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Résumé: La modulation de la douleur conditionnée (MDC) est un mécanisme d’inhibition de la douleur caractérisé par une diminution de la douleur par une autre douleur très intense sur une autre partie du corps. Le stimulus conditionnant permettant d’activer la MDC cause une douleur intense, mais aussi des réponses cardiovasculaires importantes. La MDC fait intervenir différentes aires corticales, ainsi que des structures du tronc cérébral. De plus, la majorité de ces structures sont également impliquées dans la régulation de l’activité cardiovasculaire par le système nerveux autonome. Une diminution de l’efficacité de la MDC chez des patients souffrant de douleur chronique comme la fibromyalgie (FM) a été rapportée dans plusieurs études. Des réponses autonomiques cardiovasculaires diminuées ont aussi été observées dans cette population. Notre objectif est d’étudier les relations entre la MDC et les réponses autonomiques cardiovasculaires à la douleur chez des personnes saines et des femmes souffrant de fibromyalgie. La MDC était évaluée en comparant la perception de douleur lors d’une stimulation thermique avant et après un stimulus conditionnant. Le stimulus conditionnant consistait à immerger le bras dans un bain d’eau très froide. L’activité cardiovasculaire a été mesurée au repos et lors du stimulus conditionnant. Une corrélation positive entre l’efficacité de la MDC et l’augmentation de la pression artérielle lors du stimulus conditionnant a été observée chez des personnes en bonne santé (n=26) dans un premier projet de recherche. Dans un deuxième projet de recherche, nous avons observé que les femmes souffrant de fibromyalgie (n=22) ont une efficacité de la MDC réduite par rapport à des femmes en bonne santé (n=25), tel que rapporté dans la littérature. Nous avons également observé que l’augmentation de la pression artérielle lors du test d’immersion du bras dans un bain d’eau froide était plus faible chez les femmes souffrant de fibromyalgie. De plus, l’augmentation de la pression artérielle lors du stimulus conditionnant était aussi positivement associée à l’efficacité de la MDC chez les femmes souffrant de fibromyalgie. Une moins grande réactivité cardiovasculaire lors du stimulus conditionnant pourrait être responsable de la dysfonction de la MDC chez des personnes souffrant de fibromyalgie. Nos résultats permettent de mieux comprendre les interactions entre la régulation autonomique de l’activité cardiovasculaire et les mécanismes inhibiteurs de la douleur. Ces résultats suggèrent que des réponses cardiovasculaires réduites à la douleur puissent avoir un rôle important à jouer dans la pathophysiologie de la fibromyalgie.||Abstract: Conditioned pain modulation (CPM) is a pain inhibitory mechanism characterized by a decrease in pain caused by very intense pain applied on a remote body area. The conditioning stimulus used to trigger CPM causes intense pain, but also important cardiovascular responses. Different cortical and brain stem areas are involved in CPM. Moreover, most of these structures are also implicated in regulation of cardiovascular activity by the autonomic nervous system. Many studies reported reduced CPM effectiveness in fibromyalgia (FM) patients. Reduced autonomic cardiovascular responses have also been reported in this population. Our objective was to study the relationships between CPM and cardiovascular responses to pain in healthy women and women suffering from fibromyalgia. CPM was evaluated by' comparing pain perception during a thermic stimulation done before and after a conditioning stimulus. The conditioning stimulus consisted in immersing the arm in a very cold water bath. Cardiovascular activity was monitored at rest and during the conditioning stimulus. A positive correlation between CPM effectiveness and the increase in blood pressure during the conditioning stimulus was found in healthy individuals (n=26) in a first research project. In a second research project, we observed reduced CPM effectiveness in women suffering from FM (n=22) compared to healthy women (n=25). We also found that the increase in blood pressure during the cold water immersion was weaker in women suffering from FM. Moreover, the increase in blood pressure during the conditioning stimulus was also related to CPM effectiveness in women suffering from FM. Weaker cardiovascular responses during conditioning stimulus could be responsible for CPM dysfunction in FM. These results increase our understanding of the interactions between autonomic regulation of cardiovascular activity and pain inhibitory mechanisms. Furthermore, these results suggest that reduced cardiovascular responses to pain could play an important role in FM pathophysiology.

Nos travaux ont montré que la présence d'une hypertension artérielle prévalente, mais également incidente bien que dans une moindre mesure, était associée à la présence de plus faibles performances cognitives au cours du temps chez des sujets d'âge moyen. L'association était d'autant plus importante que l'hypertension artérielle était sévère. L'effet délétère de l'hypertension artérielle était plus marqué concernant les performances vitesse que les performances mémoire. L'évolution des performances cognitives au cours du temps dépendait également du contrôle de la pression artérielle par les médicaments antihypertenseurs. Les sujets présentant une hypertension artérielle contrôlée étaient ceux qui déclinaient le moins, bien que le traitement ne leur permette pas d'atteindre un niveau de performances cognitives équivalent à celui des sujets non hypertendus. Les sujets présentant une hypertension artérielle non contrôlée et non traitée étaient ceux qui déclinaient le plus au cours du temps. Les travaux conduits dans l'étude VISAT associés aux résultats retrouvés dans notre revue de la littérature ont suggéré que les médicaments antihypertenseurs pourraient être bénéfiques dans la prévention du déclin cognitif et de la démence non seulement par le biais de la diminution des pressions artérielles mais également à travers un effet spécifique neuro-protecteur. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II ainsi que les inhibiteurs calciques seraient les médicaments potentiellement les plus bénéfiques. / Our findings showed that both prevalent and incident hypertension, although to a lesser extent, were associated with poorer cognitive performances over time in middle-aged adults. Interestingly, we found that the effect built up with increasing level of blood pressure. Moreover, hypertensive patients exhibited worse performances in information processing speed than in memory. Our results also indicated that cognitive performances over time differed according to blood pressure control status. Patients with controlled hypertension were those who had the lowest cognitive decline although successful treatment of hypertension did not totally reverse cognitive impairment. Both uncontrolled and untreated hypertensive patients had poorer cognitive performances over time compared to non-hypertensive and controlled hypertensive participants. The results we found in the VISAT study combined to those we reported in our systematic review suggested that antihypertensive drugs may be beneficial in preventing cognitive decline and dementia not only by lowering blood pressure but also through a neuroprotective effect. Angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and calcium channel blockers would have the most important potential preventive effect.

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Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2005-2006 / L'hypertension artérielle (HTA) associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) est une cause importante de morbidité-mortalité chez les patients dialysés. La physiopathologie de cette HTA est encore imprécise et implique un ensemble de désordres hémodynamiques incluant une expansion volémique et un changement de l'activité du système nerveux autonome et du système rénine-angiotensine. La dysfonction endothéliale constitue un facteur majeur de maintien et de progression de cette HTA. La diminution de la relâche endothéliale du monoxyde d'azote (NO) apparaît comme l'un des déterminants les plus importants de cette dysfonction endothéliale. En plus d'avoir un puissant effet vasodilatateur, le NO inhibe la production d'endothéline-1 (ET-1), module le taux de filtration glomérulaire (GFR) et est impliqué dans le processus de stress oxydatif. Cette étude vise à déterminer l'effet de la surexpression de l'enzyme NO synthase endothéliale (eNOS) sur la progression de l'HTA et de l'IRC chez le rat urémique. Un adénovirus codant pour la eNOS est administré par voie intraveineuse à des rats en urémie induite par néphrectomie sub-totale 5/6. Le transfert du gène est observé uniquement dans l'endothélium des vaisseaux. Après quatre semaines de suivi, le traitement avec l'AdeNOS/GFP a freiné l'élévation de la pression artérielle systolique (PAS), préservé la fonction rénale et prévenu l'apparition des dommages tissulaires rénaux. Ces effets protecteurs sont associés à une augmentation de la concentration circulante et urinaire de nitrites et de nitrates (NO2-/NO3-) indiquant une augmentation de la relâche de NO. Ainsi, la surexpression de la eNOS entraîne une augmentation de la biodisponibilité du NO et atténue le développement de l'HTA chez le rat urémique en plus de ralentir la progression de l'IRC, probablement en prévenant la dysfonction endothéliale.

S'entraîner en endurance (vélo, course) ou en résistance (musculation) amène un stress artériel et des adaptations vasculaires distinctes. Malgré les bénéfices qu'ils en tirent, les athlètes d'endurance tolèrent moins bien les chutes soudaines de la pression artérielle moyenne (PAM), vivant un malaise associé à une hypoperfusion cérébrale transitoire. L'autorégulation cérébrale dynamique (ACd), soit la capacité des artères cérébrales à réagir aux changements rapides de la PAM, devrait prémunir le cerveau contre ces hypoperfusions cérébrales. Les adaptations vasculaires centrales observées entre les athlètes entraînés en endurance et ceux en résistance pourraient s'exprimer au niveau vasculaire cérébral et expliquer que cette intolérance soit spécifique au type d'entraînement en endurance. Par contre, une étude précédente faite chez des athlètes s'entraînant dans l'une ou l'autre de ces modalités n'a démontré aucune différence dans l'efficacité de leur ACd. Il est à noter que leur analyse ne prenait pas en compte la direction du changement de PAM. D'autres études suggèrent en effet une capacité moindre des artères cérébrales à réguler les baisses de PAM comparativement aux hausses de PAM. Ainsi, le but de ce travail était d'évaluer l'impact de la modalité d'entraînement sur la sensibilité directionnelle de la relation entre la PAM et le débit sanguin cérébral (DSC) chez des athlètes entraînés en endurance comparativement à des athlètes entraînés en résistance. Nous avons évalué les changements de la PAM et de la vitesse du sang dans l'artère cérébrale moyenne lors d'un protocole de squats répétés sur 5 minutes. En forçant des oscillations (hausses et baisses) de PAM à des fréquences de squats de 0,05 Hz et 0,10 Hz, nous avons comparé ces changements lorsque la PAM augmentait et lorsqu'elle diminuait. Les résultats de cette analyse démontrent que l'ACd diffère entre les athlètes qui s'entraînent en endurance et ceux qui s'entraînent en résistance lorsque l'aspect directionnel est considéré. / Training in endurance (e.g. biking, running) or resistance (e.g. strength training) leads to arterial stress and distinct vascular adaptations. Despite the benefits, endurance athletes are less tolerant to sudden drops in mean blood pressure (MAP), experiencing discomfort associated with transient brain hypoperfusion. Dynamic cerebral auto regulation (dCA), the ability of brain arteries to respond to rapid changes in MAP, should protect the brain from these cerebral hypoperfusions. The central vascular adaptations observed between athletes trained in endurance and those trained in resistance could be expressed at the cerebral vascular level and help explain that the orthostatic intolerance is training-specific. On the other hand, a previous study in athletes training in either of these modalities showed no differences in their dCA. It should be noted that their analysis did not consider the direction of the MAP changes. Other studies suggest that brain arteries are better equipped to regulate MAP increases compared to MAP decreases. Thus, the purpose of this work was to evaluate the impact of training modality on the directional sensitivity of the relationship between MAP and cerebral blood flow (CBF) in endurance-trained athletes compared to resistance-trained athletes. We evaluated the changes in MAP and mean blood velocity in the middle cerebral artery with a 5-minute repeated squat-stands protocol. With driven oscillations (increases and decreases) of MAP at 0.05 Hz and 0.10 Hz, we compared these changes as MAP increased and decreased. The results of this analysis show that dCA differs between endurance- and resistance-trained athletes once directionality is taken into account.

En insuffisance rénale chronique (IRC), les désordres du métabolisme minéral osseux causent des pathologies osseuses et vasculaires. La calcification vasculaire s’accompagne de rigidité artérielle et de remodelage vasculaire. Nos objectifs sont de décrire le rôle du remodelage vasculaire dans le développement de la rigidité et de la calcification artérielle et de décrire les anomalies osseuses corticales en IRC. L’IRC et la calcification vasculaire sont induites par néphrectomie 5/6 et supplémentation en calcium, phosphore et vitamine D. La diminution de la détection en immunofluorescence d’α-actine du muscle lisse et d’élastine et l’augmentation d’ostéocalcine et d’endothéline-1 sont associées à l’augmentation de la calcification vasculaire et de la vélocité de l’onde de pouls. Ces atteintes vasculaires s’accompagnent d’une diminution du volume, de l’aire et de l’épaisseur de l’os cortical tibial. Ainsi, la calcification artérielle s’accompagne d’un remodelage vasculaire responsable, du moins partiellement, de la rigidité artérielle et s’accompagne aussi de perte osseuse corticale. / In chronic kidney disease (CKD), mineral metabolism disorders cause vascular and bone disease. Vascular calcification is associated with vascular remodeling. Our objectives were to describe the role of vascular remodeling in arterial stiffness and calcification and to describe cortical bone abnormalities in CKD. CKD and vascular calcification were induced by 5/6 nephrectomy and calcium, phosphorus and vitamin D supplementation. The decrease in immunofluorescence detection of α-smooth muscle actin and elastin and the increase of osteocalcin and endothelin-1 were associated with increased arterial stiffness and calcification. These changes were accompanied by a decrease in volume, area and thickness of cortical bone of the tibia. Therefore, vascular calcification is associated with vascular remodeling which is responsible, at least in part, for arterial stiffness and is also accompanied by cortical bone loss.

Des évidences épidémiologiques et expérimentales suggèrent que l'exposition au mercure pourrait augmenter la pression artérielle (PA) et réduire la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC). Cependant, les études précédentes n'ont pas contrôlé l'influence des nutriments tels que les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI-oe3) et le sélénium qui pourraient diminuer la toxicité du mercure. L'objectif de cette thèse doctorale était d'évaluer l'impact du mercure sur ces paramètres physiologiques dans trois populations ayant une alimentation riche en poissons. Les résultats d'une enquête de santé conduite chez 732 adultes inuits montraient une association positive entre la concentration de mercure sanguin et la PA systolique et la pression puisée (PP) (Chapitre 2). Dans la même population, nous avons analysé une cohorte de 226 enfants qui ont été suivis de la naissance jusqu'à l'âge de 11 ans. L'augmentation de la concentration de mercure sanguin à 11 ans a été associée à la diminution de la VFC alors que les associations avec la PA n'ont pas atteint le seuil de signification (Chapitre 3). L'impact du mercure sur la PA et la VFC a également été étudié chez 397 adultes cris de la Baie James. Les résultats montraient une diminution de la VFC à travers les tertiles de la concentration sanguine de mercure (Chapitre 4). Finalement, des analyses ont été conduites chez 180 adultes et 101 adolescents de la Polynésie française. La VFC a diminué significativement à travers les tertiles de concentration sanguine de mercure chez les adolescents, alors que les différences étaient proches du seuil de signification chez les adultes (Chapitre 5). En conclusion, les résultats de la présente thèse suggèrent un impact délétère du mercure sur la VFC chez les enfants et les adultes provenant des populations exposées via leur alimentation riche en poissons. Par ailleurs, le mercure semble augmenter la PA et la PP chez les adultes. Ces effets sont indépendantes des nutriments (AGPI-co3 et sélénium) et d'autres contaminants tels que le plomb et les biphényles polychlorés également présents dans l'alimentation traditionnelle de certaines de ces populations.

Contexte : Peu d'études ont examiné l'effet des longues heures de travail sur la rigidité artérielle, un marqueur asymptomatique reconnu du risque cardiovasculaire. Aucune étude prospective n'a examiné si l'exposition répétée à de longues heures de travail, accumulées durant la vie professionnelle, est associée à une augmentation de la rigidité artérielle à un âge plus avancé. Objectifs : Examiner l'association entre des longues heures de travail, mesurées en deux reprises durant la vie professionnelle, et la rigidité artérielle mesurée à la fin d'un suivi de 24 ans, auprès de travailleurs cols blancs de la région de Québec. Méthodes : La cohorte prospective était composée de 9188 travailleurs cols blancs de 19 organismes publics et semi-publics de la région de Québec. Cette cohorte prospective a été suivie à trois périodes différentes: Au départ (1991-1993) (T1), après 8 ans (1999-2001) (T2), et un troisième suivi après 24 ans (2015- 2018) (T3). Les longues heures de travail (≥41 heures/semaine) ont été mesurées à T1 et à T2. L'exposition répétée était définie comme le fait de travailler de longues heures aux deux temps de mesure. La rigidité artérielle a été mesurée en 2015-2018 (T3) auprès d'un échantillon aléatoire. L'échantillon final incluait 1,855 participants. Résultats : Chez les travailleurs toujours en emploi à T3, l'exposition répétée à de longues heures de travail était associée à une rigidité artérielle plus élevée (+1.43 m/s, 95% IC : 0.73- 2.15), après ajustement pour les facteurs sociodémographiques, les facteurs liés aux habitudes de vie, les facteurs de risque cardiovasculaires et les stresseurs psychosociaux du travail. Conclusion: L'étude suggère que les participants toujours actifs ayant travaillé de longues heures de façon répétée au cours de leur vie ont une rigidité artérielle plus élevée. Des mesures de prévention primaire visant la réduction des heures de travail pourraient être considérées pour réduire le risque cardiovasculaire en amont du développement des maladies. / Background: Few studies have examined the effect of long working hours on arterial stiffness, a known predictor of cardiovascular diseases. To our knowledge, no prospective studies have examined whether repeated exposure to long working hours is associated with increased arterial stiffness in older age. Objectives: To examine the association between long working hours, assessed repeatedly over the working life, and arterial stiffness, assessed at the end of a 24-year follow-up among white-collar workers. Methods: The prospective cohort was composed of 9188 white-collar workers from 19 organizations in the Quebec City region. This prospective cohort was followed at three different periods: At baseline (1991-1993) (T1), after 8 years (1999-2001) (T2) and after 24 years (2015- 2018) (T3). Long work hours (≥41 hours/week) were measured at T1 and at T2. Repeated exposure was defined as working long hours at both times. Arterial stiffness was measured in 2015-2018 (T3) in a random sample of participants. The final study sample was composed of 1,855 participants. Results: Among still-working workers at T3, repeated exposure to long working hours at T1 and T2 was associated with higher arterial stiffness (+1.43 m/s, 95% CI: 0.73- 2.15), after adjustment for sociodemographics, lifestyle-related risk factors, cardiovascular risk factors and psychosocial stressors at work. No association between prior exposure to long working hours and arterial stiffness was observed among those who were retired at the time of outcome assessment (T3). Conclusion: The study suggests that workers of older age that were exposed to long working hours repeatedly during their professional lives could have higher arterial stiffness. Primary prevention measures aimed at reducing working hours could be considered to reduce cardiovascular risk before the development of cardiovascular diseases.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018-2019 / Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité en insuffisance rénale chronique (IRC). De nombreuses études ont démontré des associations entre la rigidité aortique, un facteur de risque cardiovasculaire non traditionnel, et un risque élevé de mortalité en IRC. Traditionnellement, la rigidité aortique a toujours été considérée comme une maladie vasculaire d’origine non inflammatoire. Cependant, récemment, dans un modèle animal en IRC avec des calcifications vasculaires, nous avons observé une augmentation de l’expression de l’interleukine-1β (IL-1β), de l’interleukine-6 (IL-6) et du facteur de nécrose tumoral (TNF) dans les calcifications vasculaires de l’aorte. Or, nous proposons que l’inflammation joue un rôle clé dans la physiopathologie de la rigidité aortique en IRC. Les objectifs de ce mémoire sont 1) d’examiner l’impact de l’IL-1β, de l’IL-6 et du TNF sur la rigidité aortique chez des patients en IRC en dialyse, 2) d’évaluer l’effet de l’activation du système immunitaire sur l’évolution de la rigidité aortique après une greffe rénale (KTx) et 3) d’examiner l’impact de l’angiopoïétine-like-2 (ANGPTL2), un nouveau marqueur biologique de vieillissement vasculaire, sur la rigidité aortique après une greffe rénale. D’après nos travaux, l’activation du système immunitaire semble jouer un rôle clé dans la physiologie de la rigidité aortique. Plus spécifiquement, l’IL-6, une cytokine proinflammatoire, est associée à la rigidité aortique chez des patients en dialyse. Par ailleurs, des taux élevés d’IL-6 trois mois après la greffe rénale prédisent une évolution défavorable de la rigidité aortique, suggérant que l’IL-6 est possiblement impliqué dans le remodelage vasculaire des patients greffés. Finalement, l’ANGPTL2 est associé à la rigidité aortique et à la mortalité chez des patients greffés, suggérant que l’ANGPTL2 est impliqué dans le développement des maladies cardiovasculaires en IRC. Ces travaux suggèrent que l’inflammation est potentiellement une cible thérapeutique pour réduire la rigidité aortique menant à la mortalité cardiovasculaire en IRC. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of mortality in patients with chronic kidney disease (CKD). Studies have shown an association between aortic stiffness, a nontraditional risk factor, and high mortality rate in CKD patients. Aortic stiffness has always been considered as a non-inflammatory vascular disease. However, recently, using a CKD animal model with pure medial vascular calcification, we have shown an increase expression of interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumour necrosis factor (TNF) in calcified aortic wall. Therefore, we hypothesized that inflammation might be involved in the physiopathology of aortic stiffness in CKD patients. The aims of this master are 1) to study the impact of IL-1β, IL-6 and TNF on aortic stiffness in CKD patients undergoing dialysis, 2) to examine the effect of the activation of the immune system on the evolution of aortic stiffness after a kidney transplantation (KTx) and 3) to evaluate the impact of angiopoietin-like-2 (ANGPTL2), a novel inflammatory biomarker of vascular aging, on aortic stiffness after KTx. According to our results, the activation of the immune system seems to play a key role in the physiopathology of aortic stiffness. Indeed, IL-6, a pro-inflammatory cytokine, is associated with aortic stiffness in CKD patients undergoing dialysis. Also, increase levels of IL-6 three months after KTx is associated with an unfavourable evolution of aortic stiffness after KTx, suggesting that IL-6 is involved in arterial walls remodeling in kidney transplant recipients. In addition, ANGPTL2 is associated with aortic stiffness and mortality in kidney transplant recipients, suggesting that ANGPTL2 may play a biological role in CKD-related-CVD. Our results suggest that inflammation may represent a novel therapeutic target of CKD-related-CVD.