C'est bien connu que l'obésité est un fléau qui ne cesse de s'accroître depuis les dernières années. Compte tenu des nombreuses complications qu'elle engendre, l'obésité représente une menace pour la santé des gens qui en sont atteints. Un phénomène encore plus inquiétant est que cette obésité est maintenant bien présente chez les enfants et les adolescents engendrant ainsi une panoplie de problèmes dont l'hypertension artérielle (HTA) et l'altération de la variabilité cardiaque. L'hypertension artérielle à l'effort, qui, en plus d'être associée à une morbidité et une mortalité cardiovasculaire accrue représente un facteur de risque d'HTA de repos dans un avenir plus ou moins rapproché. L'objectif de la présente étude était donc d'évaluer l'association entre la présence de certains facteurs de risque cardiovasculaire, comme des valeurs de pressions artérielles plus élevées au repos et à l'effort ainsi qu'une altération au niveau des indices de la variabilité cardiaque chez des enfants présentant un surplus de poids et/ou une obésité. Cette étude visait aussi à évaluer la relation entre la pression artérielle de repos ainsi qu'à l'effort et les indices de la variabilité cardiaque. Cette étude nous a donc permis de constater que les garçons et les filles présentant un surpoids montrent une pression artérielle systolique (PAS) et une pression artérielle diastolique (PAD) au repos supérieures aux enfants de poids normal. De plus, nos résultats montrent une diminution de la variabilité cardiaque en général ainsi qu'une diminution de la modulation parasympathique chez les garçons présentant un surpoids. Notre étude suggère aussi que plus la PAS et la PAD sont élevées chez les garçons présentant un surpoids, plus la modulation du système nerveux parasympathique est basse. Une relation négative a aussi été observée entre la PAD et la variabilité cardiaque globale chez les garçons présentant un surpoids.

Les individus présentant de la résistance à l'insuline et une faible condition cardiorespiratoire sont souvent caractérisés par une circonférence de taille et des tensions à l'effort élevées. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'implication de l'obésité abdominale à la relation entre la résistance à l'insuline, une faible condition cardiorespiratoire et l'augmentation de la tension artérielle à l'effort. Parmi les déterminants cardiométaboliques étudiés, les résultats de cette étude transversale montrent que les individus présentant une circonférence de taille élevée sont caractérisés par une élévation de leur tension artérielle systolique à l'effort, indépendamment des niveaux d'insuline et de la condition cardiorespiratoire. La mesure de la circonférence de taille pourrait être un outil clinique complémentaire à la mesure de la tension artérielle, afin d'identifier les individus présentant des troubles hémodynamiques, incluant l'hypertension à l'effort.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’augmentation de la vitesse de l’onde de pouls (VOP) est associée à une augmentation de la morbi-mortalité. L’utilisation en pratique clinique de la VOP reste limitée, en absence d’homogénéité des méthodes et par manque de valeurs de référence. L’objectif de ce travail a été de contribuer à l’implémentation de la VOP en pratique clinique chez le sujet âgé, par l’établissement des normes (étude I), la comparaison de 4 méthodes de mesure (étude II) et l’application des normes obtenues pour prédiction d’une hypotension au cours de l’anesthésie (étude III). Patients et méthode : I: étude transversale d’une population générale de 455 patients ambulatoires de 60-80 ans. II: mesure de la VOP chez 50 sujets, utilisant 4 méthodes (Manuelle, PulsePen, Complior et PulseTrace). III: étude prospective d’une population de 45 sujets de 60 à 80 ans avec mesure de la VOP lors de la consultation pre-anesthésique et suivi opératoire. Résultats : Les valeurs de VOP obtenues avec les 4 méthodes sont bien corrélées entre elles, mais présentent des différences significatives de valeurs moyennes, notamment entre PulsePen (8,2±2,2 m/s) et Complior, (6,0±1,4 m/s), dues aux différences de logiciels. En utilisant le PulsePen (étude I), une valeur de VOP à 12,9 m/s (95ème percentile supérieur) a été définie comme seuil de «normalité». Appliquée dans une population du même âge (étude III), ce seuil de VOP était prédictif d’une baisse significative de la PAS au cours de l’induction anesthésique avec propofol-remifentanil. Conclusions : Ce travail a établi pour la première fois des valeurs de référence avec le PulsePen chez le sujet âgé. Une valeur de la VOP >12,9 m/s est associée à une plus forte probabilité d’hypotension au cours de l’induction anesthésique. Les précisions méthodologiques apportées par ce travail contribueront à une plus large utilisation de la mesure de la VOP en pratique clinique chez le sujet âgé. / Background: Increased pulse wave velocity (PWV) is associated with increased morbidity and mortality, particularly in elderly. Nevertheless, PWV use in clinical practice is still exceptional due to differences in assessment methods, devices and to the lack of reference values. The aim of this work was to contribute to the clinical use of PWV measurements in the elderly, by establishment of reference values (study I), comparison of four methods (study II) and application of the obtained reference values for prediction of hypotension during anesthesia induction (study III). Patients and Method: I: cross-sectional study of a 455 ambulatory elderly subjects aged 60-80 years. II: assessment of PWV in 50 subjects by using 4 methods (reference method, PulsePen, Complior and PulseTrace). III prospective study in 45 patients with PWV assessment during the pre-surgical evaluation followed by monitored anesthesia induction. Results: despite high correlation between PWV values obtained with the 4 methods, mean values were significantly different, particularly between PulsePen (8.2±2.2 m/s) and Complior (6.0±1.4 m/s) in relation with differences in the used software analyses. Using PulsePen in the study I a value of PWV of 12.9 m/s (corresponding to the higher 95th percentile) was defined as the “normality” threshold. The application of this threshold in another population of the same age (study III) was predictive for hypotension during anesthesia induction with propofol-remifentanil. In conclusion, this work is the first to establish reference values for the aortic PWV with PulsePen in the elderly. A value >12.9 m/s is associated with a higher probability of hypotension during anesthesia induction. The methodological framework of these studies can contribute to develop the use of PWV in clinical practice in aged subjects.

Mon projet porte d'une part sur le rôle de la voie TGF-b/Alk1 dans l’hypertension artérielle (HTAP) humaine et expérimentale. Le but est d’évaluer in vitro (i) l’expression du TGF-b et de ses récepteurs ALK1/Endogline dans les cellules endothéliales d’artères pulmonaires (CE-AP) de patients atteints d’HTAP idiopathique (HTAPi), (ii) les conséquence de l’activation de la voie TGF-b/ALK1 des CE-AP dans la synthèse de facteurs capables d’induire la prolifération des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (CML-AP), (iii) identifier par une analyse protéomique différentielle la nature de ses facteurs paracrines, (iv) évaluer chez la souris la conséquence de la déficience en Endogline, co-récepteur de ALK1 sur le développement de l’hypertension artérielle pulmonaire. / My project relates to the role of the TGF-b/Alk1 pathway in human and experimental pulmobnary arterial hypertension (PAH). The goal is to evaluate in vitro (I) the expression of TGF-b and its receptors ALK1/Endoglin in pulmonary arterial endothelial (P-EC) of patients reached of idiopathic PAH (iPAH), (II) the consequence of the activation of the TGF-b/ALK1 pathway on the P-EC in the synthesis of factors able to induce the proliferation of the pulmonary arterial smooth muscle cell (PA-SMC), (III) to identify by a differential proteomic analysis the nature of its factors paracrines, (iv) to evaluate in the mouse the consequence of deficiency in Endoglin (co-receptor of ALK1) on the development of PAH.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’hypertension occupe une place de plus en plus prépondérante dans notre société. En effet, selon Statistiques Canada, près de 1 Canadien sur 4 soufrerait d’hypertension en 2019. Si l’hypertension demeure non contrôlée, celle-ci constitue le principal facteur de risque causant les maladies cardiovasculaires. En 2008, l’Organisation Mondiale de la Santé rapportait que 33% des décès dans le monde étaient causés par les maladies cardiovasculaires et que 55% d’entre eux étaient directement attribuables aux complications causées par l’hypertension. Selon l’OMS, une prévention efficace des maladies cardiovasculaires passe par la promotion de saines habitudes de vie ainsi qu’une stratégie efficace de dépistage de l’hypertension. Cette stratégie passe nécessairement par la mesure de la tension artérielle, laquelle s’effectuant majoritairement en utilisant la méthode oscillométrique. Récemment, des études ont démontrées que les mesures ambulatoires échelonnées sur une période de 24 heures permettaient de mieux diagnostiquer l’hypertension. Ces mesures ambulatoires sont effectuées par des appareils spécialisés connus sous l’appellation de moniteurs ambulatoires de la pression artérielle (MAPA). Or, ces appareils emploient des algorithmes propriétaires afin d’estimer la tension systolique et diastolique et ne permettent pas d’obtenir le signal oscillométrique brut. Cela rend, par conséquent, impossible la constitution d’une base de données de signaux ou encore évaluer les algorithmes d’estimation de la tension systolique et diastolique qui sont pourtant nombreux dans la littérature. Nous proposons alors le concept d’un appareil de mesure de la tension artérielle dont les caractéristiques rendent son utilisation propice dans un contexte ambulatoire. Léger, ergonomique et compact, l’appareil peut être installé à même le brassard et le signal oscillométrique est envoyé directement à une station de base par un lien sans-fil Bluetooth Low Energy. Qu’il s’agisse d’un téléphone intelligent, une tablette, un ordinateur portatif ou encore un appareil spécialisé, la station de base peut alors sauvegarder les données et constituer une base de données de signaux oscillométriques afin d’évaluer qualitativement les algorithmes d’estimation de la tension systolique et de la tension diastolique proposés par la littérature. / Hypertension is taking an increasingly prominent place in our society. In fact, almost 1 in 4 Canadians are suffering from hypertension in 2019 according to Statistics Canada and constitutes the main risk factor that leads to cardiovascular diseases if left uncontrolled. In 2008, the World Health Organization (WHO) reported that 33% of deaths worldwide were due to cardiovascular disease and 55% of them were directly attributable to complications caused by hypertension. Still according to the WHO, effective cardiovascular diseases prevention involves promoting healthy lifestyles and an effective hypertension screening strategy. This strategy necessarily implies the measurement of blood pressure, which is mainly carried out using the oscillometric method. Recently, studies have shown that ambulatory measurements over a 24-hour period can better diagnose hypertension. These ambulatory measurements are done by specialized devices known as ambulatory blood pressure monitors (ABPM). However, these devices use proprietary algorithms that estimate the systolic and diastolic pressure and does not allow to obtain the raw oscillometric signal. Thus, those devices can’t be used to build a signal database in a way that blood pressure estimation algorithms found in literature can be assessed. We therefore propose the design of a light, ergonomic and compact ambulatory blood pressure measurement device whose characteristics makes it ideal for use in ambulatory contexts. The device can be installed directly on the cuff and the oscillometric signal is sent to a base station through a Bluetooth Low Energy link. Whether it is a smartphone, a tablet, a laptop or a specialized device, the base station can save the data and build a database of oscillometric signals in order to qualitatively assess systolic and diastolic blood pressure estimation algorithms proposed by the literature.

Objectifs: 1. Mesurer l’effet de la durée d’exposition aux contraintes psychosociales au travail sur la pression artérielle (PA) ambulatoire et l’incidence cumulative de l’hypertension sur une période de 5 ans. 2. Examiner l’effet indépendant et complémentaire des modèles demande-latitude (DL) et déséquilibre efforts-reconnaissance (DER) comme déterminant de la PA ambulatoire. 3. Examiner l'effet intermédiaire de l’indice de masse corporelle (IMC) dans la relation entre l’exposition aux contraintes psychosociales du modèle DER et l’évolution de la PA. 4. Examiner l'association entre les contraintes psychosociales du modèle DL et la prévalence de l'hypertension masquée (HM). Méthodes : La cohorte est constituée de 2 300 femmes et hommes occupant des emplois de cols blancs. Les données ont été récoltées à trois reprises, sur une période de 5 ans. À chaque temps, les contraintes psychosociales au travail ont été mesurées en utilisant des instruments validés. La PA a été mesurée à chaque 15 minutes, durant une journée de travail. Résultats : Les hommes ayant été chroniquement exposés à un emploi actif avaient une élévation de la PA systolique (+2.7 mmHg) et diastolique (+2.5 mmHg) ainsi qu’une incidence cumulative d’hypertension (RR = 2,20, 95% IC 1,50-3,23) plus élevée que les hommes non exposés. Chez les femmes, la survenue de l’exposition au DER était associée à l’augmentation de la PA systolique (+2.8 mmHg) et diastolique (+1.6 mmHg). Les contraintes psychosociales du modèle DL étaient associées à la PA, mesurée au même moment, chez les hommes. Cet effet était toutefois atténué après ajustement pour le modèle DER. Les hommes et les femmes exposés au DER avaient respectivement une PA plus élevée de +1,4/+1,4 mmHg et de +1,6/+1,3 mmHg, indépendamment de l’exposition au modèle DL. L’exposition chronique au DER étaient associées à l’augmentation de la PA indirectement, via l’IMC, chez les femmes ayant un IMC élevé au départ (≥25 kg/m2). Les hommes ayant un emploi actif avaient une prévalence plus élevée d’hypertension masquée (RC = 2,07, 95% CI 1,30-3,31). Conclusion : Cette thèse supporte l’effet délétère de l’exposition aux contraintes psychosociales au travail sur la PA. La réduction des contraintes psychosociales au travail comporte un potentiel important de prévention primaire des problèmes de santé cardiovasculaire. / Objectives: 1. To measure the effect of repeated exposure to psychosocial work factors from the demand-control (DC) and ERI effort-reward imbalance (ERI) models on ABP over 5 years 2. To examine the independent and combined effect of DC and ERI on ABP 3. To examine the mediating effect of body mass index (BMI) in the association between ERI and ambulatory blood pressure (ABP) over 5 years. 4. To examine the association between psychosocial work factors from the DC model and masked hypertension prevalence. Methods: The study population was composed of 2,300 white-collar workers. They were assessed three times during a 5-year period (Year 1, 3 and 5). At each time, psychosocial work factors were measured using validated scales. ABP was measured every 15 minutes during a working day. Results: Men who were always exposed to an active job had higher systolic and diastolic ABP increases (+2.7/+2.5 mmHg) and a higher cumulative incidence of hypertension (RR = 2.20, 95% C.I. 1.50–3.23), compared to never exposed men. In women, ERI exposure onset was associated with higher increases in systolic (+2.8 mmHg) and diastolic (+1.6 mmHg) ABP, compared to never exposed women. Men exposed to psychosocial work factors from the DC model had higher ABP compared to unexposed men, using contemporaneous exposure. However, the high strain/ABP association was not significant after adjustment for ERI. Men (+1.4/+1.4 mmHg) and women (+1.6/+1.3 mmHg) exposed to ERI had higher ABP, after adjustment for DC exposure. In the prospective analyses using ERI exposure over 3 years, BMI mediated the effect of ERI exposure onset, ERI chronic exposure and ABP, in women with baseline BMI ≥25 kg/m2. For men, being active exposure was associated with masked hypertension (Adjusted OR: 2.07, 95% CI 1.30-3.31). Conclusion: In the present study, repeated exposure to psychosocial work factors from the DC and ERI models was associated with significant increases in ABP and hypertension. DC and ERI models had independent effect on ABP. In women, repeated exposure to psychosocial work factors from the ERI model was indirectly associated with BP increases, via BMI increases while exposure to psychosocial work factors from the DC model was associated with masked hypertension, in men.

L'hypertension artérielle est un trait polygénique. Les variants génétiques découverts n'avaient qu'un faible effet et n'expliquaient qu'une infime partie (1%) de sa variabilité phénotypique. Ce résultat était à l'origine du concept d'héritabilité manquante. Nous pensons que l'héritabilité manquante pourrait s'expliquer par des interactions gène-gène, gène-environnement et la méthylation d'ADN. Une fois complétées par des études transcriptomiques, nous pourrions révéler les voies moléculaires impliquées. Ainsi, nous avons identifié une nouvelle interaction épistasique fonctionnelle entre le rs5355C>T du gène SELE et le rs6046G>A du gène F7 associée à la pression artérielle systolique. Dans cette même direction, nous avons rapporté deux autres interactions gène-gène. De plus, nous avons trouvé que le SNP intergénique rs7556897C>T dans le locus SLC19A3-CCL20 interagissait avec l'obésité pour influencer la pression artérielle diastolique. En parallèle aux études précédentes, nous avons montré que le rs5030878T>C du gène FPR1 et l'allèle KL-VS du gène Klotho pourraient être impliqués dans la régulation de la pression artérielle via leurs interactions avec l'âge et le traitement antihypertenseur respectivement. Nous avons aussi participé à l'identification d'un nouveau SNP, le rs2000999G>A, expliquant quasiment la moitié de l'héritabilité de l'haptoglobine dont le rôle antihypertenseur est en cours d'investigation. Finalement, nous avons proposé une nouvelle catégorie de SNPs les eMethSNPs. En conclusion, les interactions identifiées dites "fonctionnelles" montrent que l'inflammation de faible niveau est impliquée dans la régulation de la pression artérielle / Essential hypertension is a polygenic trait. Discovered genetic variants were shown to have small effects, consequently explaining a tiny fraction (1%) of its phenotypic variation and resulting to a missing heritability. The missing heritability could be explained by gene-gene, gene-environment interactions and DNA methylation. Once conducted, these approaches should be further complemented by transcriptomic analyses, and thereby to reveal the involved molecular pathways. Therefore, we have shown that rs6046G>A in F7 interacted with rs5355C>T in SELE in order to influence systolic blood pressure levels. In the same direction, we have reported two other gene-gene interactions. We have also found the intergenic SNP rs7556897T>C, located between SLC19A3 and CCL20 locus, interacting with obesity in order to influence diastolic blood pressure. In parallel to those studies, we have shown that rs5030878T>C in FPR1 and KL-VS allele in Klotho may be implicated in BP regulation through their interaction with age and antihypertensive drugs respectively. We have also participated to the identification of a novel SNP, the rs2000999G>A explaining up to the half of haptoglobin?s heritablilty, a protein currently under investigation for its antihypertensive role. Finally, we proposed a new category of functional genetic-epigenetic biomarkers, the eMethSNPs. In conclusion, the identified 'functional' interactions show that low-level inflammation is involved in blood pressure regulation

La création, la validation et le développement du tonomètre PulsePen® ainsi que la vérification de nouvelles approches méthodologiques pour l’évaluation du vieillissement des gros troncs artériels constituent l’objet de cette thèse. Trois appareils utilisés dans la pratique clinique et dans la recherche pour déterminer la vitesse de l’onde de pouls, se basant sur trois méthodes différentes, ont été comparés. Cette étude confirme la fiabilité du PulsePen® et du Complior® pour l’étude des propriétés viscoélastiques de l’aorte. Les valeurs de normalité de la vitesse de l’onde de pouls mesurée avec le PulsePen® ont été définies par une étude multicentrique chez les jeunes en âge scolaire, entre 6 et 20 ans. Cette étude a fourni les valeurs de référence en percentiles, en fonction de l’âge et de la taille. Les valeurs de référence de la vitesse de l’onde de pouls ont été définies aussi pour les sujet âgés de plus de 80 ans dans l’étude multicentrique PARTAGE. Dans la même étude, l’analyse de la morphologie de la courbe de pression centrale a permis de démontrer une importante corrélation entre l’amplification de la pression artérielle et la présence de cardiopathie chez les sujets âgés. Enfin, l'étude a porté sur le rapport entre rigidité vasculaire et athérosclérose, et l’influence des facteurs déterminants le syndrome métabolique sur l’épaisseur intima-media et sur la vitesse de l’onde de pouls. D’autre part, nous avons démontré le rôle indépendant de la stéatose hépatique sur la rigidité artérielle / The object of this thesis is conception, validation and development of PulsePen® tonometer and study of new methods to evaluate the aging of aorta and its principal branches. Three devices currently used in clinical practice to determine pulse wave velocity, using three different methods, were compared. This study confirmed the reliability of PulsePen® and Complior® devices to investigate the viscoelastic properties of the large arteries. Reference values of pulse wave velocity in children and teenagers were defined in a multicentric study. This study provided the percentiles of reference values depending on age and height. The multicentric study PARTAGE identified the reference values of pulse wave velocity about a population of elderly aged >80 years. This study demonstrated that pulse wave velocity and blood pressure amplification are complementary methods in studying cardiovascular risk and that pulse wave velocity is more linked to major cardiovascular risk factors, whereas blood pressure amplification is strongly linked to the presence of heart disease and for which low values can be considered as the expression of cardiac damage in elderly. Finally the relationship between arterial stiffness and atherosclerosis was studied, besides the influence of factors determining metabolic syndrome on intima-media thickness and pulse wave velocity. The independent and significant role of non alcoholic fatty liver disease on arterial stiffness was shown