Introdução: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é definida, como a hipertrofia miocárdica ocorrida na ausência de doença cardíaca ou sistêmica, sendo a mais prevalente das cardiopatias de transmissão genética e a principal causa de morte súbita em jovens e atletas. A única opção de tratamento para prevenção dessa complicação é a indicação do cardiodesfibrilador implantável (CDI). Alguns marcadores de risco foram identificados, como: pacientes que sobreviveram à parada cardíaca por fibrilação ventricular, episódio de taquicardia ventricular sustentada; história familiar precoce de MSC; síncope inexplicada; espessura septal >= 30 mm; taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter; queda da pressão sistólica (PAS) > 20 mmHg ou aumento < 20 mmHg no esforço. Entretanto, a sensibilidade e especificidade desses critérios são limitadas, tornando necessário o conhecimento de novos métodos diagnósticos com capacidade de predizer MSC. A micro-alternância da onda T (MAOT) é utilizada como ferramenta diagnóstica na estratificação de pacientes com riscos de desenvolver arritmias ventriculares malignas e MSC auxiliando na indicação do CDI. Na CMH há poucos estudos realizados com objetivos e resultados diferentes e, atualmente, uma nova metodologia na realização desses exames foi desenvolvida, não sendo testada nesta população. Os objetivos do presente estudo foram: caracterizar os valores da MAOT pela metodologia Média Móvel Modificada (MMM) e avaliar a associação de seus resultados com os fatores de risco clínicos para MSC. Metodologia: Foram selecionados 132 pacientes com CMH que foram divididos em dois grupos: 1) Alto Risco, 67 pacientes, que apresentavam, pelo menos, um fator de risco para morte súbita cardíaca (história familiar de morte súbita; síncope inexplicada; espessura septal do miocárdio >=30 mm; taquicardia ventricular não sustentada; queda da pressão sistólica no teste de esforço) e 2) Baixo Risco, 65 pacientes, sem fatores de risco. A idade média foi de 37 ± 11,3 anos, sendo 63% do sexo masculino. A média da espessura de septo interventricular foi 23,9 ± 6,2 mm, da fração de ejeção 72 ± 8,1% e 26% apresentavam forma obstrutiva da doença. A MAOT foi avaliada pelo teste ergométrico com protocolo Naughton modificado, com dois fatores de atualização (FaT) 1/8 e 1/32, de forma quantitativa e qualitativa (positivo e negativo) e com três formas de análises: considerando todas as derivações do eletrocardiograma (plano periférico, frontal e ortogonal); desconsiderando os resultados do plano periférico e desconsiderando as derivações ortogonais. Resultados: A aferição da MAOT com FaT 1/8 apresentou maior sensibilidade em comparação com FaT 1/32 (FaT 1/8 MAOTméd. = 69,2 uV a 78,2 uV vs FaT 1/32 MAOTméd. = 33,2 uV a 38,7 uV, p < 0,01), resultando nas análises quantitativas de valores maiores da micro-alternância (MAOTmáx. - FaT 1/8 = 528 uV vs 124 uV = FaT 1/32, p < 0,01) e na análise qualitativa maior número de exames positivos (MAOT positiva - FaT 1/8 = 57,5% vs 19,0% = FaT 1/32). Os pacientes do grupo Alto risco apresentavam maiores valores de MAOT (Alto Risco MAOT média = 101,4 uV vs 54,3 uV Baixo Risco, p < 0,001) e 84% apresentavam exame positivo (56/67). A MAOT mostrou associação significativa com os fatores de risco para MSC: espessura septal >= 30 mm (p < 0,001), TVNS no Holter 24 h (p = 0,001), história familiar de MSC (p = 0,006) e queda da pressão arterial no esforço (p = 0,02). No rastreamento de pacientes de Alto risco, com ponto de corte de 53 uV o teste apresentou sensibilidade e especificidade de 84% e 71%, com acurácia de 0,77 (IC de 95%: 0,69 a 0,86). Conclusões: Os melhores resultados da MAOT pela metodologia Média Móvel Modificada foram encontrados analisando todas as derivações eletrocardiográficas (plano periférico, horizontal e derivações ortogonais), realizados de forma quantitativa, com Fator de Atualização 1/8 e ponto de corte para positividade 53 uV. A MAOT demonstrou associação significativa com a maioria dos fatores de risco clínicos apresentando boa acurácia no rastreamento dos pacientes de Alto Risco para MSC / Introduction: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is defined as the myocardial hypertrophy in the absence of cardiac or systemic disease, being the most common genetic transmission cardiopathy and responsible for sudden cardiac death (SCD) in young adults and athletes. The first-line treatment option for prevention of SCD is the implantable cardioverter-defibrillator (ICD). Some clinical factors have been identified as high risk for the occurrence of SCD: history of cardiac resuscitation for ventricular fibrillation, episode of sustained ventricular tachycardia, family history of premature SCD, unexplained syncope, ventricular septal thickness >= 30 mm; nonsustained ventricular tachycardia (NSVT) in Holter and inadequate response of blood pressure to exercise: decrease in systolic blood pressure (SBP) > 20 mmHg or increase < 20 mmHg during effort. These criteria, however, are limited in sensitivity and specificity and new diagnostic methods have been required. The microvolt T-wave alternans (MTWA) is used as a diagnostic tool to identify high-risk patients predisposed to malignant ventricular arrhythmias and SCD. Therefore, MTWA may be helpful to indicate ICD. There are no reports in the literature concerning the use of MTWA in HCM. This research aims to evaluate the values of MTWA by modified moving average (MMA) method and the association with clinical factors for SCD. Methods: We enrolled 132 patients with HCM that were divided into two groups: 1) High Risk (HR) group, 67 patients, that had at least one risk factor for sudden cardiac death (family history of SCD; unexplained syncope; ventricular septal thickness >= 30 mm; nonsustained ventricular tachycardia; inadequate response of blood pressure to exercise) and 2) Low Risk (LR) group, 65 patients, without risk factors. The most participants were male (63%) and their mean age was 37 (± 11.3) years. All individuals were evaluated by echocardiography: 23,9 ± 6,2 mm interventricular septal thickness; 72 ± 8.1% ejection fraction and 26% left ventricular outflow gradient of more than 30 mmHg. Patients performed exercise stress testing with modified Naughton Protocol. In the present study, MTWA was assessed with the MMA method, updating factor (UF) 1/8 and 1/32, quantitative and qualitative way (positive and negative). In addition, the values of the MTWA were evaluated in three ways: all the leads of electrocardiogram; disregarding the leads of peripheral plane; disregarding the orthogonal leads. Results: The analysis of MTWA with UF 1/8 showed greater sensitivity compared with UF 1/32 (Mean MTWA, UF 1/8 = 69.2 uV to 78.2 uV vs UF 1/32 = 33.2 uV to 38.7 uV, p < 0.01). Like this, in quantitative and qualitative (positive and negative) analysis of MTWA, the values were larger in the group of UF 1/8 (UF1/8 = 528 uV vs UF 1/32 = 124 uV, p < 0.01/ Positive MTWA, UF 1/8 = 57.5% vs UF 1/32 = 19.0%, p < 0.01). The patients of High Risk group presents higher values of MTWA (HR = 101.4 uV vs LR = 54.3 uV, p < 0.001) and 84% had the positive test. The MTWA was significantly associated with risk factors for SCD: ventricular septal thickness >= 30 mm (p < 0.001), NSVT (p = 0.001), family history of SCD (p = 0.006), inadequate response of blood pressure to exercise (p = 0.02). In the analysis of high risk group, using a cutoff value of 53 uV, we observed a sensitivity of 84%, specificity of 71% and accuracy of 0.77 (95% confidence interval: 0.69 to 0.86). Conclusions: The best results of MTWA by MMA method were found by analyzing all lead ECG (frontal and peripheral plane and orthogonal leads), using UF 1/8, quantitative analysis and cut-off value 53 uV. The MTWA was significantly associated with clinical risk factors, showing a good accuracy, and can be used to effectively select high-risk patients for SCD

[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes. / [CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients. / [EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients. / This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043). / Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094 / TESIS