonctions de risque dans les différents groupes. Les propriétés de cette nouvelle statistique de test sont évaluée au moyen de simulations. Le test est ensuite appliqué à un jeu de données médicales. / In this work, we are interested in the statistical inference in two semi-parametric and non-parametric stratified models for censored data. We first propose a goodnessof- fit test statistic for the stratified proportional hazards regression model. We establish its asymptotic distribution under the null hypothesis of a correct fit of the model. We investigate the numerical properties of this test (level, power under different alternatives) by means of simulations. Then, we propose a procedure allowing to stratify the proportional hazards model according to an unknown threshold in a stratification variable. This procedure is based on the goodness-of-fit test proposed earlier. An exhaustive simulation study is conducted to evaluate the performance of this procedure. In a second part of our work, we consider the stratified logrank test in a context of missing data (we consider the situation where strata can not be observed on all sample individuals). We construct a weighted version of the stratified logrank, adapted to this problem. We establish its asymptotic distribution under the null hypothesis of equality of the hazards functions in the different groups. The prope1ties of this new test statistic are assessed using simulatious. Finally, the test is applied to a medical dataset.

L’explosion récente du nombre de centenaires dans les pays à faible mortalité n’est pas étrangère à la multiplication des études portant sur la longévité, et plus spécifiquement sur ses déterminants et ses répercussions. Alors que certains tentent de découvrir les gènes pouvant être responsables de la longévité extrême, d’autres s’interrogent sur l’impact social, économique et politique du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’espérance de vie ou encore, sur l’existence d’une limite biologique à la vie humaine. Dans le cadre de cette thèse, nous analysons la situation démographique des centenaires québécois depuis le début du 20e siècle à partir de données agrégées (données de recensement, statistiques de l’état civil, estimations de population). Dans un deuxième temps, nous évaluons la qualité des données québécoises aux grands âges à partir d’une liste nominative des décès de centenaires des générations 1870-1894. Nous nous intéressons entre autres aux trajectoires de mortalité au-delà de cent ans. Finalement, nous analysons la survie des frères, sœurs et parents d’un échantillon de semi-supercentenaires (105 ans et plus) nés entre 1890 et 1900 afin de se prononcer sur la composante familiale de la longévité. Cette thèse se compose de trois articles. Dans le cadre du premier, nous traitons de l’évolution du nombre de centenaires au Québec depuis les années 1920. Sur la base d’indicateurs démographiques tels le ratio de centenaires, les probabilités de survie et l’âge maximal moyen au décès, nous mettons en lumière les progrès remarquables qui ont été réalisés en matière de survie aux grands âges. Nous procédons également à la décomposition des facteurs responsables de l’augmentation du nombre de centenaires au Québec. Ainsi, au sein des facteurs identifiés, l’augmentation de la probabilité de survie de 80 à 100 ans s’inscrit comme principal déterminant de l’accroissement du nombre de centenaires québécois. Le deuxième article traite de la validation des âges au décès des centenaires des générations 1870-1894 d’origine canadienne-française et de confession catholique nés et décédés au Québec. Au terme de ce processus de validation, nous pouvons affirmer que les données québécoises aux grands âges sont d’excellente qualité. Les trajectoires de mortalité des centenaires basées sur les données brutes s’avèrent donc représentatives de la réalité. L’évolution des quotients de mortalité à partir de 100 ans témoigne de la décélération de la mortalité. Autant chez les hommes que chez les femmes, les quotients de mortalité plafonnent aux alentours de 45%. Finalement, dans le cadre du troisième article, nous nous intéressons à la composante familiale de la longévité. Nous comparons la survie des frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires décédés entre 1995 et 2004 à celle de leurs cohortes de naissance respectives. Les différences de survie entre les frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires sous observation et leur génération « contrôle » s’avèrent statistiquement significatives à un seuil de 0,01%. De plus, les frères, sœurs, pères et mères des semi-supercentenaires ont entre 1,7 (sœurs) et 3 fois (mères) plus de chance d’atteindre 90 ans que les membres de leur cohorte de naissance correspondante. Ainsi, au terme de ces analyses, il ne fait nul doute que la longévité se concentre au sein de certaines familles. / The recent rise in the number of centenarians within low mortality countries has led to multiple studies conducted on longevity, and more specifically on its determinants and repercussions. Some are trying to identify genes that could be responsible for extreme longevity. Others are studying the social, economic and political impact of the rise in life expectancy and population aging, or questioning themselves about the existence of a biological limit to the human life span. In this thesis, we first study the demographic situation of centenarians from Quebec using aggregated data (census data, vital statistics, and population estimations). Then, we evaluate the quality of Quebec data at the oldest ages using the death records of centenarians belonging to the 1870-1894 birth cohorts. We are particularly interested in the mortality trajectories beyond 100 years old. Finally, we analyze the survival of siblings and parents of a semi-supercentenarians (105 years and over) sample in order to assess the familial component of longevity. The thesis is divided into three articles. In the first article, we study the evolution of the centenarian population from the 1920s in Quebec. With demographic indicators such as the centenarian ratio, the survival probabilities and the maximal age at death, we try to demonstrate the remarkable progress realised in old age mortality. We also analyze the determinants of the increase in the number of centenarians in Quebec. Among the factors identified, the improvement in late mortality is the main determinant of the increase of the number of centenarians in Quebec. The second article deals with the validation of the ages at death of French-Canadian centenarians born in Quebec between 1870-1894. The validation results confirm that Quebec data at the highest ages at death are of very good quality. Therefore, the measure of centenarian mortality based on all death records is representative of the true trends. The evolution of age-specific life table death rates beyond 100 years old assesses the mortality deceleration at the highest ages. Among men and women, the death rates reach a plateau at around 45%. Finally, in the third article, we study the familial predisposition for longevity. We compare the survival probabilities of siblings and parents of semi-supercentenarians deceased between 1995 and 2004 to those of their birth cohort-matched counterparts. The survival differences between the siblings and parents of semi-supercentenarians and their respective birth cohorts are statistically significant at a 0,01% level of significance. The siblings and parents have a 1,7 to 3 times greater probability of survival from age 50 to 90 then members of their respective birth cohorts. These findings support the existence of a substantial familial component to longevity.

La radiothérapie occupe une place majeure dans l’arsenal thérapeutique des cancers.Malgré des progrès technologiques importants depuis près de vingt ans, des tissus sains au voisinage ou à distance de la tumeur cible continuent à être inévitablement irradiés à des niveaux de doses très différents. Ces doses sont à l’origine d’effets secondaires précoces (Œdème, radionécrose, Dysphagie, Cystite) ou tardifs (rectorragies, télangiectasie, effets carcinogènes, les pathologie cérébrovasculaires).Il est donc primordial de quantifier et de prévenir ces effets secondaires afin d'améliorer la qualité de vie des patients pendant et après leur traitement.La modélisation du risque d'événements iatrogènes radio-induits repose sur la connaissance précise de la distribution de doses au tissu sain d'intérêt ainsi que sur un modèle de risque capable d'intégrer un maximum d'informations sur le profil d'irradiation et des autres facteurs de risques non dosimétriques. L'objectif de ce travail de thèse a été de développer des méthodes de modélisation capables de répondre à des questions spécifiques aux deux aspects, dosimétriques et statistiques, intervenant dans la modélisation du risque de survenue d'événements iatrogènes radio-induits.Nous nous sommes intéressé dans un premier temps au développement d'un modèle de calcul permettant de déterminer avec précision la dose à distance due au rayonnements de diffusion et de fuite lors d'un traitement par radiothérapie externe et ce, pour différentes tailles des champs et à différentes distances de l'axe du faisceau. Ensuite, nous avons utilisé des méthodes d'analyse de données fonctionnelles pour développer un modèle de risque de toxicité rectales après irradiation de la loge prostatique. Le modèle proposé a montré des performances supérieures aux modèles de risque existants particulièrement pour décrire le risque de toxicités rectales de grade 3. Dans le contexte d'une régression de Cox flexible sur données réelles, nous avons proposé une application originale des méthodes de statistique fonctionnelle permettant d'améliorer les performances d'une modélisation via fonctions B-splines de la relation dose-effet entre la dose de radiation à la thyroïde.Nous avons également proposé dans le domaine de la radiobiologie une méthodes basée sur l’analyse en composantes principales multiniveau pour quantifier la part de la variabilité expérimentale dans la variabilité des courbes de fluorescence mesurées. / Radiotherapy plays a major role in the therapeutic arsenal against cancer. Despite significant advances in technology for nearly twenty years, healthy tissues near or away from the target tumor remain inevitably irradiated at very different levels of doses. These doses are at the origin of early side effects (edema, radiation necrosis, dysphagia, cystitis) or late (rectal bleeding, telangiectasia, carcinogenic, cerebrovascular diseases). It is therefore essential to quantify and prevent these side effects to improve the patient quality of life after their cancer treatment.The objective of this thesis was to propose modelling methods able to answer specific questions asked in both aspects, dosimetry and statistics, involved in the modeling risk of developing radiation-induced iatrogenic pathologies.Our purpose was firstly to assess the out-of-field dose component related to head scatter radiation in high-energy photon therapy beams and then derive a multisource model for this dose component. For measured doses under out-of-field conditions, the average local difference between the calculated and measured photon dose is 10%, including doses as low as 0.01% of the maximum dose on the beam axis. We secondly described a novel method to explore radiation dose-volume effects. Functional data analysis is used to investigate the information contained in differential dose-volume histograms. The method is applied to the normal tissue complication probability modeling of rectal bleeding for In the flexible Cox model context, we proposed a new dimension reduction technique based on a functional principal component analysis to estimate a dose-response relationship. A two-stage knots selection scheme was performed: a potential set of knots is chosen based on information from the rotated functional principal components and the final knots selection is then based on statistical model selection. Finally, a multilevel functional principal component analysis was applied to radiobiological data in order to quantify the experimental Variability for replicate measurements of fluorescence signals of telomere length.

L’explosion récente du nombre de centenaires dans les pays à faible mortalité n’est pas étrangère à la multiplication des études portant sur la longévité, et plus spécifiquement sur ses déterminants et ses répercussions. Alors que certains tentent de découvrir les gènes pouvant être responsables de la longévité extrême, d’autres s’interrogent sur l’impact social, économique et politique du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’espérance de vie ou encore, sur l’existence d’une limite biologique à la vie humaine. Dans le cadre de cette thèse, nous analysons la situation démographique des centenaires québécois depuis le début du 20e siècle à partir de données agrégées (données de recensement, statistiques de l’état civil, estimations de population). Dans un deuxième temps, nous évaluons la qualité des données québécoises aux grands âges à partir d’une liste nominative des décès de centenaires des générations 1870-1894. Nous nous intéressons entre autres aux trajectoires de mortalité au-delà de cent ans. Finalement, nous analysons la survie des frères, sœurs et parents d’un échantillon de semi-supercentenaires (105 ans et plus) nés entre 1890 et 1900 afin de se prononcer sur la composante familiale de la longévité. Cette thèse se compose de trois articles. Dans le cadre du premier, nous traitons de l’évolution du nombre de centenaires au Québec depuis les années 1920. Sur la base d’indicateurs démographiques tels le ratio de centenaires, les probabilités de survie et l’âge maximal moyen au décès, nous mettons en lumière les progrès remarquables qui ont été réalisés en matière de survie aux grands âges. Nous procédons également à la décomposition des facteurs responsables de l’augmentation du nombre de centenaires au Québec. Ainsi, au sein des facteurs identifiés, l’augmentation de la probabilité de survie de 80 à 100 ans s’inscrit comme principal déterminant de l’accroissement du nombre de centenaires québécois. Le deuxième article traite de la validation des âges au décès des centenaires des générations 1870-1894 d’origine canadienne-française et de confession catholique nés et décédés au Québec. Au terme de ce processus de validation, nous pouvons affirmer que les données québécoises aux grands âges sont d’excellente qualité. Les trajectoires de mortalité des centenaires basées sur les données brutes s’avèrent donc représentatives de la réalité. L’évolution des quotients de mortalité à partir de 100 ans témoigne de la décélération de la mortalité. Autant chez les hommes que chez les femmes, les quotients de mortalité plafonnent aux alentours de 45%. Finalement, dans le cadre du troisième article, nous nous intéressons à la composante familiale de la longévité. Nous comparons la survie des frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires décédés entre 1995 et 2004 à celle de leurs cohortes de naissance respectives. Les différences de survie entre les frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires sous observation et leur génération « contrôle » s’avèrent statistiquement significatives à un seuil de 0,01%. De plus, les frères, sœurs, pères et mères des semi-supercentenaires ont entre 1,7 (sœurs) et 3 fois (mères) plus de chance d’atteindre 90 ans que les membres de leur cohorte de naissance correspondante. Ainsi, au terme de ces analyses, il ne fait nul doute que la longévité se concentre au sein de certaines familles. / The recent rise in the number of centenarians within low mortality countries has led to multiple studies conducted on longevity, and more specifically on its determinants and repercussions. Some are trying to identify genes that could be responsible for extreme longevity. Others are studying the social, economic and political impact of the rise in life expectancy and population aging, or questioning themselves about the existence of a biological limit to the human life span. In this thesis, we first study the demographic situation of centenarians from Quebec using aggregated data (census data, vital statistics, and population estimations). Then, we evaluate the quality of Quebec data at the oldest ages using the death records of centenarians belonging to the 1870-1894 birth cohorts. We are particularly interested in the mortality trajectories beyond 100 years old. Finally, we analyze the survival of siblings and parents of a semi-supercentenarians (105 years and over) sample in order to assess the familial component of longevity. The thesis is divided into three articles. In the first article, we study the evolution of the centenarian population from the 1920s in Quebec. With demographic indicators such as the centenarian ratio, the survival probabilities and the maximal age at death, we try to demonstrate the remarkable progress realised in old age mortality. We also analyze the determinants of the increase in the number of centenarians in Quebec. Among the factors identified, the improvement in late mortality is the main determinant of the increase of the number of centenarians in Quebec. The second article deals with the validation of the ages at death of French-Canadian centenarians born in Quebec between 1870-1894. The validation results confirm that Quebec data at the highest ages at death are of very good quality. Therefore, the measure of centenarian mortality based on all death records is representative of the true trends. The evolution of age-specific life table death rates beyond 100 years old assesses the mortality deceleration at the highest ages. Among men and women, the death rates reach a plateau at around 45%. Finally, in the third article, we study the familial predisposition for longevity. We compare the survival probabilities of siblings and parents of semi-supercentenarians deceased between 1995 and 2004 to those of their birth cohort-matched counterparts. The survival differences between the siblings and parents of semi-supercentenarians and their respective birth cohorts are statistically significant at a 0,01% level of significance. The siblings and parents have a 1,7 to 3 times greater probability of survival from age 50 to 90 then members of their respective birth cohorts. These findings support the existence of a substantial familial component to longevity.

La théorie du choix rationnel est la référence en économie pour modéliser les comportements de choix individuel car la fonction d'utilité permet une représentation efficace du processus de décision. Cependant, dans la réalité, les individus ne satisfont pas toujours les hypothèses de cohérence imposées par cette théorie. De nombreux comportements usuels sont alors exclus, même s'ils relèvent d'une forme de rationalité limitée. La première partie de cette Thèse est donc consacrée à la caractérisation formelle de comportements de choix spécifiques dans lesquels l'agent a des capacités limitées ou est affecté par un biais cognitif. Le Chapitre 1 étudie le comportement de choix d'un agent qui fait face à des alternatives incomparables. Deux propriétés classiques sont affaiblies : la complétude et la transitivité des préférences. Plusieurs théorèmes de représentation sont proposés. Le Chapitre 2 est centré sur le processus de choix dans des listes lorsque l'agent peut considérer partiellement les options disponibles. La présentation structurée des alternatives met en évidence son éventuelle attention limitée. Ce comportement de choix est rationalisé et plusieurs identifications pratiques des paramètres individuels sont examinées. Dans une seconde partie, cette Thèse apporte une contribution sur les déterminants de la fidélisation client avec une étude économétrique à partir de données réelles d'un distributeur de fournitures de bureau. Le Chapitre 3 s'intéresse aux facteurs qui influencent les achats répétés d'un consommateur, c'est-à-dire sa "durée de vie". Les effets du comportement d'achat et d'un programme de fidélité sur la survie des nouveaux clients sont estimés. L'efficacité du système incitatif est évaluée.

Le premier objectif de la thèse est de présenter un test d'ajustement pour les modèles paramétriques couramment utilisés en l'analyse de survie, la fiabilité, les sciences sociales, l'ingénierie, la santé publique et la démographie, en présence de censure à droite. Nous développons un logiciel en langue R pour les modèles paramétrique. Le modèle de Birnbaum-Saunders (BS) est utilisé pour la test d'ajustement pour les modèles AFT paramétriques et en analyse de système redondant. L'autre contribution porte sur l'analyse de système redondant composé avec une composante en état hot et l'autre en réserve fonctionnent en état warm pour augmenter la fiabilité de systeme. Nous calculons la fiabilité du système en termes de Fonction de répartition et nous donnons l'intervalle de confiance asymptotique. / This is an increasing importance in survival analysis and reliability to select a suitable basic model for further inquiries of the data. Little deviation in basic model can cause serious problems in final results. The presence of censoring and accelerated stresses make this task more difficult. Chi-square type goodness of fit tests are most commonly used for model selection. Many modifications in chi-square tests have been proposed by various researcher. The first aim of the thesis is to present a goodness of fit test for wide rage of parametric models (shape-scale families) commonly used in survival analysis, social sciences, engineering, public health and demography, in presence of right censoring. We give the explicit forms of the quadratic form of the test statistic (NRR test) for various models and apply the test on real data. We develop a computer program in R-language for all models. A separate section is dedicated for the test in demography. We focus on the Birnbaum-Saunders (BS) distribution for goodness of fit test for parametric AFT-model and analysis of redundant system.The other purpose of the thesis is to give the analysis of redundant system. To ensure high reliability of the main components of the systems, standby units are used. The main component is replaced by the standby unit automatically, if it fails. The standby unit can be in warm, hot, or cold state. We give the procedure of one main and (n-1) standby units placed in hot state, and give the detailed analysis of one main and one standby unit using BS parametric family. We use Sedyakin's physical principal and the approach of accelerated failure time model for the analysis of redundant system. This approach is different from the traditional ones in the literature but difficulties in calculations. We calculate the reliability of the system in terms of distribution function (unreliability function) and asymptotic confidence interval.

Dans les essais randomisés conduits en oncologie médicale, l'effet des traitements est le plus souvent évalué sur plusieurs critères de jugement, dont un ou plusieurs critères de type temps jusqu'à événement. Une analyse globale de l'effet d'un traitement intègre les résultats observés sur l'ensemble des critères de jugement pertinent. Un des objectifs de notre travail était de réaliser une revue systématique de la littérature évaluant les méthodes de recueil, d'analyse et de rapport des événements indésirables et des critères de jugement rapportés par les patients dans les essais de phase III en oncologie médicale. Cette revue a mis en évidence une grande hétérogénéité des méthodes utilisées. De plus les rapports des essais omettaient souvent certaines informations indispensables pour évaluer la validité des résultats rapportés en toxicité ou sur les critères de jugement rapportés par les patients. Un autre objectif de cette thèse était de développer une extension de la méthode des comparaisons par paire généralisées permettant d'évaluer de façon non biaisée la propension au succès en présence de censure lorsqu'un des critères de jugement est de type temps jusqu'à événement. Cette thèse avait également pour objectif de montrer comment les comparaisons par paire pouvaient être utilisées afin d'évaluer la balance bénéfice-risque de traitements innovants dans les essais randomisés. De la même façon, la propension globale au succès permet d'évaluer le bénéfice thérapeutique global lorsqu'un effet positif est attendu sur plusieurs critères de jugement / In medical oncology randomized trials, treatment effect is usually assessed on several endpoints, including one or more time-to-event endpoints. An overall analysis of the treatment effect may include the outcomes observed on all the relevant endpoints. A systematic review of medical oncology phase III trials was conducted. We extracted the methods used to record, analyze and report adverse events and patient-reported outcomes. Our findings show that some methodological aspects of adverse events or patient-reported outcomes collection and analysis were poorly reported. Even when reported, the methods used were highly heterogeneous. Another objective was to develop an extension of the generalized pairwise comparison procedure for time-to-event variables. The extended procedure provides an unbiased estimation of the chance of a better outcome even in presence of highly censored observations. Then, we show how the chance of an overall better outcome can be used to assess the benefit-risk balance of treatment in randomized trials. When a benefit is expected on more than one endpoint, the chance of an overall better outcome assesses the overall therapeutic benefit. The test of the null hypothesis is more powerful than the test based on one single endpoint

Le nombre croissant d’essais cliniques pour le traitement du cancer a conduit à la standardisation de l’évaluation de la réponse tumorale. Dans les essais cliniques de phase III des cancers avancés, la survie sans progression est souvent appliquée comme un critère de substitution pour la survie globale. Pour les tumeurs solides, la progression est généralement définie par les critères RECIST qui utilisent l’information sur le changement de taille des lésions cibles et les progressions de la maladie non-cible. Malgré leurs limites, les critères RECIST restent l’outil standard pour l’évaluation des traitements. En particulier, la taille tumorale mesurée au cours de temps est utilisée comme variable ponctuelle catégorisée pour identifier l’état d’un patient. L’approche statistique de la modélisation conjointe permet une analyse plus précise des marqueurs de réponse tumorale et de la survie. En outre, les modèles conjoints sont utiles pour les prédictions dynamiques individuelles. Dans ce travail, nous avons proposé d’appliquer un modèle conjoint trivarié pour des données longitudinales (taille tumorale), des évènements récurrents (les progressions de la maladie non-cible) et la survie. En utilisant des mesures de capacité prédictive, nous avons comparé le modèle proposé avec un modèle pour les progressions tumorales, définies selon les critères standards et la survie. Pour un essai clinique randomisé porté sur le cancer colorectal, nous avons trouvé une meilleure capacité prédictive du modèle proposé. Dans la deuxième partie, nous avons développé un logiciel en libre accès pour l’application de l’approche de modélisation conjointe proposée et les prédictions. Enfin, nous avons étendu le modèle à une analyse plus sophistiquée de l’évolution tumorale à l’aide d’un modèle mécaniste. Une équation différentielle ordinaire a été mise en œuvre pour décrire la trajectoire du marqueur biologique en tenant compte les caractéristiques biologiques de la croissance tumorale. Cette nouvelle approche contribue à la recherche clinique sur l’évaluation d’un traitement dans les essais cliniques grâce à une meilleure compréhension de la relation entre la réponse tumorale et la survie. / The increasing number of clinical trials for cancer treatments has led to standardization of guidelines for evaluation of tumor response. In phase III clinical trials of advanced cancer, progression-free survival is often applied as a surrogate endpoint for overall survival (OS). For solid tumors, progression is usually defined using the RECIST criteria that use information on the change of size of target lesions and progressions of non-target disease. The criteria remain the standard tool for treatment evaluation despite their limitations. In particular, repeatedly measured tumor size is used as a pointwise categorized variable to identify a patient’s status. Statistical approach of joint modeling allows for more accurate analysis of the tumor response markers and survival. Moreover, joint models are useful for individual dynamic predictions of death using patient’s history. In this work, we proposed to apply a trivariate joint model for a longitudinal outcome (tumor size), recurrent events (progressions of non-target disease) and survival. Using adapted measures of predictive accuracy we compared the proposed joint model with a model that considered tumor progressions defined within standard criteria and OS. For a randomized clinical trial for colorectal cancer patients, we found better predictive accuracy of the proposed joint model. In the second part, we developed freely available software for application of the proposed joint modeling and dynamic predictions approach. Finally, we extended the model to a more sophisticated analysis of tumor size evolution using a mechanistic model. An ordinary differential equation was implemented to describe the trajectory of the biomarker regarding the biological characteristics of tumor size under a treatment. This new approach contributes to clinical research on treatment evaluation in clinical trials by better understanding of the relationship between the markers of tumor response with OS.

Le bénéfice de survie restreint à un horizon temporel donné a été proposé comme mesure alternative aux mesures relatives de l’effet d’un traitement notamment dans le cas de non proportionnalité des risques de décès. Le bénéfice de survie restreint correspond à la différence des survies moyennes entre deux bras de traitement et s’exprime en nombre d’années de vie gagnées. Dans la littérature, cette mesure est présentée comme plus intuitive que le hazard ratio et plusieurs auteurs ont proposé son utilisation pour le design et l’analyse d’un essai clinique. Toutefois, ce n’est pas actuellement la mesure qui est utilisée de manière courante dans les essais randomisés. Cette mesure s’applique quelle que soit la distribution des temps de survie et est adaptée si l’hypothèse des risques proportionnels n’est pas respectée. De plus, le bénéfice de survie restreint peut être utilisé en évaluation médico-économique où la mesure d’un effet absolu est nécessaire (nombre d’années de vie gagnées pondérées ou non par la qualité de vie). Si l’on souhaite estimer le bénéfice de survie restreint à partir d’une méta-analyse sur données individuelles, se pose alors la question de prendre en compte l’effet essai dû à la structure hiérarchique des données. L’objectif de cette thèse était de comparer des méthodes statistiques d’estimation du bénéfice de survie restreint à partir de données individuelles d’une méta-analyse d’essais cliniques randomisés. Le point de départ a été une étude de cas (étude coût-efficacité) réalisée à partir des données de la Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. Cette étude a montré que les cinq méthodes d’estimation étudiées conduisaient à des estimations différentes du bénéfice de survie et de son intervalle de confiance. Le choix de la méthode d’estimation avait également un impact sur les résultats de l’analyse coût-efficacité. Un second travail a consisté à mener une étude de simulation pour mieux comprendre les propriétés des méthodes d’estimation considérées en termes de biais moyen et d’erreur-type. Enfin, la dernière partie de la thèse a mis en application les enseignements de cette étude de simulation au travers de trois méta-analyses sur données individuelles dans le cancer du nasopharynx et dans le cancer du poumon à petites cellules. / The survival benefit restricted up to a certain time horizon has been suggested as an alternative measure to the common relative measures used to estimate the treatment effect, especially in case of non-proportional hazards of death. The restricted survival benefit corresponds to the difference of the two restricted mean survival times estimated for each treatment arm, and is expressed in terms of life years gained. In the literature, this measure is considered as more intuitive than the hazard ratio and many authors have suggested its use for the design and the analysis of clinical trials. However, it is not currently the most used measure in randomized trials. This measure is valid under any distribution of the survival times and is adapted if the proportional hazards assumption does not hold. In addition, the restricted survival benefit can be used in medico-economic evaluation where an absolute measure of the treatment effect is needed (number of [quality adjusted] life years gained). If one wants to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis, there is a need to take into account the trial effect due to the hierarchical structure of the data. The aim of this thesis was to compare statistical methods to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis of randomized trials. The starting point was a case study (cost-effectiveness analysis) using data from the Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. This study showed that the five investigated methods yielded different estimates for the restricted survival benefit and its confidence interval. The choice of a method to estimate the survival benefit also impacted on cost-effectiveness results. Our second project consisted in a simulation study to have a better understanding of the properties of the investigated methods in terms of bias and standard error. Finally, the last part of the thesis illustrated the lessons learned from the simulation study through three examples of individual participant data meta-analysis in nasopharynx cancer and in small cell lung cancer.

La recherche sur le traitement des cancers a évolué durant les dernières années principalement dans une direction: la médecine personnalisée. Idéalement, le choix du traitement doit être basé sur les caractéristiques dupatient et de sa tumeur. Cet objectif nécessite des développements biostatistiques, pour pouvoir évaluer lesmodèles pronostiques, et in fine proposer le meilleur. Dans une première partie, nous considérons le problèmede l’évaluation d’un score pronostique dans le cadre de données multicentriques. Nous étendons deux mesuresde concordance aux données groupées analysées par un modèle à fragilité partagée. Les deux niveaux inter etintra-groupe sont étudiés, et l’impact du nombre et de la taille des groupes sur les performances des mesuresest analysé. Dans une deuxième partie, nous proposons d’améliorer la prédiction du risque de décès en tenantcompte des rechutes précédemment observées. Pour cela nous développons une prédiction issue d’un modèleconjoint pour un événement récurrent et un événement terminal. Les prédictions individuelles proposées sontdynamiques, dans le sens où le temps et la fenêtre de prédiction peuvent varier, afin de pouvoir mettre à jourla prédiction lors de la survenue de nouveaux événements. Les prédictions sont développées sur une série hospitalièrefrançaise, et une validation externe est faite sur des données de population générale issues de registres decancer anglais et néerlandais. Leurs performances sont comparées à celles d’une prédiction issue d’une approchelandmark. Dans une troisième partie, nous explorons l’utilisation de la prédiction proposée pour diminuer ladurée des essais cliniques. Les temps de décès non observés des derniers patients inclus sont imputés en utilisantl’information des patients ayant un suivi plus long. Nous comparons trois méthodes d’imputation : un tempsde survie moyen, un temps échantillonné dans une distribution paramétrique et un temps échantillonné dansune distribution non-paramétrique des temps de survie. Les méthodes sont comparées en termes d’estimationdes paramètres (coefficient et écart-type), de risque de première espèce et de puissance. / Research on cancer treatment has been evolving for last years in one main direction: personalised medicine. Thetreatment choice must be done according to the patients’ and tumours’ characteristics. This goal requires somebiostatistical developments, in order to assess prognostic models and eventually propose the best one. In a firstpart, we consider the problem of assessing a prognostic score when multicentre data are used. We extended twoconcordance measures to clustered data in the context of shared frailty model. Both the between-cluster andthe within-cluster levels are studied, and the impact of the cluster number and size on the performance of themeasures is investigated. In a second part, we propose to improve the prediction of the risk of death accountingfor the previous observed relapses. For that, we develop predictions from a joint model for a recurrent event anda terminal event. The proposed individual prediction is dynamic, both the time and the horizon of predictioncan evolve, so that the prediction can be updated at each new event time. The prediction is developed ona French hospital series, and externally validated on population-based data from English and Dutch cancerregistries. Its performances are compared to those of a landmarking approach. In a third part, we explore theuse of the proposed prediction to reduce the clinical trial duration. The non-observed death times of the lastincluded patients are imputed using the information of the patients with longer follow-up. We compared threemethods to impute the data: a survival mean time, a time sampled from the parametric distribution and atime sampled from a non-parametric distribution of the survival times. The comparison is made in terms ofparameters estimation (coefficient and standard-error), type-I error and power.