Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / La sténose aortique est la cardiopathie valvulaire la plus fréquente retrouvée chez les patients agés. Suite à l’apparition des symptômes, la survie des patients diminue de façon drastique en l’absence d’un remplacement valvulaire aortique. Cependant, une proportion considérable de ces patients n’est pas opérée en raison d'un risque chirurgical élevé, l'âge étant l'une des principales raisons de refus d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical. Ce défaut dans la prise en charge des ces patients a favorisé le développement du remplacement valvulaire aortique par cathéter où implantation valvulaire aortique par cathèter (TAVR ou TAVI), qui a représenté une révolution dans le traitement de la sténose aortique. Cette intervention est actuellement un traitement de routine chez les patients à haut risque chirurgical atteints d’une sténose aortique, même si la chirurgie cardiaque n’est pas contre-indiquée. Ces dernières années ont vu un changement de profil des candidats potentiels vers une population à plus faible risque. Cependant, plusieurs préoccupations demeurent. L’une des plus importantes est la survenue des arythmies et de troubles de conduction, notamment le bloc de branche gauche et le bloc auriculo-ventriculaire, qui sont des complications fréquemment associées au TAVR. Malgré l’évolution de la technologie et le développement de nouveaux dispositifs réduisant le taux global de complications, aucune amélioration n’a pas été intégrée pour prévenir l’apparition de telles complications. De plus, l'utilisation de certains dispositifs de nouvelle génération semble être associée à un risque accru de troubles de conduction, et par conséquent, l'incidence de ces complications pourrait augmenter dans le futur. Cependant, L'impact et l'évolution de ces complications sont inconnus. Ce travail de recherche évalue l'incidence et l'évolution des troubles de conduction suite au TAVR et l'impact des blocs de branche gauche de novo et de l'implantation d'un pacemaker sur les résultats cliniques et échocardiographiques. / The aortic stenosis is one of the most frequent valvular heart diseases, which is mostly diagnosed in older patients. With the symptoms onset, the lifespan of such patients dramatically decrease unless an aortic valve replacement is performed. However, a considerable proportion of such patients do not undergo cardiac surgery owing to a perceived high risk, being the advanced age one of main reasons to deny surgical aortic valve replacement. Such deficiency in the care of these patients has favoured the development of transcatheter aortic valve replacement or implantation (TAVR or TAVI), which has revolutionized the treatment of aortic stenosis. This treatment is now a routine therapy in high-risk patients with aortic stenosis, even if cardiac surgery is not contraindicated. Indeed, the last years have witnessed a shift in the use of this technology to lower risk populations. TAVR technology has experienced a dramatic evolution to integrate enhanced iterations which have allowed, along with the improvement of the technology, a reduction in the risk of complications associated with this therapy. However, several concerns remain. One of them is the occurrence of arrhythmias and conductions disturbances, in particular left bundle branch block and atrioventricular block, which are frequent complications of TAVR. Despite the evolution of the technology and development of new devices leading to a reduction in the overall rate of complications, no new iterations have been integrated to prevent the occurrence of such complications. Moreover, the use of new-generation devices seems to be associated with an increased risk of such complications, and therefore, its incidence is expected to increase in the next future. Nonetheless, little is known about the impact and evolution of these disorders. This thesis evaluates the incidence and evolution of new-onset arrhythmias and conduction abnormalities after TAVR and the impact of new-onset left bundle branch block and permanent pacemaker implantation on late clinical and echocardiographic outcomes.

Le cycle régulier des contractions des oreillettes, suivi par des contractions ventriculaires, pompe le sang de manière efficace à travers le coeur. Par contre, lorsque le fin équilibre qui régule le mécanisme est débalancé, les arythmies peuvent s'installer. Parmi les multiples facteurs qui peuvent affecter l'équilibre électrophysiologique cardiaque, il faut noter une maladie métabolique dont la prévalence ne cesse d'augmenter dans la population mondiale : le diabète de type 2. En effet, cette maladie augmente les risques de souffrir d'arythmie. Nous avons d'abord développé un modèle de cobaye diabétique de type 2 par une alimentation avec une diète spéciale sur une période de 200 jours. Ces animaux nous ont permis d'obtenir nos résultats dans des conditions ex- et in-vivo. Par la suite, nous avons évalué une hypothèse selon laquelle, en présence de diabète, l'ajout d'un bloquant d'IcaL évite la prolongation excessive du QT et la pro-arythmie, lorsque d'autres médicaments prolongeant le QT sont utilisés de manière concomitante. Nous avons quantifié l'effet de l'amlodipine (Norvasc®), un médicament bloquant d'IcaL et du dofétilide (Tikosyn®), un médicament bloquant d'iKr- Les résultats obtenus ont montré que l'amlodipine renverse partiellement l'effet pro-arythmique du dofétilide et protège contre la prolongation excessive de l'intervalle QT et la pro-arythmie médicamenteuse, particulièrement en présence de diabète de type 2. En parallèle, nous avons qualifié et quantifié l'effet pro-arythmique du bupropion (Wellbutrin®, Zyban®), un antidépresseur et adjuvant à la cessation tabagique. Des élargissements du QRS avaient été rapportés lors de surdosages de bupropion. Nous avons voulu vérifier l'hypothèse selon laquelle le bupropion affecte la conduction cardiaque par un bloc des jonctions gap. À l'aide des résultats obtenus, nous avons pu dire que, contrairement aux anti-arythmiques de classe I, le bupropion n'élargit pas le QRS en bloquant IN3, mais plutôt en inhibant les jonctions gap. C'est une propriété pharmacologique exceptionnelle observée chez aucun autre médicament actuellement disponible sur le marché. L'élargissement du QRS et les troubles de conduction cardiaques s'observent à des concentrations de bupropion facilement atteignables en clinique.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment observé en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalité. Le traitement de la FA reste un défi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associés aux approches thérapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la FA est essentielle pour le développement de nouvelles thérapies offrant un meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients. La FA est caractérisée par i) un remodelage électrique délétère associé le plus souvent ii) à un remodelage structurel du myocarde favorisant la récurrence et le maintien de l’arythmie. La diminution de la période réfractaire effective au sein du tissu auriculaire est un élément clef du remodelage électrique. Le remodelage structurel, quant à lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altère la propagation de l’influx électrique dans les oreillettes. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Récemment, le rôle des microARNs (miARNs) a été pointé du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont été i) d'acquérir une compréhension approfondie du rôle des miARNs dans la régulation de l’expression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le rôle de ces molécules dans l’installation d’un substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectué une analyse bio-informatique combinée à des approches expérimentales spécifiques afin d’identifier clairement les miARNs démontrant un fort potentiel de régulation des gènes codant pour l’expression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifié un nombre limité de miARNs cardiaques qui possédaient ces propriétés. Sur la base de ces résultats, nous avons démontré que l’altération de l'expression des canaux ioniques, observée dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, l’ischémie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut être soumise à ces miARNs suggérant leur implication dans l’arythmogénèse. La régulation du courant potassique IK1 est un facteur déterminant du remodelage électrique auriculaire associée à la FA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons émis l’hypothèse que l'altération de l’expression des miARNs soit corrélée à l’augmentation de l’expression d’IK1 dans la FA. Nous avons constaté que l’expression de miR-26 est réduite dans la FA et qu’elle régule IK1 en modulant l’expression de sa sous-unité Kir2.1. Nous avons démontré que miR-26 est sous la répression transcriptionnelle du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) et que l’activité accrue de NFATc3/c4, aboutit à une expression réduite de miR-26. En conséquence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin démontré que l’interférence in vivo de miR-26 influence la susceptibilité à la FA en régulant IK1, confirmant le rôle prépondérant de miR-26 dans le remodelage auriculaire électrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associé à la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et l’influx cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherché à déterminer i) si le canal perméable au Ca2+, TRPC3, jouait un rôle dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) étudié le rôle potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons démontré que les canaux TRPC3 favorisent l’influx du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dépendante ERK et en conséquence activent la prolifération des fibroblastes. Nous avons également démontré que l’expression du TRPC3 est augmentée dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empêche le développement de substrats reliés à la FA. Nous avons par ailleurs validé que miR-26 régule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montré que l'expression réduite du miR-26 est également due à l’activité augmentée de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi l’augmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel lié à la FA. En conclusion, nos résultats mettent en évidence l'importance des miARNs dans la régulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un rôle important dans le remodelage électrique et structurel associé à la FA et ce, en régulant IK1 et l’expression du canal TRPC3. Notre étude démasque ainsi un mécanisme moléculaire de contrôle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier représente apres ces travaux une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour traiter la FA. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequently-encountered arrhythmia in clinical practice and constitutes a major cause of cardiac morbidity and mortality. The management of AF remains a major challenge as current therapeutic approaches are limited by potential adverse effects and high rate of AF recurrence/persistence. A better understanding of the mechanisms underlying AF is of great importance to improve AF therapy. AF is characterized by impaired electrical and structural remodeling, both of which favors the recurrence and maintenance of the arrhythmia. A key feature in electrical remodeling is the reduced atrial effective refractory period, due to ion channel alteration. Structural remodeling, on the other hand, mainly results from atrial fibrosis. However, the precise molecular mechanisms underlying these remodeling processes are still incompletely understood. The importance of microRNAs (miRNAs) in various pathophysiological conditions of the heart has been well established, but little is known with regard to cardiac arrhythmias. Emerging evidence suggests that dysregulation of miRNAs may underlie heart rhythm disturbances. The aim of the present work was to acquire a comprehensive understanding of miRNA-mediated regulation of ion channels in cardiac arrhythmias. Notably, we will focus on the mechanistic insights of miRNAs related to the control of AF. Currently available experimental approaches do not permit thorough characterization of miRNA targeting. For this purpose, we performed bioinformatic analyses in conjunction with experimental approaches to identify miRNAs from the database that potentially regulate human cardiac ion channel genes. We found that only a subset of miRNAs target cardiac ion channel genes. Based on these results, we further demonstrated that the dysregulation of ion channel gene expression observed in various cardiac disorders (e.g. cardiomyopathy, myocardial ischemia, and atrial fibrillation) can be explained by the dysregulation of miRNAs. These findings further support the potential implication of miRNAs in arrhythmogenesis under these cardiac conditions. The upregulation of the cardiac inward rectifying potassium current, IK1, is a key determinant of adverse atrial electrical remodeling associated with AF. The molecular mechanisms underlying this ionic remodeling are poorly understood. We hypothesized that altered miRNA expression is responsible for IK1 upregulation in AF. We found that miR-26 is significantly downregulated in AF and regulates IK1 by controlling the expression of its underlying subunit Kir2.1. Moreover, we demonstrated that miR-26 is under the transcriptional repression of the nuclear factor of activated T cells (NFAT) and enhanced activities of members of the NFAT family, NFATc3/c4, results in miR-26 downregulation, which accounts for IK1 enhancement in AF. Furthermore, we observed that in vivo interference of miR-26 affects AF susceptibility via the regulation of IK1, suggesting an important role of miR-26 in atrial electrical remodeling. Atrial fibrosis is a major constituent in AF-associated adverse atrial structural remodeling, involving the activation of fibroblasts and cellular Ca2+ entry. Here, we sought to determine whether the Ca2+ permeable channel, TRPC3, plays a role in AF-induced fibrosis by promoting fibroblast activation. Furthermore, we investigated the potential role of miRNAs in this context. We found that TRPC3 channels promote Ca2+-entry, which results in activation of Ca2+-dependent ERK-signaling and consequently fibroblast activation. We also demonstrated that TRPC3 is upregulated in AF and in vivo TRPC3 blockade suppresses the development of AF-promoting substrate. Furthermore, we observed that miR-26 regulates TRPC3 channels via controlling the expression of the underlying channel subunit and is downregulated in AF-fibroblasts. Finally, we showed that the reduced expression of miR-26 is also due to the enhanced NFATc3/c4 activities in AF-fibroblasts and accounts for AF-induced upregulation of TRPC3, suggesting the potential contribution of miR-26 in AF-related adverse structural remodeling process. In conclusion, our findings emphasize the importance of miRNAs in the regulation of cardiac ion channels. Notably, miR-26 plays a crucial role in AF-associated electrical and structural remodeling via the regulation of IK1 and TRPC3 channel genes. Thus, our study unravels a novel molecular control mechanism of AF at the miRNA level, suggesting miR-26 as a new and promising therapeutic target for AF.

L'objectif du travail était l'étude des effets ventilatoires et cardiovasculaires de l'hyperventilation volontaire (HV) ainsi que psychophysiologiques chez les sujets sains et les patients souffrant de trouble panique. Nous avons mené deux études : la première sur des sujets sains sur lesquels le débit ventilatoire, les mouvements du thorax et de l'abdomen, le pourcentage de CO2 dans l'air expiré (FETCO2), l'électrocardiogramme (ECG) ont été enregistre au cours de deux tests d'hyperventilation : l'un à la fréquence de repos (THV) et l'autre à la fréquence de 20 cycles par minute (THV20). La deuxième étude a porté sur un groupe de sujets sains (groupe contrôle) et un groupe de patients souffrant du trouble panique (TP) sur lesquels le débit ventilatoire et l'ECG ont été enregistrés et les niveaux d'anxiété (Spielbergher), de dépression (Beck), du stress (Holmes), des symptômes de troubles fonctionnels (Profil Végétatif) et des symptômes produits par l'hyperventilation ont été évalués. Les variables ventilatoires classiques ont été calculées cycle par cycle. La forme des cycles ventilatoires a été étudiée en calculant les asters (représentation vectorielle des quatre premières harmoniques d'une décomposition en série de Fourier de chaque cycle respiratoire) ainsi que les triads (complexe trivarié: volume courant Vt, temps d'inspiration Ti et d'expiration Te). Les asters et triads ont été comparés dans les différentes conditions en utilisant un test statistique multi-varié (test de similarité). Les composantes du spectre de la période cardiaque, les périodes cardiaques moyennes et les coefficients de variation de la période cardiaque ont été calculés à partir des intervalles RR de l'ECG. Les résultats du test de similarité montrent que la forme du cycle ventilatoire de repos est modifiée au cours de l'hyperventilation volontaire, mais que la forme cycle à l'HV est conservée à un an d'intervalle et aussi pour les périodes d'HV des deux tests THV et TVH20. L'hyperventilation volontaire modifie significativement les caractéristiques de la ventilation (variables et forme du cycle). Cependant, au cours de l'hyperventilation volontaire ces caractéristiques sont conservées à un an d'intervalle et il semble que la personnalité ventilatoire de repos ne se conserve pas au cours de l'HV, mais l'on retrouve une personnalité « différente » au cours de l'HV. Les variables ventilatoires et leurs coefficients de variation sont modifiés pendant toutes les périodes des deux tests d'hyperventilation. Les variables ventilatoires du groupe contrôle ne sont significativement différentes du groupe TP qu'au cours des trois premières minutes de récupération. La variabilité cardiaque est significativement modifiée au cours des périodes des tests d'hyperventilation volontaire. La variabilité cardiaque est significativement plus faible chez les patients TP que chez les sujets sains et l'analyse des composantes spectrales de la période cardiaque permet de déduire que les patients semblent présenter au repos et pendant l'HV, une activité cardio-vagale plus faible et une activité sympathique plus élevée que les sujets sains. Les patients TP ont des niveaux plus élevés d'anxiété et de dépression que les sujets du groupe contrôle. Au cours des trois première minutes de récupération après l'hyperventilation volontaire à la fréquence de repos, la ventilation est plus élevée chez les sujets présentant une anxiété élevée que chez ceux présentant une anxiété normale à moyenne. Le nombre de symptômes fonctionnels et produits par l'hyperventilation volontaire est aussi plus élevé chez les sujets présentant une anxiété élevée. / The aim of this research was the evaluation of the ventilatory and cardiovascular effects the voluntary hyperventilation (HV) and psychophysiological peculiarities in healthy subjects and patients with panic disorder. We performed two studies: we recorded the airflow, thoracic and abdominal movements, percent of the CO2 in expired air (FETCO2), electrocardiogram (ECG) in a group of healthy subjects during the two voluntary hyperventilation tests: at rest frequency (THV) and at 20 breaths per minute (THV20). The second study was performed on the healthy subjects (control group) and panic disorder patients (TP): airflow and ECG were recorded and the levels of anxiety (Spielbergher), depression (Beck), stress (Holmes), functional symptoms (Vegetative Profile) and symptoms generated by voluntary hyperventilation were evaluated. The classical respiratory variables were calculated cycle by cycle. The shape of ventylatory cycles were studied by calculation of asters (vectorial representation of the first four harmonics obtained by Fourier transformation of each respiratory cycle) and triads (trivariate complex tidal volume - Vt, inspiratory - Ti and expiratory - Te times). The asters and triads were compared in different conditions using statistical multivariate test (similarity test). The components of heart periods spectre, mean cardiac periods and their variation coefficients were determined from the RR intervals of ECG. The results of the similarity test show the change of respiratory cycle shape during voluntary hyperventilation compared with rest, but the shape of the cycle during HV is conserved during one year interval and between periods of HV of two tests THV and THV20. Voluntary hyperventilation changes significantly ventilatory characteristics (variables and shape of cycle). However, these characteristics are conserved during voluntary hyperventilation after one year interval and the rest ventilatory personality is not conserved during HV, but the different personality appears during HV. Ventilator variables and their variation coefficients are modified during all periods of the two hyperventilation tests. The ventilatory variables of the control group compared with TP group differ only during first three minutes of recovery. Heart rate variability is significantly modified during all periods of hyperventilation test. Heart rate variability is significantly diminished in TP patients compared with healthy subjects and the analysis of spectral components of cardiac period allows affirming a weaker cardio-vagal activity and higher sympathetic activity compared with the healthy subjects. The TP patients compared with control group have higher levels of anxiety and depression. The ventilation during three minutes of recovery after voluntary hyperventilation at rest frequency is higher in subjects with high anxiety level compared with subjects with normal and mean level of anxiety. The number of functional symptoms and symptoms caused by voluntary hyperventilation is also higher in subjects with high anxiety.

Le syndrome de Brugada (SBr) est une arythmie cardiaque héréditaire à pénétrance partielle. Cette pathologie est caractérisée par une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites (V1 à V3) sur l'ECG et un risque important de mort subite et de syncope par fibrillation ventriculaire. Les mutations dans le gène SCN5A, qui code le canal sodique cardiaque Nav1.5, sont mises en cause dans 20% des cas. Le canal sodique cardiaque est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action dans le myocarde. Ainsi, la perte de fonction de ce canal joue un rôle important dans le SBr. Ce travail permet de mieux comprendre les conséquences des mutations de la région N-terminale très conservée au cours de l'évolution, dans le SBr et le rôle de cette dernière dans la fonction du canal Nav1.5. Nous avons montré que certaine mutation de la région la région N-terminale mène à la rétention du canal mutant dans le réticulum endoplasmique précédant sa dégradation par le protéasome. En conséquence ces mutations semblent bien être responsables du SBr. Par ailleurs, cette région joue un rôle important dans la capacité d'ouverture du canal sodique cardiaque. Nous avons mis en évidence que la présence de canaux mutants peut altérer le transport à la membrane du canal sauvage menant à un effet dominant négatif. Mais aussi la capacité du canal non fonctionnel R878C-Nav1.5, qui est capable d'atteindre la membrane plasmique, à restaurer partiellement le courant sodique de mutants retenus dans des compartiments intracellulaires. Ce phénomène de transcomplémentation montre que les canaux sodiques sont capables de coopérer.

Les mutations du gène SCN5A, codant la sous-unité ? du canal Na+ cardiaque Nav1.5, sont responsables d'arythmies cardiaques héréditaires. La pénétrance incomplète observée dans ces maladies suggère l'existence d'autres facteurs modulant le phénotype associé à ces mutations. Dans ce travail de thèse, nous avons caractérisé deux mutations identifiées dans SCN5A. Le mutant R104W, identifié chez un patient atteint du syndrome de Brugada, est retenu dans le réticulum endoplasmique (RE), dégradé par le protéasome et abolit le courant Na+. Co-exprimé avec le canal sauvage, R104W conduit à la rétention de celui-ci dans le RE, résultant en un effet dominant négatif sur les canaux sauvages. Nous avons démontré que ce nouveau mécanisme mettait en jeu une interaction entre les sous-unités ? de Nav1.5. La mutation R1860Gfs*12 a été identifiée dans une famille présentant des arythmies auriculaires. Dans un système d'expression hétérologue, ce mutant induit à la fois une perte et un gain de fonction de Nav1.5. La modélisation informatique nous a permis de montrer que la perte de fonction était plus prononcée dans les cellules auriculaires que ventriculaires. De plus, nous avons montré que la présence de polymorphismes en amont du gène PITX2 dans cette famille pouvait expliquer la variabilité des phénotypes observés. En conclusion, l'interaction entre les sous-unités ? de Nav1.5, les propriétés électriques différentes entre oreillette et ventricule et la présence de polymorphismes chez les patients porteurs de mutations SCN5A sont des facteurs importants dans l'interprétation des effets fonctionnels de ces mutations, contribuant à la variabilité phénotypique des canalopathies Na+.

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment observé en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalité. Le traitement de la FA reste un défi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associés aux approches thérapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la FA est essentielle pour le développement de nouvelles thérapies offrant un meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients. La FA est caractérisée par i) un remodelage électrique délétère associé le plus souvent ii) à un remodelage structurel du myocarde favorisant la récurrence et le maintien de l’arythmie. La diminution de la période réfractaire effective au sein du tissu auriculaire est un élément clef du remodelage électrique. Le remodelage structurel, quant à lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altère la propagation de l’influx électrique dans les oreillettes. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Récemment, le rôle des microARNs (miARNs) a été pointé du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont été i) d'acquérir une compréhension approfondie du rôle des miARNs dans la régulation de l’expression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le rôle de ces molécules dans l’installation d’un substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectué une analyse bio-informatique combinée à des approches expérimentales spécifiques afin d’identifier clairement les miARNs démontrant un fort potentiel de régulation des gènes codant pour l’expression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifié un nombre limité de miARNs cardiaques qui possédaient ces propriétés. Sur la base de ces résultats, nous avons démontré que l’altération de l'expression des canaux ioniques, observée dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, l’ischémie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut être soumise à ces miARNs suggérant leur implication dans l’arythmogénèse. La régulation du courant potassique IK1 est un facteur déterminant du remodelage électrique auriculaire associée à la FA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons émis l’hypothèse que l'altération de l’expression des miARNs soit corrélée à l’augmentation de l’expression d’IK1 dans la FA. Nous avons constaté que l’expression de miR-26 est réduite dans la FA et qu’elle régule IK1 en modulant l’expression de sa sous-unité Kir2.1. Nous avons démontré que miR-26 est sous la répression transcriptionnelle du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) et que l’activité accrue de NFATc3/c4, aboutit à une expression réduite de miR-26. En conséquence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin démontré que l’interférence in vivo de miR-26 influence la susceptibilité à la FA en régulant IK1, confirmant le rôle prépondérant de miR-26 dans le remodelage auriculaire électrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associé à la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et l’influx cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherché à déterminer i) si le canal perméable au Ca2+, TRPC3, jouait un rôle dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) étudié le rôle potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons démontré que les canaux TRPC3 favorisent l’influx du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dépendante ERK et en conséquence activent la prolifération des fibroblastes. Nous avons également démontré que l’expression du TRPC3 est augmentée dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empêche le développement de substrats reliés à la FA. Nous avons par ailleurs validé que miR-26 régule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montré que l'expression réduite du miR-26 est également due à l’activité augmentée de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi l’augmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel lié à la FA. En conclusion, nos résultats mettent en évidence l'importance des miARNs dans la régulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un rôle important dans le remodelage électrique et structurel associé à la FA et ce, en régulant IK1 et l’expression du canal TRPC3. Notre étude démasque ainsi un mécanisme moléculaire de contrôle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier représente apres ces travaux une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour traiter la FA. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequently-encountered arrhythmia in clinical practice and constitutes a major cause of cardiac morbidity and mortality. The management of AF remains a major challenge as current therapeutic approaches are limited by potential adverse effects and high rate of AF recurrence/persistence. A better understanding of the mechanisms underlying AF is of great importance to improve AF therapy. AF is characterized by impaired electrical and structural remodeling, both of which favors the recurrence and maintenance of the arrhythmia. A key feature in electrical remodeling is the reduced atrial effective refractory period, due to ion channel alteration. Structural remodeling, on the other hand, mainly results from atrial fibrosis. However, the precise molecular mechanisms underlying these remodeling processes are still incompletely understood. The importance of microRNAs (miRNAs) in various pathophysiological conditions of the heart has been well established, but little is known with regard to cardiac arrhythmias. Emerging evidence suggests that dysregulation of miRNAs may underlie heart rhythm disturbances. The aim of the present work was to acquire a comprehensive understanding of miRNA-mediated regulation of ion channels in cardiac arrhythmias. Notably, we will focus on the mechanistic insights of miRNAs related to the control of AF. Currently available experimental approaches do not permit thorough characterization of miRNA targeting. For this purpose, we performed bioinformatic analyses in conjunction with experimental approaches to identify miRNAs from the database that potentially regulate human cardiac ion channel genes. We found that only a subset of miRNAs target cardiac ion channel genes. Based on these results, we further demonstrated that the dysregulation of ion channel gene expression observed in various cardiac disorders (e.g. cardiomyopathy, myocardial ischemia, and atrial fibrillation) can be explained by the dysregulation of miRNAs. These findings further support the potential implication of miRNAs in arrhythmogenesis under these cardiac conditions. The upregulation of the cardiac inward rectifying potassium current, IK1, is a key determinant of adverse atrial electrical remodeling associated with AF. The molecular mechanisms underlying this ionic remodeling are poorly understood. We hypothesized that altered miRNA expression is responsible for IK1 upregulation in AF. We found that miR-26 is significantly downregulated in AF and regulates IK1 by controlling the expression of its underlying subunit Kir2.1. Moreover, we demonstrated that miR-26 is under the transcriptional repression of the nuclear factor of activated T cells (NFAT) and enhanced activities of members of the NFAT family, NFATc3/c4, results in miR-26 downregulation, which accounts for IK1 enhancement in AF. Furthermore, we observed that in vivo interference of miR-26 affects AF susceptibility via the regulation of IK1, suggesting an important role of miR-26 in atrial electrical remodeling. Atrial fibrosis is a major constituent in AF-associated adverse atrial structural remodeling, involving the activation of fibroblasts and cellular Ca2+ entry. Here, we sought to determine whether the Ca2+ permeable channel, TRPC3, plays a role in AF-induced fibrosis by promoting fibroblast activation. Furthermore, we investigated the potential role of miRNAs in this context. We found that TRPC3 channels promote Ca2+-entry, which results in activation of Ca2+-dependent ERK-signaling and consequently fibroblast activation. We also demonstrated that TRPC3 is upregulated in AF and in vivo TRPC3 blockade suppresses the development of AF-promoting substrate. Furthermore, we observed that miR-26 regulates TRPC3 channels via controlling the expression of the underlying channel subunit and is downregulated in AF-fibroblasts. Finally, we showed that the reduced expression of miR-26 is also due to the enhanced NFATc3/c4 activities in AF-fibroblasts and accounts for AF-induced upregulation of TRPC3, suggesting the potential contribution of miR-26 in AF-related adverse structural remodeling process. In conclusion, our findings emphasize the importance of miRNAs in the regulation of cardiac ion channels. Notably, miR-26 plays a crucial role in AF-associated electrical and structural remodeling via the regulation of IK1 and TRPC3 channel genes. Thus, our study unravels a novel molecular control mechanism of AF at the miRNA level, suggesting miR-26 as a new and promising therapeutic target for AF.

Depuis l'avènement des technologies, nous observons un intérêt marqué pour l'étude de l'association entre des concepts psychologiques et physiques. À l'heure actuelle, aucune étude ne semble avoir évalué le lien existant entre le fonctionnement réflexif, l'attachement ainsi qu'un marqueur physiologique tel que l'arythmie sinusale respiratoire chez les enfants d'âge scolaire dans un contexte de régulation émotionnelle. Cette étude a donc pour objectif d'examiner l'association entre le fonctionnement réflexif et la réactivité physiologique d'enfant d'âge scolaire en réponse à une tâche standardisée susceptible d'évoquer des besoins liés à l'attachement et d'examiner dans quelle mesure cette association est médiée/modérée par l'attachement. Un échantillon de 76 enfants de la communauté âgé de 8 à 12 ans a complété dans un premier temps le Child Attachment Interview (CAI). Dans un deuxième temps, ils ont complété la tâche standardisée, susceptible d'évoquer des besoins liés à l'attachement, puis une mesure de leur réactivité cardiaque conceptualisée en tant que l'arythmie sinusale respiratoire a été collectée en deux temps de mesure, soit la réactivité et la régulation. Les résultats révèlent qu'un niveau de fonctionnement réflexif élevé est associé à un niveau de réactivité physiologique plus faible (niveau d'arythmie sinusale respiratoire plus élevé) pendant la tâche standardisée ainsi qu'à une meilleure régulation à la suite de la tâche. Ces résultats particulièrement saillants pour les enfants avec un attachement préoccupé, n'ont toutefois pas été observés chez les enfants avec un attachement détaché. Cette étude permet de conclure que le fonctionnement réflexif est lié à la régulation émotionnelle chez les enfants.

L’ischémie aigüe (restriction de la perfusion suite à l’infarctus du myocarde) induit des changements majeurs des propriétés électrophysiologique du tissu ventriculaire. Dans la zone ischémique, on observe une augmentation du potassium extracellulaire qui provoque l’élévation du potentiel membranaire et induit un "courant de lésion" circulant entre la zone affectée et saine. Le manque d’oxygène modifie le métabolisme des cellules et diminue la production d’ATP, ce qui entraîne l’ouverture de canaux potassique ATP-dépendant. La tachycardie, la fibrillation ventriculaire et la mort subite sont des conséquences possibles de l’ischémie. Cependant les mécanismes responsables de ces complications ne sont pas clairement établis. La création de foyer ectopique (automaticité), constitue une hypothèse intéressante expliquant la création de ses arythmies. Nous étudions l’effet de l’ischémie sur l’automaticité à l’aide d’un modèle mathématique de la cellule ventriculaire humaine (Ten Tusscher, 2006) et d’une analyse exhaustive des bifurcations en fonction de trois paramètres : la concentration de potassium extracellulaire, le "courant de lésion" et l’ouverture de canaux potassiques ATP-dépendant. Dans ce modèle, nous trouvons que seule la présence du courant de lésion peut entrainer une activité automatique. Les changements de potassium extracellulaire et du courant potassique ATP-dépendant altèrent toutefois la structure de bifurcation. / Acute ischemia (restriction in blood supply to part of the heart which can result in myocardial infarction) induces major changes in the electrophysiological properties of the ventricular tissue. Extracellular potassium concentration increases in the ischemic zone, leading to an elevation of the resting membrane potential that creates an “injury current” between the infarcted and the healthy zone. In addition, the lack of oxygen impairs the metabolic activity of the myocytes and decreases ATP production, thereby affecting ATP-sensitive potassium channels. A frequent complication of myocardial infarction is tachycardia, fibrillation and sudden cardiac death, but the mechanisms underlying their initiation are still debated. One hypothesis is that these arrhythmias may be triggered by abnormal automaticity. We have investigated the effect of ischemia on myocyte automaticity by performing a comprehensive bifurcation analysi(fixed points, cycles and their stability) of a human ventricular myocyte model (Ten Tusscher, 2006) as a function of three ischemia-relevant parameters: extracellular potassium, injury current, and ATP-sensitive potassium current. In this single-cell model, we found that automatic activity was possible only in the presence of an injury current. Changes in extracellular potassium and ATP-sensitive potassium current significantly altered the bifurcation structure as a function of IS, including the occurrence of early-after-depolarization. The results provide a sound basis for studying higher-dimensional tissue structures representing an ischemic heart.