Dans le cadre d’un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d’élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d’apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L’introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2)–C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d’une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d’acides aminés. L’introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2)–C(sp2), a été réalisée par l’intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d’anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d’apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués. / In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2)–C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2)–C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved.

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés. / The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds.

Durant ma thèse, j’ai recherché des conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour l’arylation d’hétérocycles viables pour l’industrie. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse et si elle utilise des solvants peu ou non toxiques. Nous avons observé que le thiophène peut être arylé en C2 avec de nombreux bromures d'aryle en présence de seulement 0.2 mol% de Pd(OAc)2. Ensuite, nous avons démontré que des solvants de type alcool tels que le pentan-1-ol permet le couplage de thiazoles ou d’imidazoles avec des bromures d’aryle. Ce type de solvant est certainement plus viable pour l’industrie que les solvants usuellement utilisés pour ces couplages tels que le DMF ou le DMAc. Nous avons ensuite montré que certains de ces couplages peuvent même être effectués sans aucun solvant. Finalement, nous avons démontré que de nombreuses fonctions sur des bromopyridines sont tolérées lors de ces couplages, permettant l’accès à des pyridines arylées fonctionnelles utiles pour l’industrie pharmaceutique en une étape. / During my PhD, I searched for industrially viable conditions for activation / functionalization of CH bonds for the arylation of heterocycles. Compared to conventional coupling protocols such as Suzuki, Stille or Negishi reactions, the functionalization of CH bonds provides less costly and more environmentally friendly procedures if it tolerates synthetically useful functional groups and if it uses solvents with little or no toxicity. We observed that thiophene can be arylated at C2 with a wide scope of aryl bromides in the presence of only 0.2 mol% of Pd(OAc)2. Then, we demonstrated that alcoholic solvents such as pentan-1-ol allow the coupling of thiazoles or imidazoles with aryl bromides. This type of solvent is certainly more viable for the industry as the solvents commonly used for these couplings such as DMF or DMAc. We then showed that some of these couplings can even be performed without any solvent. Finally, we have shown that many functions on bromopyridines are tolerated in these couplings, enabling access to arylated functionalized pyridines useful for the pharmaceutical industry in one step.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons sp² et sp³ C-H catalysée par le palladium pour la préparation d'(hétéro)aryl-aryles et de biaryles. Cette méthode est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport aux méthodes classiques, tels que Suzuki, Heck, ou Negishi. Tout d'abord, nous avons décrit que la C2-arylation directe de benzothiophènes peut être effectuée par un catalyseur du palladium en l'absence de ligand phosphine avec une grande sélectivité. Nous avons également démontré qu'il est possible d'activer les positions C2 et C5 de pyrroles pour accéder en une seule étape a des 2,5-diarylpyrroles. Des 2,5-diarylpyrroles non-symétriques ont été formés par arylation séquentielle en C2 suivie par une arylation en C5. Nous avons également étudié la réactivité de polychlorobenzenes pour l'activation de liaisons C-H catalysé au palladium. Nous avons finalement étudié l'activation sp² et sp³ sélective catalysé au palladium de liaisons C-H du guaiazulene. La sélectivité de la réaction dépend du solvant et de la base : C2-arylation (KOAc en éthylbenzène), C3-arylation (KOAc dans le DMAc) et C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ dans le DMAc). Grâce à cette méthode, une liaison sp³ C-H peu réactive a été activée. / During this thesis, we were interested in the sp² and sp³ C-H bond activation catalyzed by palladium catalysts for the preparation of (hetero)aryl-aryls and biaryls. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to the classical couplings such as Suzuki, Heck, or Negishi. First we described the palladium-catalyzed direct C2-arylation of benzothiophene in the absence of phosphine ligand with high selectivity. We also demonstrated that it is possible to active both C2 and C5 C-H bonds for access to 2,5-diarylated compounds in one step, and also to non-symmetrically substituted 2,5-diarylpyrroles via sequential C2 arylation followed by C5 arylation. We also studied the reactivity of polychlorobenzenes via palladium-catalyzed C-H activation. We finally examined the palladium-catalysed selective sp² and sp³ C-H bond activation of guaiazulene. The selectivity depends on the solvent and base: sp² C2-arylation (KOAc in ethylbenzene), sp² C3-arylation (KOAc in DMAc) and sp³ C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ in DMAc). Through this method, a challenging sp³ C-H bond was activated.

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s’est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l’efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d’étendre significativement le champ d’application de l’arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d’autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d’une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d’activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu’il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s’est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés. / The direct functionalization of C-H bonds constitutes a faster and more « atom-economical »synthetic approach. This concept is gradually modifying organic chemistry, because itprovides chemists of both academic and industrial worlds with new disconnection strategies,giving access to molecules of original structures and properties in a more efficient andecological manner.In this context, we first investigated the extension of the intramolecular palladium-catalyzedC(sp3)-H arylation, by using aryl chlorides as coupling partners. This methodology wasapplied to the synthesis of fused valuable five-membered carbocycles and heterocycles.A further part of this work focused on the synthesis of polycyclic molecules by double C-Harylations. Interestingly, a single batch of catalyst was able to perform both operations in onepot, which indicates that this concept can be used for the rapid construction of molecularcomplexity.Then, we focused our efforts on the enantioselective synthesis of indanes and heterocyclicanalogues by intramolecular C(sp3)-H arylation. The employment of a chiral binepine ligandplays a key role in this palladium-catalyzed process to achieve moderate to highstereoinduction.Finally, our work was devoted to the construction of fused thiophenes by intramolecular PdIIcatalyzeddeshydrogenative C(sp3)–H arylation.

L’application des métaux de transition à la fonctionnalisation directe a ouvert la voie à une nouvelle classe de réactions pour la formation de liens carbone-carbone. De par l'omniprésence des liaisons C–H, l’introduction de nouvelles fonctionnalités chimiques par voie directe et pré-activation minimale s’impose comme une stratégie de synthèse très attrayante. Ainsi, il est envisageable de préparer de manière rapide et efficace des supports complexes menant à des molécules complexes, qui pourraient être utiles dans divers domaines de la chimie. L'objectif principal de la présente thèse vise la fonctionnalisation directe des arènes hétérocycliques et non hétérocycliques et, plus précisément, les techniques d’arylation. Dans un premier temps, nous allons aborder le thème de l’arylation directe tout en mettant l’accent sur les pyridines (Chapitre 1). Ces molécules sont à la base d'une multitude de composés biologiquement actifs et jouent un rôle important dans le domaine des sciences des matériaux, de l’agrochimie et de la synthèse des produits naturels. Dans un deuxième temps, nous discuterons de nos travaux sur l’arylation directe catalysé par un complex de palladium sur des ylures de N-iminopyridinium en soulignant la dérivatisation du sel de pyridinium après une phénylation sp2 (Chapitre 2). L’étude de ce procédé nous a permis de mettre en lumière plusieurs découvertes importantes, que nous expliquerons en détails une à une : l’arylation benzylique directe lorsque des ylures N-iminopyridinium substituées avec un groupement alkyl à la position 2 sont utilisés comme partenaires dans la réaction; les allylations Tsuji-Trost catalysée par un complex de palladium; et l’alkylation directe et sans métal via une catalyse par transfert de phase. Plusieurs défis restent à relever pour le développement de procédés directs utilisant des métaux de transition peu coûteux, d’autant plus que la synthèse par transformation directe des pyridines 2-alcényles, lesquelles sont pertinentes sur le plan pharmacologique, n’a pas encore été rapportée à ce jour. Avec cette problématique en tête, nous avons réussi à mettre au point une alcénylation directe catalysé par un complex de cuivre sur des ylures de N-iminopyridinium. Nous discuterons également d’une nouvelle méthode pour la préparation des iodures de vinyle utilisés dans les couplages. Ces réactions sont non seulement remarquablement chimiosélectives, mais sont aussi applicables à plusieurs substrats (Chapitre 3). En optimisant ce procédé direct, nous avons découvert une façon unique de synthétiser les pyrazolo[1,5-a]pyridines 2-substituées (Chapitre 4). Le mécanisme global met en jeu une séquence tandem de fonctionnalisation-cyclisation directe et un procédé direct en cascade, qui n’avais jamais été rapporté. Cela simplifie ansi la synthèse autrement compliquée de ces substrats en y apportant une solution à un problème de longue date. Dans les deux derniers chapitres, nous examinerons en détail les techniques d’arylation directe qui n'impliquent pas les partenaires de couplage hétérocycliques. Entre autres, au Chapitre 5, nous soulignerons notre découverte d’un umpolung dirigé et catalysé par un complexe de palladium du benzène et de quelques autres dérivés arènes. Il s’agit là du premier cas de fonctionnalisation directe dans laquelle le groupe directeur se trouve sur le partenaire halogène et il s’ajoute à la courte liste d’exemples connus dans la littérature rapportant une arylation directe du benzène. Finalement, au Chapitre 6, nous passerons en revue une nouvelle arylation directe catalysée au fer, qui se veut un procédé peu coûteux, durable et présentant une économie d’atomes. Nous discutons des substrats possibles ainsi des études mécanistiques réalisés. / The application of transition metals towards direct functionalization processes has exposed an opportunistic new class of carbon-carbon bond forming reactions. Given the undeniable ubiquity of C–H bonds, the possibility of introducing functionality through direct means with minimal preactivation is an irresistible strategy in synthesis. As such one can envision rapidly and efficiently building up complex scaffolds towards complex molecules of interest in a plethora of chemical fields. The focus of this thesis is on the direct functionalization of heterocyclic and non-heterocyclic arenes, focusing on arylation technologies. First, the topic of direct arylation will be introduced, with special emphasis being on pyridines (Chapter 1). These molecules comprise the backbone of a myriad of biologically active compounds, and are also relevant in material sciences, agrochemicals, and natural products synthesis. This will be followed by a discussion of work on the palladium-catalyzed direct arylation of N-iminopyridinium ylides with accent on the derivatization of the pyridinium following the sp2 phenylation (Chapter 2). The exploration of this process led to the discovery of direct benzylic arylation when 2-alkyl N¬-iminopyridinium ylides are employed as reacting partners, in addition to palladium-catalyzed Tsuji-Trost allylations, and metal-free direct alkylation via phase transfer catalysis. All of these findings will be discussed in detail. There remains a significant challenge in developing direct processes utilizing inexpensive transition metals. Furthermore, the synthesis of pharmacologically relevant 2-alkenyl pyridines through direct transformations had not yet been reported. We focused on these challenges and developed a copper-catalyzed direct alkenylation of N-iminopyridinium ylides. A novel method to prepare the vinyl iodide coupling partners will also be discussed. The scopes of these reactions are quite large and remarkably chemoselective (Chapter 3). Through the optimization of this direct process we uncovered an unique means of synthesizing 2-substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines (Chapter 4). The global process involved a tandem direct functionalization/cyclization sequence, and may be the first account of a direct process used in a cascade. This work also solves an important problem, as the synthesis of these substrates through alternate means is not straightforward. The last two chapters will detail direct arylation technologies that do not involve heterocyclic coupling partners. Chapter 5 will highlight our uncovering of a palladium-catalyzed, directed, umpolung arylation of benzene and other arene derivatives. This was the first account of a direct functionalization whereby the directing group is situated on the pseudo electrophile. Also, it adds to the few examples of direct benzene arylation exisiting in the literature. Finally, a discussion of an atom economical, inexpensive, sustainable iron-catalyzed direct arylation process will be presented with special emphasis on substrate scope and mechanistic investigations (Chapter 6).

L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux biologiquement actifs nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des indazoles. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki, pour fonctionnaliser la position 3 d’indazoles possédant la fonction NH libre. Par la suite, un nouveau procédé d’(hétéro)arylation direct pallado-catalysé régiosélectif a été mis à profit pour synthétiser des indazoles fonctionnalisés tant sur la position 3 que sur le sommet 7. Nous avons ensuite montré la possibilité d’accéder à des entités disubstituées indazoliques en une seule étape, via une procédure "one-pot". Afin d’accroître la diversité autour du noyau indazole, nous avons mis au point une réaction d’alcénylation oxydative pallado-catalysée, des (2H)- et (1H)-indazoles sur les sommets C-3 et C-7. Pour exemplifier cette méthodologie, nous avons développé une synthèse en trois étapes du Gamendazole, composé actuellement en phase clinique pour la contraception masculine et ce, en utilisant l’alcénylation directe en C3 d’(1H)-indazoles convenablement fonctionnalisés. Le dernier volet de ce mémoire a été consacré à la préparation de composés à structure indazolique contenant une fonction sulfonamide afin de générer des librairies de dérivés substitués par un tel motif, dans le but de les tester biologiquement dans le domaine des anticancéreux. / Access to new biologically active compounds requires the development of new rapid and efficient methods for the synthesis of original heterocyclic scaffolds. In this context, we decided to focus particularly on the reactivity of indazoles. First, we studied the selectivity of Suzuki cross-coupling reaction to functionalize position 3 of the indazole with the free NH function. Indeed, we have described the first example of the direct and regioselective palladium-catalyzed (hetero)arylation of indazoles, the reaction may be induced to occur at either in position 3 and 7. We then showed the possibility of "one-pot" synthesis of disubstituted indazolic entities. Moreover, in order to increase diversity around the indazole scaffold, we developed a direct and regioselective alkenylation of (2H)- and (1H)-indazoles by oxidative palladium catalyzed at the C-3 and C-7, then we envisaged a three staps synthesis of Gamendazole, molecule currently in clinical phase for male contraception, by using the direct alkenylation at C3 of the suitably functionalized (1H)-indazoles. The last part of this report was dedicated to the preparation of indazoles containing a sulphonamide function, with the aim of biological testing them as potentially anti-cancer candidates.

Depuis quelques années, l’élaboration de molécules spiraniques connait un essor considérable avec, en particulier, comme but essentiel l’accroissement de la diversité moléculaire considérée à ce jour comme insuffisamment développée. L’objectif de cette thèse de doctorat a été la synthèse de nouvelles entités tricycliques arylaliphatiques possédant un carbone spiranique et ce, en complément des travaux antérieurement effectués au laboratoire. Dans un premier temps, nous avons choisi de générer des molécules regroupant des structures de type indane-1,2’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). La possibilité de fixer par exemple un groupe fonctionnel tel qu’un amide ou un bras espaceur voire de substituer le noyau aromatique nous a permis d’exploiter les différentes directions de l’espace. Dans un second temps, nous avons développé une réaction d’arylation intramoléculaire en position α de groupements électroattracteurs. Cette arylation catalysée par des métaux (dans notre cas le cuivre) permet d’accéder à des composés aux motifs spiroindane- ou spirotétraline-1,3’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). Dans un troisième temps, nous avons étudié les réactions d’addition nucléophiles intramoléculaires de pyridines N-activées pour accéder à des structures spirocycliques pyridiniques fonctionnalisées. Des essais préliminaires utilisant de l’anhydride acétique comme agent activant nous ont permis de générer les intermédiaires recherchés. Afin d’accroître la diversité moléculaire et découvrir de nouveaux fragments susceptibles de nous mener à des agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressé, dans un dernier temps, au domaine des biotechnologies blanches en exploitant le potentiel des micro-organismes et de leurs enzymes pour fonctionnaliser des liaisons C-H non activées présentes au sein de charpentes spirocycliques préalablement préparées. / In recent years, the elaboration of spirocyclic molecules has arisen, particularly with an essential purpose to increase of molecular diversity which is not sufficiently developed to date. The objective of this work was the synthesis of new arylaliphatic tricyclic entities with spiranic carbon and it in addition to previous work in the laboratory. Firstly, we have chosen to generate molecules having indane-1,2’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) moiety. The possibility of incorporating a functional group such as an amide, a spacer group or even a substituent on the aromatic ring has allowed us to exploit all space directions. Secondly, we have developed an intramolecular arylation in α position of the electroattractive groups. This metal catalyzed arylation, (in this case copper) provides access to compounds with spiroindane or spirotetraline-1,3’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) patterns. Thirdly, we have studied the intramolecular nucleophilic addition of N-activated pyridine to accede to spirocyclic functionalized pyridine structures. Preliminary tests using acetic anhydride as the activating agent allowed us to generate some desired intermediates. Last but not least, in an effort to increase the molecular diversity and the discovery of new fragments that could lead us to therapeutic agents, we were interested in the field of white biotechnology by harnessing the potential of microorganisms and their enzymes to functionalize in activated C-H bonds in previously prepared spirocyclic scaffolds.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’hétérocycles arylés via l’activation de liaisons sp2 C-H d’hétéroaromatiques et à la synthèse d’alcènes arylés halo-substitués catalysée par le palladium. Les produits obtenus sont considérés comme des briques moléculaires, intéressantes pour les biochimistes, ainsi que pour la préparation de matériaux. Le système catalytique Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane permet l’accès direct à une grande variété de molécules arylées à partir d’hétéroarènes ou d’alcènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons mis au point une méthode permettant l’arylation directe en position β de sélénophènes à partir de sélénophènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons également montré que l’utilisation de chlorures de benzènesulfonyle (poly)halogénés permet de synthétiser par des réactions pallado-catalysées des hétéroarènes arylés, des stilbènes ou des cinnamates (poly)halo-substitués. / In this thesis we have been interested in the synthesis of arylated heterocycles via the activation of sp2 C-H bonds of heteroaromatics and to the synthesis of halo-substituted arylated alkenes using palladium-catalysis. The products obtained are considered to be molecular bricks which are of interest to biochemists as well as to the preparation of materials. The catalyst system Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane allows the direct access to a wide variety of arylated molecules from heteroarenes or alkenes and benzenesulfonyl chlorides. We have developed a method for the direct β-arylation of selenophenes from selenophenes and benzenesulfonyl chlorides. We have also shown that the use of (poly)halogenated benzenesulfonyl chlorides makes it possible to synthesize, by Pd-catalyzed reactions, (poly)halo-substituted arylated heteroarenes, stilbenes or cinnamates.

In peptide-based medicinal chemistry, mimicry of turn conformations is important because of the significance of such secondary structures for molecular recognition. In this context, N-aminoimidazol-2-one (Nai) residues have demonstrated ability to mimic the central residue of turn conformers. Moreover, potential to functionalize the 4- and 5-positions of the Nai heterocycle offer opportunities to add and orient side chain functionalities with constrained c-geometry. Methods have been developed to employ Nai residues for peptide mimicry. Previously, Nai dipeptide esters with substituents at the imidazol-2-one 4-position were obtained as racemic mixtures. By employing alternative C-terminal groups, epimerization has now been minimized. Functionalization of the Nai 5-position after cyclization has also been achieved by novel chemistry. For example, (4-Me, 5-aldehyde)Nai residues were obtained by 5-position formylation. The aldehyde was then reduced and oxidized to provide alcohol and acid functionality. Reductive aminations on (4-Me, 5-aldehyde)Nai residues using different primary and secondary amines and amino methylation of (4-Me)Nai residues were also used to prepare constrained diaminobutyric acid analogs. In the interest to prepare Nai analogs that can serve as constrained phenylalanine residues, palladium-catalyzed chemistry was developed to cross-couple different aryl iodides at the 5-position. In model peptides, the (4-Me, 5-aryl)Nai residues were predicted by molecular dynamic calculations to be located at the i+1 position of type II’ β-turn conformations with the aryl side chain positioned in the gauche (–). The synthesis of biologically relevant Nai peptides was next explored using methods for accessing enantioenriched residues and conditions for their 5-position arylation. Peptide derivatives of growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6) were targeted using the Nai residues because the corresponding semicarbazide analogs had exhibited selective and relatively high binding affinity for the cluster of differentiation receptor (CD36) receptor and potential to mediate macrophage-driven inflammation in conditions leading to age-related macular degeneration, atherosclerosis and angiogenesis. Previous studies with GHRP-6 analogs demonstrated that replacement of Trp4 with a semicarbazide possessing an aromatic side chain favored a turn conformation and selective CD36 binding affinity. Solid-phase methodology was developed to synthesize [(4-Me, 5-Aryl)Nai4]-GHRP-6 analogs and used to prepare four different Nai peptides on Rink amide resin. All four analogs were effective at mediating nitric oxide (NO) overproduction in macrophages cells treated with a Toll-like receptor 2 (TLR2) agonist. Although biological evaluation of the [(4-Me,5-Aryl)Nai4]-GHRP-6 analogs is still being performed, their ability to modulate NO overproduction strongly indicated backbone and side chain conformational requirements for biological activity. In sum, this thesis has provided effective methods for preparing novel constrained peptide analogs for mimicry of the backbone and side chain geometry in β-turns. Enantiomerically enriched Nai residues were synthesized, introduced into peptide sequences, and functionalized at the 4- and 5-positions. Employment of the 4,5-disubstituted Nai analogs in the study of peptide medicinal chemistry offers powerful potential for exploring structure-activity relationships to identify and replicate biologically active conformers. / Le développement de mimes de tours peptidiques pose un intérêt particulier en chimie médicinale, en raison de leur importance dans la reconnaissance moléculaire. Dans ce contexte, les résidus N-aminoimidazol-2-one (Nai) ont démontré une tendance à occuper la position centrale de repliements peptidiques. De plus, la présence de l’unité imidazolone offre un potentiel de fonctionnalisation en position 4 et 5 pouvant jouer le rôle de chaînes latérales rigidifiées dans l’espace χ. Des méthodes ont été développées pour rendre possible l’utilisation de résidus Nai en chimie peptidique. Par le passé, des esters de dipeptide Nai possédant un substituant à la position 4 de l’hétérocycle ont été synthétisés de manière racémique. L’utilisation de groupement C-terminaux a permis de grandement réduire l’épimérisation due à l’utilisation de base forte utilisée durant l’étape de cyclisation. La fonctionnalisation de la position 5 du cycle après la cyclisation a aussi été rendue possible par le développement de nouvelles conditions réactionnelles. Par exemple, des conditions de formylation ont donné des résidus (4-Me, 5-Aldéhyde)Nai. La fonction aldéhyde a été réduite et oxydée, donnant accès a des fonctions alcool et acide carboxylique. L’amination réductrice du squelette (4-Me, 5-Aldéhyde)Nai en utilisant des amines primaires et secondaires ainsi que l’amino-méthylation de résidus (4-Me)Nai ont donné accès à des résidus d’acide diaminobutyrique rigidifiés. Dans le but de préparer des analogues Nai pouvant servir de mimes rigidifiés de résidus phénylalanine, la catalyse au palladium a rendu possible l’installation de groupements 5-aryle par couplage croisé avec différents iodoaryles. Dans un modèle de peptide, le résidu (4-Me, 5-aryl)Nai a été soumis à une analyse par dynamique moléculaire qui a révélé le positionnement de la portion Nai à la position i+1 d’un tour β de type II’, avec la chaine latérale aryle adoptant une conformation gauche (-). Ayant en main des conditions de synthèse énantioenrichie ainsi que de diversification de la position 5, la construction de peptides Nai possédant un intérêt biologique a été entreprise. Des dérivés du peptide Growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6) ont été ciblés car les analogues semicarbazide correspondant ont précédemment démontré avoir à la fois de la sélectivité et une affinité relativement grande pour le Cluster of differentiation receptor (CD36). Ils ont ainsi le potentiel de moduler l’inflammation attribuable aux macrophages dans des conditions menant à la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’athérosclérose et l’angiogenèse. Des études précédentes ont démontré que le remplacement du résidu Trp4 du GHRP-6 par un semicarbazide possédant une chaîne latérale aromatique favorisait l’adoption d’un repliement de la chaîne peptidique et une affinité sélective envers le récepteur CD36. Une méthode de synthèse sur phase solide d’analogues [(4-Me, 5-Aryle)Nai4]-GHRP-6 a été développée et utilisée pour synthétiser quatre différents peptides Nai en utilisant la résine Rink amide. Les quatre analogues se sont montrés efficaces à réduire la surproduction d’oxide nitrique (NO) dans les cellules macrophages traitées avec un agoniste du Toll-like receptor 2 (TLR2). Malgré le fait que l’évaluation biologique des analogues [(4-Me, 5-Aryle)Nai4]-GHRP-6 soit toujours en cours, leur habilité à moduler la surproduction d’oxide nitrique montre qu’ils possèdent la bonne géométrie quant à la chaîne principale et la chaîne latérale aromatique pour interagir avec le récepteur. En somme, la présente thèse a fourni des méthodes efficaces de synthèse de nouveaux analogues de peptides rigidifiés pour mimer les chaînes principale et latérales de tours β. Les résidus Nai énantioenrichis ont été synthétisés, introduits dans des séquences peptidiques d’intérêt sur phase solide et fonctionnalisés à la 4ième et 5ième position. L’utilisation de ces analogues Nai 4,5-disubstitués en chimie médicinale et peptidique offre un potentiel considérable dans l’exploration de la relation structure-activité de peptides d’intérêt biologique pour identifier et mimer les conformères bioactifs.