Les conséquences cardiovasculaires du vieillissement sont l'une des principales causes de mortalité. En plus de l'âge chronologique, plusieurs autres facteurs peuvent influencer l'apparition des modifications liées au vieillissement. L'étude des déterminants génétiques et environnementaux accélérateurs du vieillissement cardiovasculaire pourrait améliorer la prévention de ces pathologies. Nous avons démontré chez le rat Zucker (modèle de syndrome métabolique) en fin de vie (80 semaines) que l'obésité et les troubles métaboliques associés et le vieillissement agissent de façon synergique pour modifier la structure et la fonction vasculaire, en ciblant les propriétés endothéliales. L'augmentation précoce des acides gras libres (AGL) plasmatiques et les altérations de réactivité carotidienne qu'ils induisent sont des mécanismes clés du développement de la rigidité artérielle dans ce modèle. La souris déficiente pour le gène Klotho (Kl) possède une faible espérance de vie, un vieillissement accéléré et des pathologies semblables à celles de l'homme âgé. Nous avons caractérisé le phénotype artériel (peu connu) des souris Kl+/- à 6 et 12 mois, en comparaison de leurs contrôles Kl+/+ aux mêmes âges. Nous avons démontré dans ce modèle que dans des conditions basales, les souris Kl+/- ne présentent pas de phénotype de vieillissement accéléré de la paroi artérielle à l'âge de 12 mois. Néanmoins, à l'âge de 6 mois, les souris Kl+/- présentent une augmentation de leur rigidité carotidienne, en faveur d'une altération de la fonction vasculaire. L'étude de ces deux modèles nous a ainsi permis d'évaluer l'implication de l'obésité et de la protéine Klotho dans le vieillissement artériel / The cardiovascular consequences of aging are a leading cause of death. In addition to chronological age, several other factors may influence the onset of changes associated with aging. The study of genetic and environmental determinants of cardiovascular aging accelerators could improve prevention of these diseases. We have demonstrated in very old (80 weeks) Zucker rats (model of metabolic syndrome) that obesity and associated metabolic disorders act synergistically with aging to alter the vascular structure and function by targeting endothelial properties. The early increase in plasma free fatty acids (FFA) and alterations in carotid responsiveness induced by AGL are key mechanisms of development of arterial stiffness in this model. Mouse deficient for the gene Klotho (Kl) has a short life expectancy, accelerated aging and diseases similar to an old man. We characterized the arterial phenotype (unknown) mice Kl +/- at 6 and 12 months, compared to their controls K +/+ at the same ages. We have demonstrated in this model that in basal conditions, Kl +/- mice show no phenotype of an accelerated aging of the arterial wall at the age of 12 months. However, at the age of 6 months, mice Kl +/- show an increase in carotid stiffness in favor of an alteration of vascular function. The study of these two models has allowed us to assess the implication of obesity and Klotho protein in aging arteries

Contexte : L'insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome aux étiologies variées, et hétérogène dans ses présentations cliniques, dont l'incidence augmente avec l'âge et dont le pronostic reste sombre. Les facteurs pronostiques dans l'IC ont été largement décrits dans la littérature, en particulier dans l'IC à fraction d'éjection réduite (ICFER), à plus ou moins long terme. Des interventions thérapeutiques médicamenteuses, chirurgicales, ou complexes sont recommandées pour traiter ce syndrome. Objectifs : Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer la valeur pronostique des marqueurs de fibrose chez les patients hypertendus, de décrire la survie et d'identifier les facteurs pronostiques chez les patients en IC, à très long terme chez les ICFER, et à 1 an chez les IC à fraction d'éjection préservée (ICFEP), et de mesurer l'impact sur les hospitalisations de 2 interventions complexes recommandées. Méthodes : Une première étude de cohorte a été menée chez des patients hypertendus, avec un recueil à l'inclusion des dosages sériques des marqueurs du renouvellement de la matrice extracellulaire cardiaque (MRMEC) et un suivi pendant 6 ans. Deux autres études de cohorte ont permis d'identifier les facteurs pronostiques de décès à 15 ans chez des patients ICFER (EPICAL), et à 1 an chez les ICFEP (Odin). Enfin, les données du PMSI ont permis de mesurer l'impact pronostique de la prise en charge dans une unité spécialisée (UTIC) et d'une prise en charge de type disease management (ICALOR). Résultats : La première étude a mis en évidence la valeur pronostique des MRMEC chez des patients hypertendus. L'étude EPICAL a montré que l'âge avancé, le diabète, l'insuffisance rénale chronique, l'ancienneté de l'IC, les antécédents de décompensation, la tachycardie, une fraction d'éjection réduite, et une hyponatrémie étaient associés à une mortalité plus élevée à 15 ans chez les ICFER. L'étude ODIN a montré la valeur pronostique négative de facteurs sociaux comme le fait de vivre seul ou la limitation des activités, chez les ICFEP. Enfin, les prises en charge en UTIC et par le réseau ICALOR étaient associées à une diminution des hospitalisations pour IC, mesurable à l'échelle populationnelle. Conclusion : Ces travaux permettent d'envisager de nouvelles pistes de prévention primaire et secondaire, afin de diminuer l'incidence, la morbidité et la mortalité liées à l'IC / Context: Heart failure (HF) is a heterogeneous syndrome with various aetiologies. HF incidence increases with age, and the prognosis remains poor. Prognostic factors have been widely described in the literature, especially in HF with reduced ejection fraction with short-term or mid-term follow-up. Medications, surgical interventions, and complex interventions are part of the current guidelines. Objectives: To assess the prognostic value of fibrosis markers in hypertensive patients; to describe the survival and to detect prognostic factors, first at 15 years in HF patients with reduced ejection fraction (HFREF), and second at one year in HF patients with preserved ejection fraction (HFPEF); and to assess the prognostic impact of 2 complex interventions on HF hospitalisations. Methods: Cardiac extracellular matrix serum markers (CEMSM) were assessed at baseline in a first cohort of hypertensive patients followed-up for 6 years. Two other cohort studies were used to detect prognostic factors associated with very-long term mortality in HFREF (EPICAL), and with 1-year mortality in HFPEF (Odin). And the national diagnostic related group database was used to assess the prognostic impact of a HF unit (UTIC) and a disease management programme (ICALOR). Results: The first cohort study highlighted the prognostic value of CEMSM in hypertensive patients. In EPICAL study, older age, diabetes mellitus, chronic renal failure, time from HF onset, history of hospitalisations for worsening HF, tachycardia, a low left ventricular ejection fraction, and hyponatraemia were associated with a higher mortality in HFREF patients. In Odin study, we highlighted the negative prognostic impact of social factors, such as living alone or daily activity limitation, in HFPEF patients. Both UTIC and ICALOR were associated with a decrease in HF hospitalisations compatible with a population impact. Conclusion: These studies offer new insights for primary and secondary prevention strategies that could eventually lead to decrease HF incidence, HF morbidity, and HF mortality

Ce projet traite de la programmation développementale de l'hypertension artérielle (HTA) à travers des influences néonatales précoces pouvant moduler le développement vasculaire. Les bébés prématurés présentent des défenses antioxydantes diminuées comparés aux nouveau-nés à terme et sont exposés à la naissance à des concentrations élevées en oxygène (O2) engendrant la production d'espèces réactives de l'O2 (ERO). Les conséquences vasculaires à long terme de dommages liés aux ERO en période néonatale et les mécanismes impliqués sont très partiellement compris. Les précédents résultats du laboratoire ont montré qu'un stress hyperoxique néonatal conduit chez le rat adulte à de l'HTA, une dysfonction endothéliale et une rigidité artérielle, éléments de vieillissement vasculaire. Nous émettons l'hypothèse qu'un stress hyperoxique néonatale conduit à long terme à l'altération de la structure vasculaire et à un vieillissement vasculaire précoce. Nous avons démontré une diminution de la prolifération cellulaire, une capacité angiogénique altérée, des dommages à l'ADN et une augmentation de l'expression de protéines de sénescences (des indices de sénescence cellulaire) au-delà de la période néonatale suite à une exposition brève à l'O2 au niveau vasculaire dans un modèle animal (ratons Sprague-Dawley exposés à 80 % d'O2 du 3ème au 10ème jour de vie comparés à des ratons restés à l'air ambiant) et cellulaire (cellules musculaires lisses d'aortes thoraciques d'embryon de rat exposées à 40% O2 pendant 24h ou 48h, puis remises en normoxie pendant 96h). De plus, des altérations des composants de la structure vasculaire indiquant un remodelage vasculaire aortique ont été mises en évidence. Ces changements précèdent tous l'HTA et la dysfonction vasculaire observées dans le modèle animal à l'âge adulte et pourraient y contribuer. L'étude de jeunes adultes nés < 29 semaines comparés à des jeunes adultes nés à terme indique une augmentation de marqueurs de rigidité artérielle (indices d'un vieillissement vasculaire précoce) chez la population prématurée. L'ensemble des résultats démontre un vieillissement vasculaire précoce après une exposition néonatale transitoire à un stress hyperoxique permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue des troubles vasculaires retrouvés chez l'adulte et contribue à la mise en place de moyens de prévention chez des patients prématurés / The scope of this thesis is developmental programming of arterial high blood pressure (HBP) hypertension through early neonatal stimuli that may alter vascular development. Premature newborns have decreased antioxidant defenses compared to term babies and are exposed upon birth to high oxygen (O2) concentration, causing reactive oxygen species (ROS) production. Long term vascular consequences of ROS related damage during the neonatal period and the mechanisms involved remain unknown. Recent data from the laboratory show that neonatal hyperoxic stress leads in adult rat to HBP, endothelial dysfunction and arterial rigidity, characteristic features of vascular aging. We hypothesize that a neonatal hyperoxic stress leads to long term vascular structure alteration explained by an early aging of the vascular system. We showed a decreased proliferation rate, an altered angiogenic capacity, as well as long term DNA damage and increased expression of senescence proteins at a vascular level following O2 exposure in the animal (male Sprague-Dawley pups kept at 80% O2 from postnatal days 3 to 10 vs. rats remained in room air) and cellular models (embryonic vascular smooth muscle cells from rat thoracic aorta exposed to 40% O2 for 24h or 48h followed by 96h recovery in control conditions). In addition, alterations of vascular structure components indicating vascular remodeling was shown before the onset of the HBP at adult age. Those changes precede the HBP and vascular dysfunction observed in our animal model at adult age and could contribute to them. Study of young adults born before 29 weeks vs. young adults born at term showed that young adults born preterm present indices of arterial stiffness vs. term controls. Results of the present thesis demonstrate a major role of premature vascular aging in the surge of vascular diseases in adulthood and contribute to a better understanding of the patho-physiological mechanisms involved and could put into practice new prevention strategies among preterm patients

Introduction La République Démocratique du Congo (RDC) est caractérisée actuellement par une fréquence élevée des maladies cardiovasculaires, dont l’hypertension artérielle (HTA) constitue un facteur de risque majeur. Ceci sous-entend entre autres un faible contrôle de l’HTA qui peut être influencé par plusieurs facteurs à savoir le système de santé, les prestataires des soins et les patients. D’où une série d’études a été menée pour identifier les barrières au contrôle de la pression artérielle en vue de contribuer à la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire en RDC. Et cela par la définition d’un cadre de prise en charge globale du risque cardiovasculaire au niveau des structures sanitaires de base qui constituent le premier contact entre la communauté et le système de santé.Méthodes Six études ont été menées dans la ville de Kinshasa de 2013 à 2015. La première étude, était transversale et a été conduite auprès des prestataires de soins pour évaluer leur niveau de connaissances et pratiques sur les facteurs de risque cardiovasculaires en général et l’HTA en particulier. Au total, 102 infirmiers de 36 centres de santé (CS) ont été interviewés.La deuxième étude également transversale, était conduite auprès des malades hypertendus suivis dans les CS de la ville de Kinshasa pour déterminer les facteurs associés à la non-adhérence au traitement, qui est l’un des principaux facteurs de risque de non contrôle de l’hypertension artérielle. Au total 395 patients hypertendus sous traitement médical étaient interviewés.La troisième étude, transversale a été effectuée auprès de 280 patients hypertendus suivis dans les CS pour mesurer la fréquence du recours à la médecine alternative et complémentaire ainsi que leurs facteurs de risque.La quatrième étude avait comme objectif de déterminer l’association entre le contrôle de l’HTA et le niveau des soins. Pour ce faire, une étude transversale a été conduite auprès de 260 patients hypertendus dont 130 suivis par les médecins dans les formations sanitaires (FOSA) de deuxième échelon (Hôpitaux Généraux de Référence) et 130 autres suivis par les infirmiers au niveau des CS. La cinquième étude a consisté en une étude des caractéristiques de base des patients avant de mettre en place une intervention. Au total 974 patients hypertendus éligibles enrôlés dans les ménages ont été référés dans les CS et enquêtés. Cette étude avait comme objectif de déterminer la fréquence des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) auprès des malades hypertendus et leurs facteurs associés.La sixième étude a consisté en un essai randomisé par grappes, 974 patients enrôlés ont été répartis dans 12 centres de santé dont six étaient affectés de manière aléatoire à l’intervention et six autres ont servi de contrôle. Les patients ont été suivis pendant une année et l’objectif était de déterminer l’effet de la formation des prestataires des soins sur le contrôle de la pression artérielle et des autres FRCV. Résultats L’enquête auprès des prestataires de soins a trouvé que seuls 9,5% avaient déjà bénéficié d’une formation en cours d’emploi sur les FRCV, à peine près de la moitié (51,7%) disposaient des protocoles pour la prise en charge de l’HTA. Moins d’un quart connaissaient le seuil de positivité de l’HTA (22,5%), du diabète (3,9%) et de l’obésité (2,9%). Seuls 14,7% connaissaient les objectifs thérapeutiques pour un patient hypertendu non compliqué. Les antihypertenseurs utilisés n’étaient pas appropriés selon les recommandations utilisées.La deuxième enquête a trouvé une faible proportion de patients hypertendus ayant une pression artérielle contrôlée (15,6 % ;IC95 % :12,1%–20,0%) ;en outre plus de la moitié n’étaient pas adhérents au traitement médical (54,2 % ;IC 95 % :47,3–61,8). L’étude a trouvé que la non adhérence au traitement était liée au non contrôle de la PA (OR = 2,0; IC 95 % :1,1–3,9). Les facteurs associés à la non adhérence étaient le faible niveau de connaissances des complications de l’HTA (OR = 2,4; IC 95 % :1,4–4,4) ;le fait de ne pas bénéficier des séances d’éducation sanitaire (OR = 1,7; IC 95 % :1,1–2,7) ;la non disponibilité des antihypertenseurs dans la formation sanitaire (OR = 2,8; IC 95 % :1,4–5,5); la présence des effets secondaires (OR = 2,2; IC 95 % :1,4–3,3) et le fait de prendre des médicaments non prescrits par les prestataires de soins (OR = 2,2; IC 95 % :1,2–3,8).La troisième étude a trouvé que plus d’un quart de patients hypertendus recouraient aux soins alternatifs et complémentaires (26,1% ;IC 95 %: 20,7% - 31,8%). Les types de soins alternatifs les plus cités étaient l’usage des plantes médicinales (42,5%) et la prière (35,6%). Les facteurs associés à ce recours étaient la mauvaise perception de la curabilité de l’HTA (OR = 2,1; IC 95 %: 1,1-3,7) et l’expérience des effets secondaires (OR = 2,9; IC 95 %: 1,7-5,1). La mauvaise perception de la curabilité de l’HTA était quant à elle associée à la religion et à la durée de l’HTA.La quatrième étude a trouvé qu’il n’y avait pas de différence en termes de contrôle de la pression artérielle entre les malades suivis au niveau des FOSA de deuxième échelon et ceux suivis au niveau des FOSA de premier échelon (CS) (23,8% vs 22,3%, p = 0.771) quoi qu’en moyenne par mois dans un CS, un malade dépense 7,7 $US ± 0,6 $US alors que dans une FOSA de deuxième échelon cette dépense moyenne est de 34,2 $US ±3,34$US. Les facteurs associés au non contrôle de la PA étaient la présence de comorbidité(OR= 10,3; IC95%: 3,8 – 28,3) et le type d’antihypertenseurs utilisé (OR= 4,6; IC95%: 1,3 –16,1).La cinquième étude a trouvé une prévalence importante d’autres facteurs de risque cardiovasculaire auprès des malades hypertendus. La consommation de légumes et de fruits était à 65,8% ;la surcharge pondérale /obésité à 57,7% ;l’usage non modéré de l’alcool à 43,9% ;l’inactivité physique à 42,3% et la consommation du tabac était de 5,4%. Ces facteurs de risque étaient différemment repartis en fonction du milieu de résidence. La fréquence de l’obésité chez les malades hypertendus était quasiment le double de celle de la population générale. La surcharge pondérale/obésité était associée au sexe féminin en milieu urbain (OR= 2,7; IC 95%: 1,6-4,9) tandis qu’en milieu rural, elle était associée au haut niveau d’étude (OR= 3,0; IC 95%: 1,1-7,8), à l’inactivité physique (OR=5,3; IC 95%: 1,2-23,6) et à un régime alimentaire pauvre en légumes et fruits (OR= 3,3; IC 95%: 1,1-10).La dernière étude, l’essai randomisé par grappes, a trouvé que la formation des prestataires des soins a eu un effet sur la réduction de la pression artérielle dans le groupe intervention par rapport au groupe contrôle :-8,1 mm Hg de différence entre la PAS du recrutement et celle du douzième mois. L’étude a également rapporté que les patients du groupe intervention avaient plus de probabilité d’être contrôlés à toutes les visites que ceux du groupe contrôle (OR= 6,4 ;IC 95%: 1,8-22,5). L’étude n’a pas trouvé d’effet de l’intervention sur les autres facteurs de risque cardiovasculaire, excepté pour la consommation de légumes où les patients du groupe intervention avaient deux fois plus de chance d’augmenter la quantité des légumes consommée que ceux du groupe contrôle (OR=2,2; IC 95%: 1,3-3,8).Discussion et conclusion Ces études ont montré que les barrières au contrôle adéquat de la pression artérielle décrites dans la littérature s’appliquent pour la ville de Kinshasa en RDC. La faiblesse du système de santé peut expliquer en grande partie ce faible contrôle de la PA. Le fait de ne pas disposer des protocoles de prise en charge et de ne pas bénéficier d’une formation en cours d’emploi peut expliquer le faible niveau des connaissances et de pratiques des prestataires des soins. Ces derniers, non informés, ne peuvent rien transmettre aux patients comme informations sur leur maladie. Du côté patients, il a été noté un problème de faible motivation, et d’insatisfaction qui se sont traduites par la faible adhérence au traitement ;et au recours aux soins complémentaires et alternatifs. En dépit du fait que l’intervention ait corrigé certaines barrières, la proportion de contrôle de la PA est restée faible au bout de 12 mois de suivi. Et malgré l’accessibilité financière et géographique, il y a eu une très faible utilisation spontanée des services par les malades hypertendus. Il est donc possible d’améliorer le contrôle de l’hypertension artérielle dans les structures sanitaires du niveau primaire de la ville de Kinshasa, en mettant en place un protocole simple de prise en charge, un outil d’éducation des patients mais il est important d’utiliser une approche plus centrée sur le patient pour améliorer sa motivation. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie fonctionnelle, utilisée en particulier lors du développement de nouveaux médicaments et pour imager les tumeurs. En TEP, l’estimation de la concentration plasmatique artérielle d’activité du traceur non métabolisé (nommée « fonction d’entrée ») est nécessaire pour l’extraction des paramètres pharmacocinétiques. Ceux-ci permettent de quantifier le comportement du traceur dans les tissus, ou plus précisément le traitement du traceur par les tissus. Cette thèse constitue une contribution à l’étude de la fonction d’entrée, par l’élaboration d’une méthode d’estimation de la fonction d’entrée peu invasive à partir des images TEP et de prélèvements veineux. L’exemple du traceur FDG (analogue du glucose) dans le cerveau humain a été choisi. La méthode proposée repose sur la modélisation compartimentale de l’organisme : elle déconvolue le modèle à trois compartiments utilisé pour le FDG. L’originalité de la méthode repose sur trois points : l’utilisation d’un grand nombre de régions d’intérêt ; l’utilisation d’un grand nombre de jeux de trois régions d’intérêt différentes; une estimation itérative. Pour la validation de la méthode, un soin particulier a été porté à la simulation d’images TEP (simulation d’acquisition, reconstruction, corrections) de plus en plus réalistes, depuis une image simple simulée avec un simulateur analytique jusqu’à une image la plus proche possible de la réalité, simulée avec simulateur Monte-Carlo. Une chaîne de pré-traitement (segmentation des IRM associés, recalage entre images TEP et IRM et correction de l’effet de volume partiel par une variante de la méthode de Rousset) a ensuite été appliquée à ces images afin d’extraire les cinétiques des régions d’intérêt, données d’entrée de la méthode d’estimation de la fonction d’entrée. L’évaluation de la méthode sur différentes données, simulées et réelles, est présentée, ainsi que l’étude de la sensibilité de la méthode à différents facteurs tels que les erreurs de segmentation, de recalage, de mesure de l’activité des prélèvements sanguins. / Positron Emission Tomography (PET) is a method of functional imaging, used in particular for drug development and tumor imaging. In PET, the estimation of the arterial plasmatic activity concentration of the non-metabolized compound (the "input function") is necessary for the extraction of the pharmacokinetic parameters. These parameters enable the quantification of the compound dynamics in the tissues. This PhD thesis contributes to the study of the input function by the development of a minimally invasive method to estimate the input function. This method uses the PET image and a few blood samples. In this work, the example of the FDG tracer is chosen. The proposed method relies on compartmental modeling: it deconvoluates the three-compartment-model. The originality of the method consists in using a large number of regions of interest (ROIs), a large number of sets of three ROIs, and an iterative process. To validate the method, simulations of PET images of increasing complexity have been performed, from a simple image simulated with an analytic simulator to a complex image simulated with a Monte-Carlo simulator. After simulation of the acquisition, reconstruction and corrections, the images were segmented (through segmentation of an IRM image and registration between PET and IRM images) and corrected for partial volume effect by a variant of Rousset’s method, to obtain the kinetics in the ROIs, which are the input data of the estimation method. The evaluation of the method on simulated and real data is presented, as well as a study of the method robustness to different error sources, for example in the segmentation, in the registration or in the activity of the used blood samples.

Le facteur Willebrand (VWF) est une proteine multimerique qui a une sensibilite unique aux forces de cisaillement et aux variations hemodynamiques du flux sanguin comme celles rencontrees lors d’utilisation de dispositifs cardiovasculaires tels qu’un remplacement valvulaire aortique transcatheter (TAVI) ou un assistance circulatoire mecanique a flux continu (ACM-FC). Des travaux anterieurs nous ont permis de mettre en evidence une secretion endotheliale declenchee par les modifications du flux liees a l’utilisation de ces dispositifs.Dans la première partie de la these, nous avons choisi d’etudier le role de la pulsatilite arterielle dans la reponse endotheliale a l’aide de plusieurs modeles animaux porcins d’ACM-FC pour isoler le role de la pulsatilite dans un environnement a forces de cisaillement elevees et constantes. Nous avons observe dans un modele dose-reponse la relation entre le niveau de pulsatilite et la multimerisation du VWF et dans un modele en cross-over le caractere dynamique du relargage endothelial en reponse a des variations aigues de pulsatilite.Ces resultats nous ont permis de conceptualiser dans la deuxième partie l'utilisation du VWF dans l’evaluation de la severite des fuites paravalvulaires (FPV) post-procedure TAVI. Deux cohortes de 183 et 201 patients ont permis de demontrer l’excellente capacite diagnostique de l’analyse multimerique du VWF avec une sensibilite, une specificite et une valeur predictive negative de respectivement 92.3%, 94.9%, et 98.7%. Le test de diagnostic rapide TO-ADP (temps d’occlusion a l’ADP) donnait des resultats equivalents pour un seuil > 180 sec.Enfin dans la troisième partie de la these nous avons concu le design d’un essai clinique permettant d’evaluer la valeur ajoutee de l’utilisation de ce test de diagnostic rapide TO-ADP en salle de catheterisme pour l’amelioration des resultats proceduraux et cliniques des procedures TAVI. / Willebrand factor (VWF) is a multimeric protein that has a unique sensitivity to shear forces and hemodynamic variations in blood flow such as those encountered when using cardiovascular devices such as transcatheter aortic valve replacement (TAVI) or continuous flow mechanical circulatory assistance (CF-CAM).

L'hypertension artérielle constitue un facteur de risque majeur et modifiable des événements cardiovasculaires. La haute variabilité de la pression artérielle rend son évaluation par la méthode classique auscultatoire au sphygmomanomètre inexacte, particulièrement chez les personnes âgées. Ainsi, des méthodes de mesure complémentaires se sont développées, comme l'automesure de la pression artérielle à domicile. Nous nous sommes intéressés à l'apport de cette méthode, spécialement chez les personnes âgées, à partir des données transversales et longitudinales de l'étude 3C-HBPM portant sur un échantillon de 1814 sujets âgés de 73 à 97 ans. Nous avons tout d'abord montré que la faisabilité de l'automesure tensionnelle à domicile était excellente chez les personnes âgées en population générale. Nous avons également montré que le diagnostic tensionnel basé sur les valeurs mesurées au centre était erroné dans presque 30% des cas, et que l'hypertension artérielle était sous-diagnostiquée chez les personnes âgées. En outre, l'hypertension blouse blanche et masquée étaient associées à un risque accru de développer une hypertension soutenue un an plus tard. Enfin, nos résultats suggèrent que la variabilité tensionnelle pourrait être impliquée dans le sur-risque vasculaire des hypertendus masqués. Ces résultats sont en faveur de l'utilisation de l'automesure à domicile dans le cadre du suivi tensionnel des personnes âgées, et offrent de nouvelles perspectives de prévention vasculaire

Les hormones corticostéroïdes (minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes) jouent un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (RM) et aux glucocorticoïdes (RG) sont des facteurs de transcription contrôlant la réabsorption du sodium et l'excrétion de potassium dans le rein. Cependant, in vivo, les études fonctionnelles des rôles respectifs du RM et du RG sont limitées en raison notamment de la co-expression de ces deux récepteurs au niveau du rein, du coeur et des vaisseaux, ainsi que de leur affinité comparable pour différents ligands. L'objectif de ma thèse est d'étudier in vivo les rôles respectifs des récepteurs RG et RM dans le rein et dans l'endothélium vasculaire. Nous avons donc généré des modèles transgéniques murins conditionnels permettant de surexprimer soit le RM soit le RG de façon tissu-spécifique. Nous montrons pour la première fois in vivo que la surexpression du RG spécifiquement dans le canal collecteur rénal (CD) conduit à des effets spécifiques du RG dans la régulation de l'homéostasie sodique avec une modification de l'expression de différents canaux ioniques et/ou de leurs régulateurs. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes de compensation se produisant dans les tubules distaux et connecteurs en amont, limitant les effets fonctionnels de la surexpression du RG dans le CD. D'autre part, la surexpression conditionnelle du RM dans l'endothélium induit une hypertension artérielle modérée, une augmentation de la contractilité vasculaire associée à des modifications d'expression des canaux potassiques calcium-dépendants, sans modification des paramètres structuraux vasculaires. Ces résultats démontrent un rôle extra-rénal de l'aldostérone dans le contrôle de la pression artérielle.

Le déclin des performances motrices du sujet âgé est associé à un risque accru de morbimortalitéet représente une problématique majeure pour nos sociétés vieillissantes. Son origine est le plus souvent multifactorielle et nous nous sommes plus particulièrement intéressés au rôle des facteurs de risque vasculaire à partir des données longitudinales et transversales de la cohorte dijonnaise de l'étude des 3 Cités. Les performances motrices ont été évaluées à travers la mesure de la vitesse de marche sur 6 mètres chez des sujets âgés de 65 à 85 ans à l'inclusiondans l'étude.Nous avons ainsi observé que l'hypertension artérielle à l'inclusion dans l'étude était associée à une vitesse de marche plus lente et à un déclin de la vitesse de marche plus important au cours du suivi. Parmi les participants ayant eu une IRM cérébrale à l'inclusion, nous avons observé une relation entre la vitesse de marche et les volumes sous-corticaux de substance grise cérébrale, en particulier le volume du noyau caudé. Une vitesse de marche plus lente à l'inclusion était associée à un risque accru de mortalité toutes causes 5 ans plus tard, avec une association plus forte pour la mortalité cardiovasculaire.Ces résultats sont en faveur d'une contribution cérébrovasculaire au déclin des fonctions motrices du sujet âgé, et participent à une meilleure compréhension de ce processus.

Les NOX Homologues représentent une nouvelle famille de protéines transmembranaires dont la caractéristique commune est d'être le cœur catalytique de la production d'anions superoxydes. Elles ont toutes une structure proche de NOX2 (ou gp91Phox selon l'ancienne nomenclature), la mieux caractérisée d'entre elles, et sont organisées en 6 ou 7 domaines transmembranaires. Cette famille compte actuellement 7 membres, NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 et DUOX 1 et DUOX2 ; elles ont une distribution tissulaire, cellulaire et intracellulaire spécifique les rendant quasi ubiquitaires dans l'organisme. Les fonctions de ces enzymes sont essentiellement rattachées à celles des espèces réactives de l'oxygène (ERO) mais dépendent aussi de leurs localisations. NOX2 est l'enzyme à l'origine de la production des ERO des phagocytes activés et a donc une fonction antimicrobienne. NOX3 est impliquée dans les pathologies du système vestibulaire et les DUOX1 et 2 sont des éléments clés de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Les autres NOX, (NOX1, NOX4, NOX5), individualisées depuis quelques années seulement, ont une distribution tissulaire et cellulaire d'expression ARNm bien caractérisée, mais les données sur leurs fonctions physiologiques ou physiopathologiques restent fragmentaires ; Ces données sont le plus souvent issues d'expérimentations in vitro ou ex vivo n'évaluant leurs fonctions que de façon indirecte ou dans des systèmes simplifiés. Ainsi, en utilisant un modèle animal de souris déficientes pour le gène NOX1 établi dans le laboratoire, nous avons évalué directement la fonction de NOX1 dans le colon et dans le système vasculaire. <br />La première partie de ce travail a eu pour objectif de déterminer si NOX1 exerce une activité antibactérienne au niveau du colon et participe au contrôle de la translocation bactérienne à travers la muqueuse colique. NOX1 participe à la sévérité de la colite au Dextran Sulfate Sodium par l'intermédiaire de la flore colique et protège de la translocation bactérienne dans un modèle de neutropénie induite. Cependant, ces résultats devront être confirmés car les expérimentations ont toutes été réalisées avec des souris dont le fond génétique n'avait une homologie que de 87.5%. La seconde partie de notre travail devait déterminer si NOX1 exerce une activité régulatrice de la pression artérielle systolique et participe à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Nous montrons, avec des souris de génération F6 (homologie>98.5%), que NOX1 participe à la régulation physiologique de la pression artérielle, à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II et à la survenue de dissection aortique. NOX1 agit dans le tissu vasculaire par au moins 3 mécanismes, en favorisant l'accumulation de matrice extracellulaire, en régulant l'expression génique et en diminuant la biodisponibilité du NO.