Dans le système économique actuel, innover en mettant sur le marché, toujours plus rapidement, des systèmes de plus en plus complexes est une nécessité absolue pour bon nombre d'entreprises. Mais comment conserver un niveau de maîtrise de risque acceptable dans un tel contexte ? L'AMDEC, déployée sur l'ensemble des composants ou fonctionnalités du système, par son coté chronophage, ne peut à elle seule, constituer une réponse convenable. Aussi, après une première partie consacrée au descriptif des méthodologies d'analyse de risques classiquement déployées en conception, puis à celles classiquement utilisées en phase industrialisation, nos travaux se sont portés à deux niveaux : - L'amélioration des outils classiques, soit au niveau de leur enchainement, au niveau de leur mise en œuvre comme pour l'AMDEC menée de telle sorte qu'elle soit plus efficiente, ou au niveau de leur finalité comme pour l'APR utilisée pour le paramétrage des outils d'analyse à déployer dans un second temps. - La proposition de nouvelles méthodologies comme la matrice d'impact globale, outil permettant de synthétiser QFD, AMDEC Processus et Plan de Surveillance en un seul et même document, ou comme le traitement des défaillances sécuritaires par un arbre de défaillance jumelé avec une approche SIL issue de la norme CEI 61508.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 127.

Th.--Sci. math.--Paris 11--Orsay, 1983. N°: 2771.

La sévérité du paludisme est influencée par des interactions complexes entre de nombreux facteurs dont la génétique de l’hôte. Plusieurs études de liaison génétique menées dans différentes ethnies africaines ont montré une liaison entre le locus 6p21 et le paludisme simple. De plus, différents variants au sein des gènes TNF et NCR3, retrouvés dans ce locus, ont été indépendamment associés à ce phénotype au Burkina Faso.Ainsi, nous nous sommes tout d’abord intéressés aux polymorphismes du TNF. Nos résultats montrent que les variants TNF-308, TNF-244, et TNF-238 sont associés à la parasitémie maximale ou aux accès simples au Congo. Les approches moléculaires indiquent que le TNF-244 a un effet cis-régulateur avec une activité promotrice réduite en présence du variant A ainsi qu’une fixation altérée de protéines nucléaires en présence de ce même variant. Enfin, nos analyses bio-informatiques suggèrent que le TNF-244 et le TNF-238 agissent en synergie pour modifier le site de fixation d’au moins un facteur de transcription.Nous avons ensuite confirmé l’association du NCR3-412 avec le paludisme simple et le nombre d’accès fébrile au Congo. Les analyses fonctionnelles montrent que ce SNP a aussi un effet cis-régulateur avec une activité promotrice accrue en présence de l’allèle G et une liaison altérée de deux complexes protéiques en présence de l’allèle C. Les approches in silico et in vitro indiquent que les facteurs STAT4 et RUNX3 sont ceux dont la fixation est altérée.NCR3-412 altérant la résistance à la forme simple du paludisme, nous avons souhaité déterminer s’il est aussi impliqué dans la résistance au paludisme sévère mais nous n’avons détecté aucune association. / The severity of malaria is influenced by complex interactions between many factors including host genetics. Numerous genetic studies conducted in different African ethnic groups have shown a significant linkage between the 6p21 locus and mild malaria attack. In addition to their linkage, several polymorphisms found under the linkage peak, and more precisely within TNF and NCR3, were also independently associated with different sub-phenotypes of mild malaria in Burkina Faso.Thus, we first focused on TNF polymorphisms. Among the 4 polymorphisms analyzed, we found associations between TNF-238, TNF-244, TNF-308 and either mild malaria attack or maximum parasitemia. Molecular approaches showed that TNF-244 has a cis-regulatory effect. Indeed, we observe a decreased promoter activity and an altered binding of nuclear proteins in the presence of the A variant. In addition, our bioinformatics analyses suggested a cooperative effect of TNF-244 and TNF-238 in modifying the binding of at least one transcription factor.We then confirmed the association of NCR3-412 with both mild malaria and the number of febrile episodes in Congo. Functional analyses have shown that this SNP has also a cis-regulatory effect with a decreased promoter activity and an altered binding of two nuclear protein complexes in the presence of the C allele. Finally, in silico and in vitro approaches indicated that STAT4 and RUNX3 are the two transcription factors affected.As NCR3-412 is associated with resistance to mild malaria, we therefore investigated whether this SNP is also involved in severe malaria resistance, but we did not detect any association neither with severe anemia nor with cerebral malaria.

La thèse contribue à une meilleure connaissance du processus d’éco-conception de produits, notamment dans la prise en compte de considérations environnementales en amont du processus de conception. Centrée sur la phase conceptuelle, la motivation principale de ce travail est d’intervenir là où les décisions du concepteur ont une grande influence environnementale. En effet, un grand nombre d’auteurs convient que les premières étapes du processus de conception peuvent efficacement prévenir jusqu’à 80% des impacts environnementaux. Cependant, il existe un grand nombre d’obstacles qui empêchent l’intégration de considérations environnementales, surtout s’il s’agit d’un nouveau produit. Notre problématique a mis en évidence ces obstacles à travers deux types de verrous. En premier lieu, des verrous méthodologiques rencontrés principalement lors de la phase conceptuelle. En deuxième lieu, des verrous opérationnels liés au manque de connaissances environnementales du concepteur. En réponse à ces verrous nous proposons la création de liens entre l’analyse de cycle de vie (ACV) et l’analyse fonctionnelle (AF). Ces liens donnent lieu à un processus collaboratif d’éco-conception qui est en partie supporté par la méthode EcoAF spécialement développée à cet effet. La méthode intègre le concept de cycle de vie de l’ACV lors de la réalisation de l’AF, permettant ainsi de guider le concepteur vers l’intégration de considérations environnementales pour la création d’un produit avec un rendement environnemental équilibré sur l’ensemble du cycle de vie / The thesis contributes to a better understanding of the eco-design process of products, especially in the integration of environmental considerations in the early phases of the design process. Focused on the conceptual phase, the main motivation of this work is to intervene when the decisions of the designer have the greatest environmental influence. Indeed, many authors agree that the early stages of the design process can prevent up to 80% of environmental impacts. However, there are also many obstacles to the integration of environmental considerations, especially for a new product. The obstacles are highlighted through two types of locks. First, methodological locks encountered mainly at the conceptual stage. Secondly, operational locks are related with the lack of environmental knowledge of the designer. To solve the problems, we propose the creation of links between the life-cycle assessment (LCA), method that includes environmental knowledge, and functional analysis (FA), method well known by the designer early in the design process. These links have resulted in a collaborative eco-design process that is partly supported by the creation of the EcoAF method. Eco AF integrates life cycle concept of LCA when performing AF. It makes it possible to guide the designer in the integration of environmental considerations in creating a product with a balanced environmental performance throughout the life cycle

Les couvertures d'infrastructure de transport en milieu urbain sont des opérations urbaines répondant à un certain nombre de problématiques de politique publique relatives à des questions urbaines, foncières, etc. Elles s'attachent notamment à la résorption et au traitement de l'effet de coupure et autres nuisances générées par la présence de grand linéaires routiers ou ferroviaires au sein d'un tissu urbain dense. Ces interventions, résolument complexes, souffrent de l'absence de cadre spécifique et d'un manque de vision globale.Afin de proposer des méthodes et des outils d'évaluation des couvertures d'infrastructures en milieu urbain aux acteurs concernés par ces projets, ce travail de doctorat élabore une méthode fondée sur une approche systémique. La modélisation fonctionnelle permet d'intégrer la complexité que représente le système couverture d'infrastructure dans son contexte urbain et de formaliser les interactions caractérisant le système, les hiérarchiser et y associer des méthodes d'évaluations. Le travail de modélisation, dans sa phase de validation, est mené sur plusieurs couvertures, concernant des typologies d'infrastructures différentes et de contextes urbains contrastés. Des perspectives d'évaluation sont alors envisagées sur la base du modèle fonctionnel obtenu. / Structural covers for transport infrastructures in an urban environment answer to public policy issues relating to urban questions, real estate questions, etc. They adress in particular the absorption and processing of the barrier effect and other nuisances generated by the presence of large road or rail linear within a dense urban fabric. These interventions, resolutely complexes, suffer from the absence of a specific framework and a lack of overall global vision.In order to propose methods and tools for urban structural cover assessment to the actors affected by these projects, this PhD work thesis develops a method based on a systemic approach. Functional modeling allows to integrate the complexity that represents the system infrastructure cover in its urban context, and to formalize the interactions that characterize the system, to prioritize them and to associate them evaluation methods. The modeling work in its validation phase is conducted on several structural covers, concerning different infrastructure types and contrasting urban contexts. Some perspectives of assessment are considered, based on the obtained functional model.

Le programme d’élimination du paludisme de l’OMS est menacé par l’émergence etla propagation potentielle de parasites de l’espèce Plasmodium falciparum résistants à l’artémisinine. Récemment il a été montré que (a) des SNPs dans une région du chromosome 13 subissaient une forte sélection positive récente au Cambodge,(b) plusieurs sous-populations de parasites de P. falciparum résistants et sensibles à l’artémisinine étaient présentes au Cambodge, (c) des mutations dans le domaine Kelch du gène k13 sont des déterminants majeurs de la résistance à l’artémisinine dans la population parasitaire cambodgien et (d) des parasites de sous-populations du nord du Cambodge près de la Thaïlande et du Laos sont résistants à la méfloquine et portent l’allèle R539T du gène de k13.Il est donc nécessaire d’identifier la base génétique de la résistance dans le but de surveiller et de contrôler la transmission de parasites résistants au reste du monde, pour comprendre le métabolisme des parasites et pour le développement de nouveaux médicaments. Ce travail a porté sur la caractérisation de la structure de la population de P. falciparum au Cambodge et la description des propriétés métaboliques des sous-populations présentes ainsi que des flux de gènes entre ces sous-populations. Le but est d’identifier les bases génétiques associées à la transmission et l’acquisition de résistance à l’artémisinine dans le pays.La première approche par code-barre a été développée pour identifier des sous-populations à l’aide d’un petit nombre de loci. Une approche moléculaire de PCR-LDR-FMA multiplexée et basée sur la technologie LUMINEX a été mise au point pour identifier les SNP dans 537 échantillons de sang (2010 - 2011) provenant de 16centres de santé au Cambodge. La présence de sous-populations le long des frontières du pays a été établie grâce à l’analyse de 282 échantillons. Les flux de gènes ont été décrits à partir des 11 loci du code-barre. Le code-barre permet d’identifier les sous-populations de parasites associées à la résistance à l’artémisinine et à la méfloquine qui ont émergé récemment.La seconde approche de caractérisation de la structure de la population de P.falciparum au Cambodge a été définie sur la base de l’analyse de 167 génomes de parasites (données NGS de 2008 à 2011) provenant de quatre localités au Cambodge et récupérés à partir de la base de données ENA. Huit sous-populations de parasites ont pu être décrites à partir d’un jeu de 21257 SNPs caractérisés dans cette étude. La présence de sous-populations mixtes de parasite apparait comme un risque majeur pour la transmission de la résistance à l’artémisinine. L’analyse fonctionnelle montre qu’il existe un fond génétique commun aux isolats dans les populations résistantes et a confirmé l’importance de la voie PI3K dans l’acquisition de la résistance en aidant le parasite à rester sous forme de stade anneau.Nos résultats remettent en question l’origine et la persistance des sous-populations de P. falciparum au Cambodge, fournissent des preuves de flux génétique entre les sous-populations et décrivent un modèle d’acquisition de résistance à l’artémisinine.Le processus d’identification des SNPs fiables a été ensuite appliqué au génome de Babesia microti. Ce parasite est responsable de la babésiose humain (un syndrome de type malaria) et est endémique dans le nord-est des Etats-Unis. L’objectif était de valider la position taxonomique de B. microti en tant que groupe externe aux piroplasmes et d’améliorer l’annotation fonctionnelle du génome en incluant la variabilité génétique, l’expression des gènes et la capacité antigénique des protéines. Nous avons ainsi identifié de nouvelles protéines impliquées dans les interactions hôte-parasite. / The undergoing WHO Malaria elimination program is threatened by the emergenceand potential spread of the Plasmodium falciparum artemisinin resistant parasite.Recent reports have shown (a) SNPs in region of chromosome 13 to be understrong recent positive selection in Cambodia, (b) presence of P. falciparum parasiteresistant and sensitive subpopulations in Cambodia, (c) the evidence that mutationsin the Kelch propeller domain of the k13 gene are major determinants ofartemisinin resistance in Cambodian parasite population and (d) parasite subpopulations in Northern Cambodia near Thailand and Laos with mefloquine drugresistance and carrying R539T allele of the k13 gene.Identifying the genetic basis of resistance is important to monitor and control thetransmission of resistant parasites and to understand parasite metabolism for the development of new drugs. This thesis focuses on analysis of P. falciparum population structure in Cambodia and description of metabolic properties of these subpopulations and gene flow among them. This could help in identifying the genetic evidence associated to transmission and acquisition of artemisinin resistance over the country.First, a barcode approach was used to identify parasite subpopulations using smallnumber of loci. A mid-throughput PCR-LDR-FMA approach based on LUMINEXtechnology was used to screen for SNPs in 537 blood samples (2010 - 2011) from 16health centres in Cambodia. Based on successful typing of 282 samples, subpopulations were characterized along the borders of the country. Gene flow was described based on the gradient of alleles at the 11 loci in the barcode. The barcode successfully identifies recently emerging parasite subpopulations associated to artemisinin and mefloquine resistance.In the second approach, the parasite population structure was defined based on167 parasite NGS genomes (2008 - 2011) originating from four locations in Cambodia,recovered from the ENA database. Based on calling of 21257 SNPs, eight parasite subpopulations were described. Presence of admixture parasite subpopulation couldbe supporting artemisinin resistance transmission. Functional analysis based on significant genes validated similar background for resistant isolates and revealed PI3K pathway in resistant populations supporting acquisition of resistance by assisting the parasite in ring stage form.Our findings question the origin and the persistence of the P. falciparum subpopulations in Cambodia, provide evidence of gene flow among subpopulations anddescribe a model of artemisinin resistance acquisition.The variant calling approach was also implemented on the Babesia microti genome.This is a malaria like syndrome, and is endemic in the North-Eastern USA. Theobjective was to validate the taxonomic position of B. microti as out-group amongpiroplasmida and improve the functional genome annotation based on genetic variation, gene expression and protein antigenicity. We identified new proteins involved in parasite host interactions.

La pyriculariose provoquée par le champignon Magnaporthe oryzae constitue l’une des principales maladies du riz, avec des épidémies récurrentes et très destructrices qui touchent toutes les régions rizicoles. Outre les enjeux économiques et humanitaires liés à cette maladie, le statut de céréale modèle du riz et de champignon parasite modèle de M. oryzae font de l’interaction entre ces deux partenaires un modèle privilégié pour l’étude du contrôle génétique et moléculaire des relations hôte-pathogène. Les protéines effectrices, Avr, de M. oryzae sont sécrétées au cours de l’infection de la plante par ce champignon. Chez certaines variétés de riz ces effecteurs agissent comme des protéines d’avirulence. Elles sont reconnues par les protéines de résistance, R, et induisent une forte réponse de défense dont une mort cellulaire programmée appelée HR (hypersensitive response) à l’origine de la résistance de la plante. L’objectif de cette thèse est de déterminer les structures des protéines Avr, et R et celles des complexes Avr-R. L'analyse structure-fonction permettra d’identifier les domaines et les acides aminés importants pour l'activité des effecteurs et des protéines de résistance. Pour la réalisation de cette thèse, une large gamme de techniques de biologie moléculaire (PCR, clonage moléculaire), de biophysique (Fluorescence) et de biologie structurale (RMN, cristallographie aux RX) disponibles au laboratoire seront utilisées. Du point de vue fonctionnel, ces études devraient apporter de nouveaux éléments sur les fonctions végétales qui sont modulées au cours de l’infection et permettent ainsi à la maladie de s'établir en créant des conditions favorables à la mise en place du processus infectieux. / MAGNAPORTHE oryzae causes a devastating disease of rice known as rice blast, affecting all regions cultivating rice. In addition to the economic and humanitarian issues associated with the disease, rice and M. oryzae are widely accepted as models of cereal and fungus for studying genetic control and host-pathogen molecular interactions. The effector proteins, Avr of M. oryzae, are secreted during plant infection by the fungus. In some of the rice cultivation these effectors act as avirulence proteins. They are recognized by resistance proteins R, and induce a strong host response, including programmed cell death known as HR (hypersensitive response) leading to plant resistance. The purpose of the thesis is to elucidate the atomic structures of the proteins Avr, R and Avr-R complexes. Subsequent structure-function analysis will identify domains and important amino acids needed for the activity of the effector and resistance proteins. To carry out this thesis, a wide range of molecular biology techniques (pcr, molecular cloning), biophysics (fluorescence) and structural biology (NMR, X-ray crystallography) will be used. From the functional point of view, these studies will provide insight into mechanisms affecting host functions that are modulated during infection, thus creating favorable conditions for the infection process.

Cette étude de cas concerne des enfants âgés de 7 à 9 ans et demi, placés face à un instrument de musique informatique qu’ils n’ont jamais utilisé. Il s’agit de vérifier qu’un enfant, devant cet instrument, peut fabriquer une musique, sa musique, et d’étudier les vecteurs dynamiques orientant son activité musicale exploratoire. Nous émettons l’hypothèse qu’elle est bien évidemment musicale, mais surtout indépendante de l’instrument utilisé, et qu’elle s’appuie sur des pivots constitués à partir de l’instrument de musique ou de son utilisation, et non des seuls gestes effectués. L’analyse que nous menons est fonctionnelle. Pour l’effectuer, nous dressons de façon exhaustive le relevé des gestes observables et de la production musicale entendue. Nous décrivons ensuite le déroulement de chacune des séances observées, en tant qu’enchaînement de segments, caractérisés individuellement par un schème procédural particulier. Nous mettons en évidence la progressive évolution de ces schèmes, lesquels ont pour but de réussir, la réussite consistant dans la fabrication d’une musique, leur musique. Après avoir fractionné les séances en séquences, caractérisées par l’assimilation ou l’accommodation, nous confrontons les résultats obtenus pour en dégager la dynamique de l’activité musicale exploratoire et les pivots sur lesquels elle s’appuie, afin de définir la/les direction(s) musicale(s) empruntée(s) par les sujets lors de chaque séance. Nous terminons par une comparaison des résultats obtenus pour chaque enfant, afin d’en relever similitudes et différences. / This case study concerns children of 7;5 to 9;5 years old, without specific musical education, facing a musical computer instrument wich they have never used before. It is the matter of making sure that a child facing that instrument can make music, his music, and studying the dynamic vectors that direct the subjects’ exploratory musical activity. We put forward the hypothesis that these dynamics are of course musical, but, above all, independant of using the instrument. More, that they’re based on pivots made up from the musical instrument or the child’s use of it and not werely perpetrated movements Our analysis is functional. To make it, we draw up exhaustively, the statement of observable movements and heard musical production. We describe each studied session as a chain of segments, individually characterized by a particular procedural scheme. We underline these schemes’ progressive evolution. Their purpose is success; success consisting in this case of making music, the children’s own music. After dividing the sessions up into sequences, characterized by assimilation or accommodation, we look at the obtained results in order to bring out the dynamics of the musical exploratory activity and the pivots on which they are based, so as to specify the musical direction chosen by the subjects in each session. We finish by a comparison of the obtained results by each child, in order to note the similarities and the differences.

Avec l'essor des nouvelles technologies d'intégration sur silicium submicroniques, la consommation de puissance dans les systèmes sur puce multiprocesseur (MPSoC) est devenue un facteur primordial au niveau du flot de conception. La prise en considération de ce facteur clé dès les premières phases de conception, joue un rôle primordial puisqu'elle permet d'augmenter la fiabilité des composants et de réduire le temps d'arrivée sur le marché du produit final. / Shifting the design entry point up to the system-level is the most important countermeasure adopted to manage the increasing complexity of Multiprocessor System on Chip (MPSoC). The reason is that decisions taken at this level, early in the design cycle, have the greatest impact on the final design in terms of power and energy efficiency. However, taking decisions at this level is very difficult, since the design space is extremely wide and it has so far been mostly a manual activity. Efficient system-level power estimation tools are therefore necessary to enable proper Design Space Exploration (DSE) based on power/energy and timing.