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Die Mehrzahl der jährlich 400.000 bis 600.000 Krankenhausinfektionen in Deutschland wird von Erregern der sog. ESCAPE-Gruppe (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und verschiedene Enterobacteriaceae, u.a. Klebsiella pneumoniae) verursacht. Besondere Sorge bereitet dabei die Ausbreitung von K. pneumoniae-Stämmen mit enzymvermittelter Resistenz gegenüber Carbapenem-Antibiotika (K. pneumoniae-Carbapenemase, KPC) und die Zunahme von C. difficile-Infektionen (CDI) durch hypervirulente Epidemiestämme (z.B. Ribotyp 027). Die spezifischen Erfahrungen eines prolongierten Ausbruchsgeschehens durch einen KPC-bildenden K. pneumoniae-Stamm (KPC-KP) am Leipziger Universitätsklinikum machen deutlich, dass bei diesem Erregertyp ein hohes Transmissionspotential bei enormer Tenazität (Umweltresistenz) zu berücksichtigen ist, ein Versagen von Standardhygienemaßnahmen in Betracht zu ziehen ist, und Infektionsketten oftmals unklar bleiben. Die Anwendung von Antibiotika ist bei KPC-KP-Infektionen auf einzelne Substanzen (Colistin, Tigecyclin, Gentamicin) beschränkt und vor allem bei immunsupprimierten Patienten (z.B. Lebertransplantierte) mit einem relevanten Risiko des Therapieversagens behaftet. Die Therapie von CDI wird gerade bei Immunsupprimierten durch eine steigende Zahl an Rezidiven erschwert, die teilweise antibiotisch (Vancomycin, Fidaxomicin) nicht beherrschbar sind, so dass alternative Therapieverfahren wie die fäkale Bakterientherapie („Stuhltransplantation“) zur Anwendung kommen. CDI-Rezidive, aber auch eine dauerhafte intestinale Besiedelung mit multiresistenten Enterobakterien wie KPC-KP, scheinen neben wirtsspezifischen Faktoren der Immunantwort durch eine Dysregulation der physiologischen intestinalen Standortflora mit Störung der Kolonisationsresistenz bedingt zu sein. Der Versuch einer Eradikationsbehandlung von Patienten mit persistierender intestinaler Besiedelung durch KPC-KP mittels oraler Applikation der nicht resorbierbaren Antibiotika Colistin und Gentamicin ist mit einem relevanten Risiko der Entstehung von Sekundärresistenzen behaftet. Die Zulassung neuer, besser wirksamer Antibiotika ist für die nächsten Jahre nicht in Sicht, so dass der Infektionsprävention überragende Bedeutung zukommt. Die Erfahrungen der KPC-Ausbruchsbewältigung am Leipziger Universitätsklinikum zeigen, dass nahezu lückenlose Compliance bei der Händedesinfektion, rigoros praktizierte und kontrollierte Barriere- und Isolationsmaßnahmen, Optimierung des Gebrauchs von Breitspektrum-Antibiotika (sog. „Antibiotic Stewardship“) und systematisches mikrobiologisches Erregerscreening dabei unabdingbar sind. Nachhaltige Verbesserungen hinsichtlich der globalen Ausbreitung von multiresistenten Krankenhausbakterien werden sich nur durch grundlegende Umgestaltungen in Umwelt, Landwirtschaft, Tierzucht und Gesundheitswesen mit sparsamer und möglichst gezielter Anwendung von Antibiotika erzielen lassen. Um Risikopopulationen hospitalisierter Patienten vor potentiell lebensbedrohlichen Erregertransmissionen effektiv schützen zu können, sind erweiterte Surveillance und konsequent umgesetzte krankenhaushygienische Maßnahmen erforderlich.

Die Mehrzahl der jährlich 400.000 bis 600.000 Krankenhausinfektionen in Deutschland wird von Erregern der sog. ESCAPE-Gruppe (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und verschiedene Enterobacteriaceae, u.a. Klebsiella pneumoniae) verursacht. Besondere Sorge bereitet dabei die Ausbreitung von K. pneumoniae-Stämmen mit enzymvermittelter Resistenz gegenüber Carbapenem-Antibiotika (K. pneumoniae-Carbapenemase, KPC) und die Zunahme von C. difficile-Infektionen (CDI) durch hypervirulente Epidemiestämme (z.B. Ribotyp 027). Die spezifischen Erfahrungen eines prolongierten Ausbruchsgeschehens durch einen KPC-bildenden K. pneumoniae-Stamm (KPC-KP) am Leipziger Universitätsklinikum machen deutlich, dass bei diesem Erregertyp ein hohes Transmissionspotential bei enormer Tenazität (Umweltresistenz) zu berücksichtigen ist, ein Versagen von Standardhygienemaßnahmen in Betracht zu ziehen ist, und Infektionsketten oftmals unklar bleiben. Die Anwendung von Antibiotika ist bei KPC-KP-Infektionen auf einzelne Substanzen (Colistin, Tigecyclin, Gentamicin) beschränkt und vor allem bei immunsupprimierten Patienten (z.B. Lebertransplantierte) mit einem relevanten Risiko des Therapieversagens behaftet. Die Therapie von CDI wird gerade bei Immunsupprimierten durch eine steigende Zahl an Rezidiven erschwert, die teilweise antibiotisch (Vancomycin, Fidaxomicin) nicht beherrschbar sind, so dass alternative Therapieverfahren wie die fäkale Bakterientherapie („Stuhltransplantation“) zur Anwendung kommen. CDI-Rezidive, aber auch eine dauerhafte intestinale Besiedelung mit multiresistenten Enterobakterien wie KPC-KP, scheinen neben wirtsspezifischen Faktoren der Immunantwort durch eine Dysregulation der physiologischen intestinalen Standortflora mit Störung der Kolonisationsresistenz bedingt zu sein. Der Versuch einer Eradikationsbehandlung von Patienten mit persistierender intestinaler Besiedelung durch KPC-KP mittels oraler Applikation der nicht resorbierbaren Antibiotika Colistin und Gentamicin ist mit einem relevanten Risiko der Entstehung von Sekundärresistenzen behaftet. Die Zulassung neuer, besser wirksamer Antibiotika ist für die nächsten Jahre nicht in Sicht, so dass der Infektionsprävention überragende Bedeutung zukommt. Die Erfahrungen der KPC-Ausbruchsbewältigung am Leipziger Universitätsklinikum zeigen, dass nahezu lückenlose Compliance bei der Händedesinfektion, rigoros praktizierte und kontrollierte Barriere- und Isolationsmaßnahmen, Optimierung des Gebrauchs von Breitspektrum-Antibiotika (sog. „Antibiotic Stewardship“) und systematisches mikrobiologisches Erregerscreening dabei unabdingbar sind. Nachhaltige Verbesserungen hinsichtlich der globalen Ausbreitung von multiresistenten Krankenhausbakterien werden sich nur durch grundlegende Umgestaltungen in Umwelt, Landwirtschaft, Tierzucht und Gesundheitswesen mit sparsamer und möglichst gezielter Anwendung von Antibiotika erzielen lassen. Um Risikopopulationen hospitalisierter Patienten vor potentiell lebensbedrohlichen Erregertransmissionen effektiv schützen zu können, sind erweiterte Surveillance und konsequent umgesetzte krankenhaushygienische Maßnahmen erforderlich.

Pour enrayer la progression des résistances bactériennes aux antibiotiques (AB), liée, en partie, à un mésusage de ces médicaments, l’Union européenne (UE) s’est mobilisée en adoptant, en 2001, une recommandation prônant un usage prudent des AB. En 2008, sous l’égide de la Commission européenne, nous avons évalué la mise en œuvre de cette recommandation et son impact dans les Etats membres, et nous avons réalisé une analyse du cadre juridique développé dans 12 de ces Etats. De plus, une étude a été conduite entre 2005 et 2009 sur 74 établissements de santé (ES) volontaires du Sud-Ouest de la France pour identifier l’impact du cadre juridique sur l’évolution des consommations d’AB. Les Etats de l’UE ont engagé un grand nombre d’actions pour rationaliser l’utilisation des AB, mais des progrès dans le champ de l’évaluation demeurent nécessaires. Il ressort de l’analyse sur 12 Etats qu’un cadre juridique plus important semble associé à une plus grande sensibilisation de la population générale et à une meilleure maîtrise de la consommation de fluoroquinolones. Dans les ES du Sud-Ouest, les politiques locales de bon usage des AB ont progressé. Une combinaison de mesures telles que la présence d’un référent « AB », l’organisation de formations et le recours à des prescriptions à durée limitée, était associée à une réduction significative de la consommation des fluoroquinolones. L’amélioration de l’utilisation des AB implique de préciser les conditions d’efficacité optimale des actions et de renforcer l’encadrement juridique dans les Etats de l’UE, notamment en matière de surveillance, d’évaluation, de moyens d’incitation, en l’adaptant aux caractéristiques nationales. / Antimicrobial resistance (AMR) is a public health problem worldwide. As antibiotic (AB) use is one of the drivers of AMR, the Council of the European Union adopted in 2001 a recommendation on the prudent use of antimicrobial agents. To analyze the way Member States (MS) had implemented this recommendation and to approach its efficacy, we performed a survey under the auspices of the European Commission in 2008, completed by a thorough analysis of the legal framework in twelve Member States. In addition, relationships between AB stewardship programmes (ABS) and trends in AB consumption were studied from 2005 to 2009 in 74 voluntary hospitals in Southwestern France. MS had implemented a broad range of activities to improve AB use, but differences were seen namely in evaluation systems. Further analysis in 12 MS highlighted discrepancies regarding the scope of the legal framework, incentives for its enforcement, and means of evaluation. A legal framework regarding surveillance and national organisation seemed in favor of higher citizens’ knowledge and awareness and appeared to be associated with lower increase in fluoroquinolone (FQ) use. In French hospitals, ABS had sharply improved and AB consumption remained stable when adjusted on activity. The presence of an antibiotic advisor combined with provision of training and use of prescriptions with stop-orders was associated with a significant decrease in FQ use. Progress in the use of AB could be achieved by sharing experience on best practices and by enforcing legal framework, tailored to MS organisation and epidemiology, targeting activities such as surveillance and evaluation

Background: In preterm infants with premature rupture of membranes, antibiotic treatment is frequently started but rates of early onset sepsis are lower. In line with national guidelines, a stratified approach in the decision to start antibiotic treatment using maternal history, clinical impression and biomarkers has been implemented in our level III neonatal center and its results are evaluated. - Methods: Retrospective cohort study of all preterm newborns with rupture of membranes at least 1 h prior to delivery admitted to our tertiary neonatal intensive care unit. Data on antibiotic exposure, mortality and major neonatal complications were extracted from the electronic patient charts to evaluate the effects and safety of our stratified approach. - Results: Four hundred fifty-six infants met the inclusion criteria. 120 (26%) received primary antibiotics whereas 336 (74%) did not. Of those receiving primary antibiotics, 13 (11%) had a blood culture positive sepsis, 46 (38%) met the criteria of clinical sepsis and in 61 (51%) sepsis was ruled out and antibiotics were stopped after 48-96 h. All infants with blood culture positive sepsis were identified and treated within the first 24 h of life using this approach. None of the 336 infants who were not started on antibiotics primarily needed antibiotic therapy within the first 5 days of life. There were no deaths or major neonatal complications in the group that did not receive empiric antibiotics. - Conclusions: Our stratified approach for preterm infants with premature rupture of membranes allows a safe reduction of antibiotic exposure even in this high risk population. As a result, only 25% of high risk preterm newborns are treated with antibiotics of which more than half receive less than 5 days of treatment. To treat one infant with blood culture positive sepsis, only 9 infants receive empiric antibiotics.

En réanimation, les facteurs de risque d’infection à bactéries résistantes sont nombreux et il est nécessaire d’instaurer une antibiothérapie rapide et adéquate. Cela conduit donc souvent au choix empirique d’antibiotiques à large spectre. Ce travail de thèse regroupant quatre études porte sur les éléments de ce choix. Dans la première étude, les critères de "pneumopathie associée aux soins" sont discutés. Dans la seconde, il est rapporté que le traitement antibiotique prescrit au début du séjour en réanimation est associé à l’acquisition de Pseudomonas aeruginosa. Dans le diagnostic d’une pneumopathie acquise sous ventilation, la troisième étude décrit une technique rapide d’antibiogramme permettant une désescalade antibiotique plus précoce. La néphrotoxicité des aminoglycosides dans le traitement empirique des patients en sepsis sévère est présentée dans la dernière étude. Ces travaux participent à la bonne gestion des antibiotiques à la phase empirique du traitement des infections sévères en réanimation. / Intensive care units (ICU) are a niche for risk factors of infection due to multidrug resistant bacteria. ICU patients are in a need for a rapid and adequate antibiotic therapy. This leads ICU physicians to use empirical broad spectrum antibiotics. This thesis comprises four studies which focus on the empirical step of the treatment. In the first study, the criteria for "health-care-associated pneumonia" are discussed. The second shows that the antibiotic selection pressure administered early during the ICU stay could lead to Pseudomonas aeruginosa acquisition. In the third study, a rapid direct specimen testing method was assessed for ventilator-associated pneumonia diagnosis in order to hasten antibiotic de-escalation. Finally, a review on aminoglycosides’ nephrotoxicity in the severe sepsis setting represents the fourth study. These studies bring a loop forward into the understanding of the antibiotic stewardship of patients with severe sepsis, with particular focus on the empirical antibiotic treatment.

<div>This dissertation consists of three chapters. The first chapter, Inertia and Switching in Health Insurance Plans, seeks to examine health insurance choice of families and individuals employed by a large Midwestern public university during the years 2012-2016. A growing number of studies indicate that consumers do not understand the basics of health insurance, make inefficient plan choices, and may hesitate to switch plans even when it is optimal to do so. In this study, I identify what are later defined as unanticipated, exogenous health shocks in the health insurance claims data, in order to examine their effect on families' plan choice and switching behavior. Observing switches into relatively generous plans after a shock is indicative of adverse selection. Adverse retention and inertia, on the other hand, may be present if people remain in the relatively less generous plans after experiencing a shock. The results could help inform the policy-makers about consumer cost-effectiveness in plan choice over time.</div><div> Physicians’ relationships with the pharmaceutical industry have recently come under public scrutiny, particularly in the context of opioid drug prescribing. The second chapter, Pharmaceutical Opioid Marketing and Physician Prescribing Behavior, examines the effect of doctor-industry marketing interactions on subsequent prescribing patterns of opioids using linked Medicare Part D and Open Payments data for the years 2014-2017. Results indicate that both the number and the dollar value of marketing visits increase physicians’ patented opioid claims. Furthermore, direct-to-physician marketing of safer abuse-deterrent formulations of opioids is the primary driver of positive and persistent spillovers on the prescribing of less safe generic opioids - a result that may be driven by insurance coverage policies. These findings suggest that pharmaceutical marketing efforts may have unintended public health implications.</div><div> The third chapter, Accountable Care Organizations and Physician Antibiotic Prescribing Behavior, examines the effects of Accountable Care Organizations (ACOs). Physician accountable care organization affiliation has been found to reduce cost and improve quality across metrics that are directly measured by the ACO shared savings program. However, little is known about potential spillover effects from this program onto non-measured physician behavior such as antibiotic over-prescribing. Using a two-part structural selection model that accounts for selection into treatment (ACO group), and non-treatment (control group), this chapter compares physician/nurse antibiotic prescribing across these groups with adjustment for geographic, physician, patient and institutional characteristics. Heterogeneous treatment responses across specialties are also estimated. The findings indicate that ACO affiliation helps reduce antibiotic prescribing by 23.9 prescriptions (about 19.4 percent) per year. The treatment effects are found to vary with specialty with internal medicine physicians experiencing an average decrease of 19 percent, family and general practice physicians a decrease of 16 percent, and nurse practitioners a reduction of 12.5 percent in their antibiotic prescribing per year. In terms of selection into treatment, the failure to account for selection on physician unobservable characteristics results in an understating of the average treatment effects. In assessing the impact of programs, such as the ACO Shared Savings Program, which act to augment how physicians interact with each other and their patients, it is important to account for spillover effects. As an example of such spillover effect - this study finds that ACO affiliation has had a measurable impact on physician antibiotic prescribing.</div>

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