L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie mortelle caractérisée par un important remodelage vasculaire, principalement dû à l’hyperprolifération et à la résistance à l’apoptose des cellules du muscle lisse de l’artère pulmonaire (CML-AP). Récemment il a été montré que les CML-AP présentent un remodelage du métabolisme énergétique, avec une régulation négative de l’oxidation phosphorylante associée à une activation de la voie glycolytique, qui semble contribuer à leur phénotype particulier. La désacétylase sirtuine1 (SIRT1) est un important modulateur du métabolisme énergétique, notamment via son activation de peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α), régulateur clé de la biogenèse mitochondriale. Dans cette étude, nous montrons pour la première fois que la prolifération des CML-AP de rat et humaines est caractérisée par une réduction de l’activité de SIRT1, et est augmentée suite à l’inhibition pharmacologique ou la sous-expression spécifique de SIRT1. De plus, suite à hypoxie chronique, des souris génétiquement déficientes en SIRT1 présentent un remodelage vasculaire plus important que celui observé chez les souris contrôles, ce qui est associé à une augmentation accentuée de l’hypertrophie et de la pression systolique du ventricule droit. Au contraire, l’activation pharmacologique de SIRT1 inhibe fortement la prolifération des CML-AP, et est associée à l’activation de la biogenèse mitochondriale. L’ensemble de ces résultats suggère que l'inactivation de SIRT1 joue un rôle causal dans l’hyperprolifération des CML-AP et cette enzyme pourrait être une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de l’HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal disease characterized by an intensive vascular remodelling, mainly due to hyper-proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Recently it has been found that PASMCs, similarly to cancer cells, demonstrate a shift in energy metabolism from oxidative phosphorylation towards glycolysis thus contributing to their particular phenotype. The deacetylase sirtuin1 (SIRT1) is an important modulator of energy metabolism, particularly via its activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α), the master regulator of mitochondrial biogenesis. Here we show for the first time that rat and human PASMC proliferation is characterised by a diminution of SIRT1 activity, and is potentiated by SIRT1 pharmacological inhibition or specific downregulation. Moreover, after chronic hypoxia exposure, SIRT1 KO mice display a more intense vascular remodelling compared to their control littermates and this is associated with an exacerbated increase in right ventricle systolic pressure and hypertrophy. Conversely, pharmacological SIRT1 activation strongly inhibits PASMC proliferation, and is associated with the activation of mitochondrial biogenesis. In general, the data obtained show that SIRT1 inactivation plays a causative role in PASMC proliferation and this enzyme could be a promising therapeutic target for PAH treatment.

Introduction: L’hypothèse de l’architecture génétique commune de phénotypes d’adiposité et de pression artérielle a été testée chez les adolescents par Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) qui ont identifié cinq variants associés à l’indice de masse corporelle, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) et rs17773430 (MC4R), dont trois (PAX5, MRPS22 et FTO) l’était aussi avec la pression artérielle systolique. Objectif : Investiguer si les associations entre les cinq variants et l’adiposité et la pression artérielle sont répliquées dans une population d’âge et de situation géographique similaire. Méthodes: Les données proviennent de l’étude Nicotine Dependence In Teens, une étude longitudinale d’adolescents suivis à partir de 12 ans. L’ADN de 713 adolescents d’ascendance européenne a été génotypé et des mesures anthropométriques et de pression artérielle ont été effectuées lorsqu’ils avaient en moyenne 13, 15, 17 et 24 ans. Les associations entre les cinq variants avec l’indice de masse corporelle et la pression artérielle systolique ont été estimées à l’aide de modèles linéaires mixtes. Résultats: Les associations des variants sur les gènes FTO et MTCH2 avec l’indice de masse corporelle ont été répliquées, mais pas celles correspondantes aux variants sur MRPS22, PAX5 et MC4R. Aucune des associations avec la pression artérielle systolique n’a été répliquée. Conclusion: Les facteurs proposés pour expliquer la réplication partielle des résultats comprennent une différence de structure génétique entre les populations étudiées, une définition différente du phénotype de pression artérielle et la surestimation de certains effets estimés dans Melka et al. / Introduction : Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) tested the hypothesis that adiposity and blood pressure share a common genetic architecture in adolescents. They identified five single nucleotide variants, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) and rs17773430 (MC4R), associated with body mass index, three of which (MRPS22, PAX and FTO) were also associated with systolic blood pressure. Objective: To investigate if the reported associations between the five variants and adiposity and blood pressure can be replicated in a population similar in age and geographical situation. Methods: Data were drawn from the Nicotine Dependence In Teens study, a longitudinal study of adolescents followed-up from 12 years old. The DNA of 713 adolescents of European ancestry was genotyped and anthropometric and systolic blood pressure measurements were taken at age 13, 15, 17 and 24 on average. The associations between the five variants and both body mass index and systolic blood pressure were estimated using linear mixed models. Results: We replicated the associations of variants at genes FTO and MTCH2 with body mass index, but not those corresponding to MRPS22, PAX or MC4R. Further, none of the associations with systolic blood pressure were replicated. Conclusion: Explanations for the partial replication of results include differences in genetic structures across study populations, different definitions of the blood pressure phenotype and the overestimation of specific effects initially estimated by Melka et al.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare définie par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne due à un remodelage progressif des artérioles pulmonaires, menant à une défaillance du ventricule cardiaque droit. Le remodelage vasculaire est la conséquence d’une dysfonction endothéliale conduisant à une hyperprolifération et à un défaut d’apoptose des cellules vasculaires pulmonaires. Le récepteur NMDA (NMDAR), un récepteur au glutamate connu pour son rôle dans la plasticité neuronale et la transmission synaptique, a été récemment identifié comme acteur de ce remodelage vasculaire. Cependant, le sous-type de NMDAR impliqué n’est pas connu. Le développement de traitements potentiels ciblant le NMDAR nécessite de mieux comprendre quelles sous-unités du récepteur sont mobilisées dans la maladie. Dans la mesure où la sous-unité GluN2A est impliquée dans la survie des neurones et la sous-unité GluN2B dans leur mort, nous avons fait l’hypothèse que la composition des NMDARs vasculaires pulmonaires devait être dérégulée dans l’HTAP. Par conséquent, cette thèse a pour objectifs i) d’étudier la composition du NMDAR dans l’HTAP, ii) d’en identifier les conséquences fonctionnelles, et iii) d’explorer son intégration au sein de la physiopathologie de l’HTAP.Nous avons montré que l’expression de la sous-unité GluN2B est réduite dans les artères pulmonaires des patients HTAP comparés à des sujets non-HTAP, malgré l’augmentation de l’expression de la sous-unité obligatoire GluN1, suggérant une commutation de l’expression des NMDARs de type GluN2B vers d’autres sous-types. Nous avons également montré que les NMDARs de type GluN2B sont rapidement et transitoirement recrutés à la membrane des cellules musculaires lisses (CMLs) en réponse à un facteur de croissance, le PDGF, par l’intermédiaire des Src family kinases (SFKs). En utilisant un inhibiteur spécifique des NMDARs de type GluN2B, nous avons observé qu’ils réduisaient la prolifération et la migration dépendantes du PDGF, indiquant une boucle de rétrocontrôle négatif. Ces résultats suggèrent une signalisation croisée entre le PDGFR-β, les SFKs et les NMDARs de type GluN2B. Ainsi le déficit en NMDARs de type GluN2B chez les patients HTAP pourrait potentialiser la réponse proliférative et migratoire au PDGF, une voie suractivée dans l’HTAP. De plus, nous avons montré que les NMDARs de type GluN2A sont recrutés de façon prolongée à la membrane des CMLs lors d’une stimulation par le PDGF. Néanmoins, le rôle précis des récepteurs de type GluN2A dans l’HTAP reste à découvrir. Pour approfondir le rôle du NMDAR dans la physiopathologie de l’HTAP, nous avons mené une étude bio-informatique complémentaire afin de modéliser les voies de signalisation impliquant le NMDAR dans l’HTAP. Nous avons construit et connecté en réseau les bases de connaissance sur les acteurs de l’HTAP d’une part, et les voies de signalisation impliquant le NMDAR dans le système nerveux central d’autre part. Nous avons montré que ces réseaux positionnent le NMDAR au cœur de nombreuses voies de signalisation caractéristiques de l’HTAP, dont celle du PDGFR-β.Ainsi, nous avons montré que l’expression membranaire des récepteurs de type GluN2A et GluN2B est dérégulée dans l’HTAP, orientant probablement la réponse au glutamate dépendante du PDGF vers les récepteurs de type GluN2A. Les conséquences d’un tel déséquilibre sont l’augmentation de la prolifération et de la migration des CMLs vasculaires pulmonaires. De plus le manque de récepteurs de type GluN2B est une caractéristique physiopathologique nouvelle dans l’HTAP et dans la compréhension du mode d’action des NMDARs périphériques en général. Enfin, le NMDAR semble être un acteur central dans la physiopathologie de l’HTAP, interagissant avec de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la maladie, suggérant de nouvelles pistes pour avancer dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease defined by an increase in mean pulmonary arterial pressure due to progressive obstruction of the small pulmonary arteries, leading to right heart failure and death. The vascular remodeling is a consequence of complex and multiple patho-mechanisms, including endothelial cells dysfunction and hyperproliferation of smooth muscle cells in the pulmonary vascular wall. The N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), a glutamate receptor, has been recently identified as playing an active role in this vascular remodeling. It has been shown that in pulmonary arteries of PAH patients, NMDAR is overexpressed and overactivated and is involved in the proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary vascular cells. However, the NMDAR subtype involved in this process remains unknown. The development of potential treatments targeting the NMDAR requires a better understanding of its subunit involvement in the disease. Since the GluN2A subunit is involved in the survival of neurons and the GluN2B subunit in their death, we hypothesized that the pulmonary vascular NMDAR subunit composition could be dysregulated in PAH. Therefore, in this thesis study we aimed to: i) study the composition of NMDAR in PAH, ii) explore its functional consequences in the pathophysiology of PAH, and iii) uncover its integration in the pathophysiology of PAH.We showed that the expression of the GluN2B subunit is reduced in the pulmonary arteries of PAH patients compared to non-PAH subjects. This occurs despite the overall increased expression of the obligatory GluN1 subunit, suggesting a switch from GluN2B-type receptors to, at least, another GluN2-type receptor. We also showed that in the presence of PDGF-BB, there is an immediate increase in the levels of phosphorylated Src family kinases (SFKs), associated to an increase in phosphorylated GluN2B (the active form) that were relocated to the cell membrane, suggesting the cross-talk between PDGF, SFKs and NMDAR. To validate the pathway, we inhibited the activation of PDGFR-β or SFKs, and in both cases the phosphorylation of GluN2B after PDGF stimulation was aborted. To assess the functional importance of this pathway, proliferation and “wound healing” tests were performed. The results clearly showed that selective inhibition of GluN2B, in the presence of PDGF, significantly increased both migration and proliferation of PASMCs. These results suggest that the lack of GluN2B-type receptors in PAH may potentiate SMC proliferative and migratory response to PDGF, a well-known overactivated pathway in PAH. In addition, we showed that GluN2A-type NMDARs arerecruited to the SMC membrane following PDGF stimulation, but the precise role of GluN2A-type NMDARs in PAH remains elusive. To further explore the crosstalk between the NMDAR and the PDGF receptor (PDGFR) pathways, we conducted a complementary bioinformatics study. To provide a model of the NMDAR signaling pathways in PAH we constructed and connected comprehensive knowledge bases of the actors involved in PAH on one hand and the signaling pathways involving NMDAR within the central nervous system on the other hand. Within these networks the NMDAR was revealed as a central downstream effector of the hallmark signaling pathways of PAH, including that of PDGFR.These results indicate that the membrane expression of GluN2A-type and GluN2B-type receptors is dysregulated in PAH, presumably switching the PDGF-dependent glutamate response towards GluN2A-type receptors. The consequences of such imbalance are the increased proliferation and migration of pulmonary vascular SMCs. Moreover, the lack of GluN2B-type NMDARs is a new feature in the pathophysiology of PAH and in the understanding of peripheral NMDA receptors in general. Besides, the NMDAR seems to be a central effector in PAH, interacting with multiple hallmark pathways of the disease, suggesting new tracks to further understanding the pathophysiology of PAH.

L'objectif de cette étude était de mesurer l'effet de l'usage des antipsychotiques atypiques sur l'apparition du diabète de type 2, de la dyslipidémie, et de l'hypertension artérielle chez les québécois âgés de 65 ans ou plus. Trois études cas-témoin imbriquées dans une cohorte ont été menées. Les informations sur les patients provenaient de données administrées par la Régie de l'assurance maladie du Québec. Une exposition prolongée à n'importe quel traitement antipsychotique a été significativement associée au risque de développer un diabète de type 2. De plus, les utilisateurs d'olanzapine et de quétiapine ont démontré un risque plus élevé de développer une dyslipidémie comparativement aux utilisateurs d'antipsychotiques typiques. Finalement, les utilisateurs passés de n'importe quel type d'antipsychotique ont eu un risque moindre de développer de l'hypertension artérielle par rapport aux gens qui utilisaient des antipsychotiques au moment de la survenue de l'hypertension artérielle. Les paramètres métaboliques des aînés qui prennent des antipsychotiques devraient donc être surveillés étroitement.

Le traitement de l'anémie en insuffisance rénale chronique (IRC) avec l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) est accompagné d'une élévation de la pression artérielle. Cet effet presseur de l'rhEPO est présent seulement en IRC. En effet, l'rhEPO n'augmente pas la pression artérielle en condition rénale normale. Nos objectifs sont donc d'élucider les mécanismes qui permettent le maintien de la pression en condition normale et l'effet hypertenseur de l'rhEPO en IRC. Dans une première étude, l'rhEPO est administrée chez des rats Wistar normaux (100U/kg, 3 fois par semaine pendant 3 semaines) tandis qu'un second groupe de rats témoins reçoit le véhicule (saline). L'effet de l'rhEPO sur la réactivité vasculaire est évalué dans des segments d'aorte thoracique isolés. L'expression de l'endotheline-1 (ET-1) et de la NO synthase endothelial (eNOS) est analysée par immunofluorescence en microscopie confocale dans ces mêmes vaisseaux. Les résultats montrent que la pression artérielle systolique et la creatinine sérique sont inchangées chez les animaux traités alors que l'hématocrite est augmenté chez les animaux recevant l'rhEPO. Le traitement à l'rhEPO provoque une augmentation de la contraction à la norepinephrine (NE) dans les segments sans endothelium seulement. D cause également une atténuation de la contraction à l'ET-1 dans les segments dont 1'endothelium est intact ; ce phénomène est corrigé en absence de l'endothélium. L'incubation des segments avec le N -nitro-L-arginine méthyl ester (LNAME), un inhibiteur de la synthèse du monoxide d'azote (NO), rétablit aussi la contraction à l'ET-1. L'expression de l'ET-1 dans l'endothélium des aortes thoraciques demeure inchangée tandis que l'expression de la eNOS est augmentée suite au traitement à l'rhEPO. L'rhEPO entraîne donc l'activation d'un mécanisme compensateur vasodilatateur de l'endothélium. Ce mécanisme impliquerait l'augmentation de la relâche de NO suite à une expression accrue de la eNOS. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié l'état de ce mécanisme compensateur en IRC. Nous avons donc comparé un groupe de rats Wistar rendus uremiques par néphrectomie 5/6 (Nx) à un groupe de rats témoins. Les mêmes analyses ont été effectuées pour cette étude. Nous avons observé une augmentation de la pression artérielle ainsi qu'une détérioration de la fonction rénale chez les animaux uremiques. L'IRC ne cause aucune altération de la réponse à F acetylcholine (ACh) mais atténue cependant la vasodilatation au nitroprussiate de sodium (SNP). L'IRC cause également une augmentation de la réponse à la NE dans les segments sans endothelium seulement. La contraction à l'ET-1 est diminuée dans les segments d'aorte des rats Nx dont l'endothélium est intact tandis qu'elle est partiellement accentuée en son absence. La contraction à l'ET-1 est aussi augmentée par l'incubation des segments d'aorte de rats Nx avec le L-NAME. Ces résultats suggèrent que l'atténuation de la réponse à l'ET-1 dans les vaisseaux des rats Nx est causée en partie par une augmentation de la production endothéliale de l'ET-1. Par contre, l'urémie accentue aussi la relâche d'un facteur vasodilatateur, dont le NO, pour contrecarrer l'action des agents vasoconstricteurs (ET-1, NE). En effet, l'expression endothéliale de la eNOS est aussi augmentée dans les vaisseaux des animaux Nx. Enfin, nous avons comparé les mêmes paramètres chez les animaux uremiques recevant ou non le traitement à l'rhEPO. L'rhEPO aggrave l'hypertension et détériore la fonction rénale présente en IRC. L'rhEPO diminue la relaxation à l'ACh et au SNP. Le traitement à l'rhEPO ne modifie pas la contraction à la NE. Elle augmente cependant l'atténuation de la réponse à l'ET-1 en présence de l'endothélium. L'absence d'endothélium et l'incubation avec le L-NAME rétablissent partiellement la contraction à l'ET-1 de façon similaire chez les animaux Nx recevant ou non l'rhEPO. Ces résultats indiquent que l'augmentation de l'expression endothéliale de l'ET-1 par le traitement à l'rhEPO en urémie peut être responsable de l'atténuation accrue de la contraction à l'ET-1 chez les animaux Nx traité à l'rhEPO. Tout comme chez les animaux normaux, l'rhEPO entraîne une augmentation de la relâche de NO suite à l'expression accrue de la eNOS. Ce mécanisme serait par contre insuffisant pour bloquer l'effet hypertenseur de l'rhEPO en urémie. En conclusion, une augmentation de la production de NO suite à l'expression accrue de la eNOS explique, du moins en partie, le maintien de la pression artérielle en condition normale suite au traitement à l'rhEPO. Ce mécanisme compensateur est également activé en IRC mais ne serait pas modulé par le traitement à l'rhEPO. Il serait alors insuffisant pour prévenir l'augmentation de la pression artérielle. / Treatment of anemia in chronic renal failure (CRF) with recombinant human erythropoietin (rhEPO) is associated with increased blood pressure. This hypertensive effect of rhEPO is present only in CRF. Indeed, rhEPO does not increase blood pressure in normal renal conditions. The aim of our work is to elucidate the mechanisms involved in the maintenance of normal blood pressure in normal conditions and the hypertensive effect induced by rhEPO in CRF. In a first study, normal Wistar rats were treated with rhEPO (100U/kg, 3 times per week for 3 weeks) while the second group of control rats received the vehicle (saline). The effect of rhEPO on vascular reactivity was evaluated in isolated thoracic aorta segments. The expression of endothelin-1 (ET-1) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) was assessed by immunofluorescence with confocal microscopy in these same vessels. The results show that blood pressure and serum creatinine were unchanged in normal rats treated with rhEPO, whereas hematocrit was increased in the same animals. RhEPO caused an increase of contraction response to norepinephrine (NE) only in segments without endothelium. It also caused an attenuation of ET-1 contraction in segments where endothelium was intact; this phenomenon was corrected in the absence of endothelium. The incubation of segments with NG -nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), a nitric oxyde (NO) synthesis inhibitor, also restored the ET-1 contraction. ET-1 expression in thoracic aorta endothelium was unchanged, whereas eNOS expression was increased after rhEPO therapy. Thus, rhEPO activates an endothelium-dependent compensatory mechanism. This mechanism involves increased NO release due to enhanced expression of eNOS. Secondly, we evaluated this compensatory mechanism in CRF. Wistar rats were rendered uremic by subtotal 5/6 nephrectomy and were compared with sham-operated control rats. The analyses in the first study were repeated. We found an increase in blood pressure and a deterioration of renal function in uremic rats. CRF did not affect the response to acethylcholine (Ach) but decreased sodium nitroprusside (SNP) vasorelaxation. However, CRF led to an alteration in the contraction response to NE in thoracic aorta segments without endothelium. The contraction to ET-1 was attenuated in segments from uremic rats with intact endothelium whereas it was partially increased in its absence. The ET-1 contraction was also restored by the incubation of segments with L-NAME. These results suggest that the attenuation of the ET-1 response in uremic rats is related, at least in part, to the increase in endothelial ET-1 production. On the other hand, uremia also accentuates the endothelial release of vasodilators, such as NO, which counteract the effects of the vasoconstrictors (ET-1, NE). Moreover, the endothelial expression of eNOS was also increased in vessels from uremic rats. Finally, we compared the same parameters in uremic rats with and without rhEPO treatment. rhEPO aggravated hypertension and exacerbated the deterioration in renal function already present in CRF. rhEPO led to a decrease in the vasodilatation to ACh and SNP. Treatment with rhEPO had no effect on the contraction to NE. However, it increased the attenuation of ET-1 contraction in thoracic aorta segments with endothelium. Endothelium denudation and incubation with L-NAME partially restored the contraction to ET-1 similarly in untreated and rhEPO-treated uremic rats. These results indicate that the increased endothelial expression of ET-1 induced by rhEPO in uremic rats is responsible for the increase in the attenuation response to ET-1. In the same way, as in normal rats, rhEPO led to an increase in NO release due to increased eNOS expression. However, this mechanism appears to be insufficient to prevent the vasopressor effect of rhEPO in uremia. In conclusion, increased production of NO as a result of increased eNOS expression may explain, at least in part, the maintenance of normal blood pressure under normal condition following rhEPO therapy. This compensatory mechanism is also activated in uremia, but is unaffected by rhEPO, and its effect is thus insufficient to prevent the development of hypertension in CRF.

La correction de l'anémie par l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) en insuffisance rénale chronique (IRC) s'accompagne d'une augmentation de la pression artérielle. Nos travaux antérieurs indiquent que l'rhEPO accentue la dysfonction endothéliale qui est présente en IRC en augmentant la production d'endothéline-1 (ET-1). Par contre, en condition rénale normale, la pression artérielle et la concentration vasculaire d'ET-1 demeurent inchangées suite au traitement à l'rhEPO. Ces résultats suggèrent que l'rhEPO exerce un effet différent sur la production des hormones vasoactives telles la thromboxane A2 (TXA2) et la prostacycline (PGL) et sur le système ET-1 en IRC et chez l'animal normal. Notre étude démontre que l'administration d'rhEPO en IRC s'accompagne d'une augmentation supplémentaire de TXA? alors que le niveau de PGL demeure inchangé. Le ratio TXA2/PGL est donc augmenté ce qui suggère que la production de PGL est insuffisante pour contrer les effets de la TXA2. En effet, le blocage de la synthèse de TXA2 avec le ridogrel prévient l'hypertension artérielle induite par l'rhEPO en urémie alors que le blocage simultané de la TXA2 et de la PGI2 avec l'acide acétylsalicylique est inefficace. Ces résultats soulignent l'importance de préserver la production de PGI2 lors de l'administration d'rhEPO en IRC. Chez l'animal normal, nous avons observé que l'administration d'rhEPO n'affecte pas la pression artérielle et la concentration vasculaire d'ET-1. Nous avons alors émis l'hypothèse que le récepteur (R) ETB (impliqué dans la clairance) pourrait jouer un rôle compensateur sur la pression artérielle et la clairance de l'ET-1 lors de l'administration d'rhEPO chez l'animal normal. En effet, nos résultats démontrent que l'expression de PARNm du récepteur ETH est augmentée ainsi que sa densité sur l'endothélium des vaisseaux d'animaux traités à l'rhEPO. Afin de démontrer l'effet compensateur du récepteur ETB, nous avons administré de l'rhEPO à des souris ETBR hétérozygotes <+) , ETA<+/_) et sauvages. Le traitement à l'rhEPO cause une augmentation significative de la pression artérielle et de la concentration vasculaire d'ET-1 seulement chez les souris ETBR(+/) . Ainsi, ces résultats démontrent que l'rhEPO peut moduler le système ET1/ETHR en condition normale. Cette augmentation de l'expression du récepteur ETB pourrait contribuer à maintenir la pression artérielle lors de l'administration d'rhEPO à des animaux normaux. À l'inverse, des conditions où le récepteur ETB est déficitaire, comme chez les souris ETBR ( + ) et lors de ITRC, pourraient entraîner une augmentation de la pression artérielle lors de l'administration d'rhEPO. Des analyses de l'expression de gènes par microarray ont aussi été menées sur les aortes de ces rats. Les résultats révèlent que l'effet de l'rhEPO sur l'expression des gènes est différent entre les rats normaux et urémiques. En effet, l'analyse de ces données suggère que des gènes comme la superoxyde dismutase et la glutathionc peroxydase pourraient être impliqués dans l'hypertension artérielle induite par l'rhEPO en IRC. Ces résultats permettent d'identifier de nouvelles avenues de recherche qui permettront d'élucider les mécanismes physiopathologiques de cette forme iatrogénique d'hypertension artérielle. En conclusion, mes travaux de recherche au doctorat révèlent que l'rhEPO exerce une action pléiotropique sur les vaisseaux sanguins et cette action est différente entre le rat normal et le rat urémique. Chez l'animal urémique, l'rhEPO accentue la dysfonction endothéliale déjà existante et l'hypertension artérielle alors que chez le rat normal, l'administration d'rhEPO est associée à des mécanismes compensatoires permettant de maintenir la pression artérielle à un niveau normal. Nos résultats fournissent des évidences d'un nouveau rôle modulateur de l'rhEPO sur les vaisseaux sanguins et permettront de développer des approches thérapeutiques plus spécifiques pour le traitement de l'hypertension artérielle induite par l'rhEPO en IRC. / The treatment of anemia with recombinant human erythropoietin (rhEPO) in chronic renal failure (CRF) induces hypertension. Our previous studies showed that rhEPO increases the existing endothelial dysfunction in rats with CRF by stimulating the production of endothelin-1 (ET-1). In contrast, in normal animals, blood pressure and vascular ET-1 concentrations remain unchanged following rhEPO therapy. These results prompted us to verify whether rhEPO exerts a different effect on the production of vasoactive hormones such as thromboxane A2 (TXA2) and prostacyclin (PGI2), and on the vascular ET-1 system in CRF and normal animals. Our study showed that rhEPO administration in CRF rats is associated with a further increase in vascular TXA2 concentrations, while prostacyclin (PGE) levels remained unchanged. The ratio of TXA2/PGI2 was increased, suggesting that PGI2 production is insufficient to oppose the effects of TXA2. Consistent with this finding, TXA2 synthesis blockade with ridogrel prevented rhEPO-induced hypertension in uremic rats while the inhibition of the synthesis of both TXA2 and PGI2 with acetylsalicylic acid was ineffective. These results stress the importance of preserving PGI2 production when treating rhEpoinduced hypertension in CRF. In normal animals, we observed that rhEPO administration does not affect blood pressure and vascular ET-1 concentrations. We hypothesised, that the ETB receptor (a clearance receptor) could play a compensatory role in maintaining ET-1 levels in normal animals under rhEPO treatment. In keeping with that, the vascular expression of the ETB receptor as well as its endothelial density were increased in normal rats receiving rhEPO. To further document the compensatory role of the ETB receptor (R), we administered rhEPO to ETBR heterozygous <+/) , ETAR <+/_) and wildtype mice. The administration of rhEPO caused an increase in blood pressure and vascular ET-1 concentrations in ETBR mice exclusively. These results indicate that rhEPO can modulate the endothelial ET-1/ETBR system in normal conditions. This increase in endothelial expression of the ETBR may contribute to maintaining normal blood pressure during rhEPO administration in normal animals. In contrast, conditions with deficient ETBR expression, such as in ETBR( + ' mice orCRF rats, may lead to hypertension while receiving rhEPO therapy. Microarray gene expression analyses were also performed on the aorta of these rats. We observed that the effect of rhEPO on gene expression is different between normal and uremic rats. Indeed, the results suggest that genes such as superoxide dismutase and glutathione peroxydase might be involved in hypertension induced by rhEPO in CRF. These results pave the way toward new research directions in elucidating the physiopathogenic mechanisms of this iatrogenic form of hypertension. In conclusion, my doctoral studies reveal that rhEPO exerts a pleiotropic action on blood vessels and this action is different between normal and CRF animals. In uremic conditions, the administration of rhEPO aggravates the existing endothelial dysfunction and hypertension whereas in normal animals there are compensatory mechanisms that contribute to maintaining blood pressure normal. Our results provide further insights into novel modulatory actions of rhEPO on blood vessels which are highly relevant to the development of more specific and rational approaches for the management of rhEPOinduced hypertension in CRF.

L'obésité est un fléau. Le nombre d‟adultes atteints d'obésité en Amérique du Nord ne cesse de croître. Le fléau touche même les adolescents et les enfants et se traduira par une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. La population de patients obèses n'est cependant pas homogène en termes de risques cardiovasculaires et des outils de stratification de la population des patients obèses sont nécessaires. L'hypertension d'effort est retrouvée de manière fréquente lors des épreuves d'effort et elle est associée avec une augmentation du risque de développer une hypertension de repos. Qui plus est, l'hypertension d'effort est associée à une augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Le but de cette thèse est donc d'évaluer la prévalence d'hypertension d'effort chez les patients avec syndrome métabolique et les patients diabétiques. Nous avons également étudié les déterminants anthropométriques et métaboliques expliquant l'hypertension d'effort chez ces deux populations. Enfin, nous avons regardé l'impact de la pression artérielle à l'effort au sein d'une population de marathoniens.

La présente étude avait pour objectif d'évaluer la relation entre l'environnement psychosocial de travail, le niveau socio-économique et la tension artérielle (TA) ambulatoire chez 2194 cols blancs de Québec. L'exposition à la tension psychologique élevée (TPE) au travail et les autres variables ont été mesurées à l'aide d'un questionnaire auto-administré. La TA a été mesurée pendant une journée de travail. Les hommes exposés à une TPE et ceux ayant une demande élevée combinée à une latitude élevée avaient une TA systolique respectivement de 1,7 mm Hg et 1,8 mm Hg plus élevée que les autres travailleurs Ces différences étaient plus importantes chez les hommes faiblement scolarisés. Ces différences n'atteignaient toutefois pas le seuil de signification statistique. Dans cette population, il n'y avait pas de variation de la TA selon le niveau socio-économique. Aucune différence de TA n'a été observée chez les femmes en lien avec la TPE.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est fréquemment associée aux maladies cardiovasculaires (MCV). À cet effet, les MCV constituent l'une des trois principales causes de mortalité chez les patients MPOC. Or, outre le tabagisme, les mécanismes à l'origine de l'augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires dans cette population demeurent méconnus. L'objectif de cette thèse était d'étudier les facteurs de risque de la MCV, principalement le syndrome métabolique et l'hypertension artérielle, chez les patients MPOC. Dans un premier temps, nous avons démontré que la présence de ce syndrome était plus élevée chez les patients MPOC comparativement aux sujets témoins et qu'une grande proportion de patients MPOC présentaient une pression artérielle (PA) élevée. Parallèlement à ces résultats, nous avons observé que la PA mesurée à l'effort chez les patients MPOC était particulièrement élevée. Afin de confirmer ces observations cliniques, nous avons entrepris une étude visant à comparer l'augmentation de la PA à l'effort entre des patients MPOC et des sujets témoins. Les résultats de cette étude ont démontré que la PA chez les patients MPOC augmentait rapidement lors d'un effort de faible intensité comparativement aux sujets sans atteinte respiratoire. Ces résultats nous ont amené à élaborer deux autres études. La première était un essai clinique ayant pour objectif de comparer les effets de l'entraînement seul ou combiné à une médication antihypertensive (Irbesartan) sur la PA et la variabilité cardiaque (VC). Les données de cette étude ont démontré que l'entraînement de type aérobie ne permet pas de diminuer la PA ni d'améliorer la VC chez les patients MPOC. L'entraînement aérobie associé à la prise d'Irbesartan occasionnait toutefois une diminution significative de la PA sans par ailleurs améliorer la variabilité cardiaque de ces patients. La deuxième étude visait à déterminer si la mesure de la PA effectuée après cinq minutes de repos chez les patients MPOC correspondait avec la mesure de la PA obtenue à partir d'un monitoring de la PA (MAPA). Une période de cinq minutes de repos semblait suffisante pour mesurer adéquatement la PA de repos chez les patients MPOC.

L’hypertension artérielle (HTA) est une maladie chronique prédominante et en augmentation constante partout dans le monde. Cette situation est en partie attribuable au vieillissement des populations puisque la prévalence de l’HTA croît avec l’âge. Aujourd’hui, il est important de contrôler cette maladie chronique, à tout âge, afin d’en diminuer la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. L’éducation à la santé, une des grandes fonctions de l’infirmière1 en société, offre un lieu d’interventions favorisant le contrôle de nombreuses maladies chroniques, dont l’HTA. Il est toutefois difficile de bien circonscrire les interventions éducatives infirmières ayant un impact favorable sur le contrôle de l’HTA, et ce, particulièrement chez les personnes très âgées. La diminution de la consommation de sodium fait partie des stratégies non pharmacologiques permettant un contrôle adéquat de l’HTA. Bien que sa diminution soit une mesure jugée bénéfique chez les personnes de moins de 65 ans, peu de données sont disponibles pour en déterminer l’efficacité auprès de personnes hypertendues de plus de 75 ans. Les interventions éducatives par les infirmières concernant la diminution de ce nutriment, dans cette population, nécessitent plus d’études. Cette recherche visait donc à développer, valider, mettre à l’essai et enfin, évaluer une intervention éducative en santé ciblant la diminution de la consommation de sodium chez des personnes très âgées hypertendues. Cette recherche s’inscrivait dans une perspective disciplinaire infirmière en retenant le modèle conceptuel de Neuman comme point d’ancrage dans le développement de cette intervention éducative. Selon ce modèle, dans une approche préventive, l’infirmière et la personne affectée identifient un agent de stress sur lequel agir pour ensuite déterminer la manière d’intervenir. L’objectif de cette intervention reposait sur l’amélioration ou encore le rétablissement des lignes de défense ou de résistance de la personne, permettant ainsi le maintien optimal de son bien-être. L’intervention éducative a été planifiée et développée par l’entremise de la schématisation d’interventions (intervention mapping). Cette schématisation a aussi utilisé le modèle conceptuel de Neuman et la théorie sociale cognitive de Bandura dans l’intervention éducative préconisée. Afin de déterminer l’impact de cette intervention éducative, une méthodologie de recherche quasi expérimentale de type avant-après avec groupe témoin non équivalent a été retenue. Une méthode d’échantillonnage par choix raisonné a été privilégiée afin d’éviter un biais de contamination entre les groupes à l’étude. Les données obtenues ont été analysées à partir de la théorie de Bayes. Au total, 42 personnes âgées de plus de 75 ans autonomes à domicile ont été recrutées. De ce nombre, 18 personnes ont complété l’ensemble de l’intervention éducative qui se distribuait en huit rencontres à domicile sur 12 semaines. Les résultats des analyses de covariance bayésiennes démontrent que l’intervention éducative contribue à une augmentation du sentiment général d’efficacité personnelle de 1 point (0,3 à 1,7 point), à une diminution de la consommation de sodium à 489 mg quotidiennement (-739 à -257 mg) et à une diminution de 10 mmHg de la pression artérielle systolique avec un intervalle de confiance à 95 % (IC) de -1 à -19 mmHg. Cependant, cette recherche n’a pas permis de montrer que l’intervention éducative pouvait influencer la pression artérielle diastolique ou le sentiment d’efficacité personnelle spécifique à une diminution de la consommation de sodium. Cette étude avait plusieurs biais incluant celui d’avoir un échantillon de faible taille (n=18). Elle se rapproche davantage d’une étude pilote, il est donc difficile pour l’instant de conclure formellement et de pouvoir actuellement généraliser les données obtenues. Toutefois, les résultats indiquent qu’une intervention éducative développée sous l’éclairage du modèle conceptuel de Neuman favorise une diminution de la consommation de sodium chez les personnes très âgées hypertendues tout en diminuant la pression artérielle systolique. Une intervention éducative de ce type pourrait d’une part répondre aux besoins actuels d’une clientèle vulnérable et d’autre part, offrir une intervention infirmière bénéfique. / Hypertension is a chronic disease. This situation is prevalent and on the rise throughout the world. This is a consequence of the aging population as the prevalence of HBP increases with age. Today, it is essential to control this chronic disease at all ages. In this way, it will be possible to reduce cardiovascular morbidity and mortality. Health nursing education is one of the major roles of the nurse. It can help control several chronic diseases, including HBP. However, it is difficult to identify nursing interventions with a positive impact on the control of HBP in very elderly people. Although sodium reduction is beneficial for people under 65 years old, there are few data available to determine its effectiveness in HBP people over 75 years old. Nurses’ educational strategy to reduce this mineral in this population also remains unclear. The aim of this research was to develop, validate, test and, finally, evaluate health education intervention on sodium reduction in hypertensive very elderly individual. This research comes from nursing disciplinary perspective and is based on Neuman’s conceptual model. Neuman perspective is framework conceptual model for nursing practice. During this planning, the nurse and the person identify a stressor and preventive actions to be taken together to reduce stressor effects. The aim of the intervention is to improve the person’s lines of defence or resistance to preserve the person’s well-being. Educational intervention was designed and developed using “intervention mapping”. This framework has several iterative steps and provides a rigorous structure and logical framework. This mapping integrated Neuman’s conceptual model and the Social Learning Theory by Bandura for the elaboration of the educational intervention. This research uses a before-after quasi-experimental research design with a non-equivalent control group. A sampling method based on reasoned choice was used in order to avoid contamination bias between the study groups. The data obtained were analyzed from Bayes' theory. We recruited 42 participants over 75 years of age who were autonomous at home. Of these, 18 people completed all eight home visit meetings regarding the education program. The results of Bayesian inferences showed that the educational intervention contributed to an increase in overall sense of self-efficacy by 1 point (0.3 to 1.7), a decrease in sodium intake 489 mg (-739 à -257 mg) and a 10 mmHg decrease in systolic blood pressure with a 95% credibility interval (CI) of -1 to -19 mmHg was found. However, this research did not demonstrate that educational intervention could influence diastolic blood pressure or feelings of self-efficacy specific to sodium reduction. This study had several biases including that of having a small sample size (n = 18). It is closer to a pilot study, so it is difficult for now to formally conclude and to be able to generalize the data obtained at this time. However, the results of this study showed that an educational intervention developed using Neuman’s conceptual model favours a decrease in sodium consumption in very elderly hypertensive individuals while decreasing systolic blood pressure. An educational intervention of this type makes it possible to meet the current needs of a vulnerable person, on the one hand, and to offer a beneficial nursing intervention on the other.