Thesis (M.Sc.)--Memorial University of Newfoundland, 2004. / Bibliography: leaves 79-97.

100 p. / Inclui proposições / Submitted by SOUZA ROBERTO (robertomdes@gmail.com) on 2013-08-01T14:07:24Z No. of bitstreams: 1 Manoel José de Araújo (1882).pdf: 18195439 bytes, checksum: 1d3a9d7ef5bb75378fa18d3b4b6a7250 (MD5) / Rejected by Ribeiro Graça (graca.mr@hotmail.com), reason: verificar o tít completo . on 2013-08-01T19:52:25Z (GMT) / Submitted by SOUZA ROBERTO (robertomdes@gmail.com) on 2013-08-05T16:27:33Z No. of bitstreams: 1 Manoel José de Araújo (1882).pdf: 18195439 bytes, checksum: 1d3a9d7ef5bb75378fa18d3b4b6a7250 (MD5) / Approved for entry into archive by Ribeiro Graça (graca.mr@hotmail.com) on 2013-08-07T18:21:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Manoel José de Araújo (1882).pdf: 18195439 bytes, checksum: 1d3a9d7ef5bb75378fa18d3b4b6a7250 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-07T18:21:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Manoel José de Araújo (1882).pdf: 18195439 bytes, checksum: 1d3a9d7ef5bb75378fa18d3b4b6a7250 (MD5) / Tese de concurso apresentada à Faculdade de Medicina da Bahia. Dentre os inúmeros fenômenos mórbidos que ocupam a atenção da patologia, destaca-se a ataxia locomotriz progressiva. Devido sua importância tem despertado estudos, sobretudo, no que diz respeito as condições patológicas de sua produção, seu diagnóstico e tratamento.

Orientador: Iscia Lopes Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T16:11:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barreto_DanielaMedeirosdeCastro_D.pdf: 3392835 bytes, checksum: 1207196c754a9cd271ea32132416763b (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA 3) ou doença de Machado-Joseph (MJD) faz parte de um grupo heterogêneo de doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central, caracterizadas por degeneração do cerebelo e de suas vias aferentes e eferentes. O gene para a SCA3/MJD foi mapeado no braço longo do cromossomo 14 e foi denominado MJD1. A mutação é caracterizada pela expansão de trinucleotídeos CAG instáveis e o produto gênico, a proteína ataxina-3 mutante ou MJD1a, apresenta expansões do trato de poliglutamina (poliQ) próximas à região C-terminal. Evidências experimentais relacionam os mecanismos de neurodegeneração ao acúmulo da proteína ataxina-3 mutante no núcleo de neurônios levando à formação de inclusões intranucleares ubiquitina-positivas e à morte celular. Porém, a função da proteína normal permanece desconhecida. Já que muitas funções celulares são realizadas quando as proteínas interagem umas com as outras, a caracterização de seus ligantes poderá fornecer informações importantes sobre os processos biológicos dos quais elas participam. Assim, a identificação de interações de proteínas com a ataxina-3 juntamente com seu estudo estrutural, são o ponto de partida para análises funcionais bem como para a compreensão dos mecanismos patológicos da doença. Isto possibilitará, no futuro, a habilidade no projeto e síntese de novos catalisadores, materiais e fármacos que poderão contribuir para a eliminação da doença e/ou melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Com este objetivo, este trabalho implementou um protocolo reprodutível, robusto e confiável de expressão e purificação das formas normal e mutante da ataxina-3 humana, com isso, iniciando uma importante linha de pesquisa em nosso laboratório / Abstract: Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA 3) also known as Machado-Joseph disease (MJD) belongs to a heterogeneous group of neurodegenerative diseases of the central nervous system and is characterized by the degeneration of cerebellum and its afferent and efferent ways. The SCA3/MJD gene was mapped on chromosome 14 and was named MJD1, the causative mutation is an instable CAG trinucleotide expansion in the gene product, the mutant ataxin-3, and polyglutamine tract is located near the C-terminus region. Several experiments relate the ataxin-3 neurodegeneration mechanism with the formation of ubiquitin-positive neuronal intranuclear inclusions leading to cell death. However, the normal functions of the protein remain unknown. Protein function is usually carried-out through protein interactions; therefore, the identification of protein binding substrates can give important functional information on relevant biological function and pathways. Therefore, the identification of proteins that interact with ataxin-3 and its structural studies are important starting points for function analysis, as well as to better understand the mechanisms underlying the neurodegeneration in the disease condition. This will eventually lead to the development of compounds and drugs that could eliminate the disease or improve the patients' quality of life. At completion of our study we were able to develop a robust and efficient protocol for expression and purification of large amounts of human ataxin-3 in its normal and expanded forms; thus starting a new line of research in our laboratory / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Orientadores : Iscia T. Lopes Cendes, Roberto B. Paiva e Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T11:40:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paiva_RejaneScolariRezende_M.pdf: 575998 bytes, checksum: 4c7b737f5034f8deba66e750039eb01d (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Com o avanço da genética molecular, hoje é possível detectar alterações genéticas específicas responsáveis por várias doenças, até mesmo antes do indivíduo manifestar qualquer sintoma. Assim, testes genéticos podem ser realizados para a confirmação diagnóstica, o teste diagnóstico (TD) e para a realização de testes pré-sintomáticos ou testes preditivos (TP). Neste trabalho abordamos questões relacionadas com os testes moleculares, TD e TP, para dois grupos de doenças neurodegenerativas: a doença de Huntington (DH) e as ataxias espinocerebelares (AEC). Ambas são doenças degenerativas, progressivas, geralmente familiares, cujo sintomas se iniciam em idade variada entre a primeira e a quinta década de vida, progridem lentamente, levando ao óbito após 15 a 20 anos. Nossos objetivos principais foram: a) conhecer a opinião dos pacientes que se submetem a confirmação diagnóstica, pelo teste molecular (TD) e b) investigar a opinião e atitudes dos profissionais de saúde, que podem seguir esses pacientes, em relação ao TD e TP. Utilizamos questionários padronizados abordando questões específicas para cada um dos objetivos propostos. No grupo de pacientes foram entrevistados um total de 40 indivíduos, sendo 30 no período anterior ao recebimento do resultado do TD. Foram também enviados 530 questionários para profissionais de saúde divididos em cinco grupos: 80 médicos geneticistas, 100 neurologistas, 100 psiquiatras, 100 enfermeiros e 150 psicólogos. Pode-se observar que a grande maioria dos pacientes, sendo 82% dos pacientes com DH e 79% com AEC realizam o TD para obter a confirmação diagnóstica. Contudo, 100% dos pacientes para DH e 95% para AEC acreditam que a realização do TD terá impacto importante nas pesquisas sobre a qual é portador. Além disso, 73% dos pacientes com DH e 79% dos pacientes com AEC, consideram que a realização do TD é importante para o planejamento familiar. Contudo, grande parte dos pacientes, tanto para DH quento para AEC não demonstraram receios referentes a realização do TD. Com relação aos profissionais de saúde, 24% dos profissionais responderam ao questionário, sendo 24% dos enfermeiros, 30% dos médicos geneticistas, 18% dos neurologistas, 24% dos psiquiatras e 23% dos psicólogos. Observamos que há diferença entre os grupos de profissionais que participaram deste trabalho quanto ao conhecimento do TD e TP. A maioria dos profissionais que estão acompanhando pacientes com DH ou AEC e que conhecem a possibilidade desses pacientes realizarem o TD e TP são os neurologistas (65%) e médicos geneticistas (29%). No entanto, 94% dos neurologistas e 61% dos médicos geneticistas, preferem não lidar com as questões referentes a orientação sobre o TD e TP. Apesar de desnecessário do ponto de vista do seguimento médico, a realização do TD parece ser benéfica para os pacientes, diminuindo sua ansiedade com relação a incerteza do diagnóstico. Com isso, concluímos que o TD deve continuar a ser oferecido aos pacientes do ambulatório de neurogenética. Além disso, os profissionais de saúde que podem vir a acompanhar pacientes com DH e AEC devem ser melhor orientados quanto as doenças e seus respectivos testes, para aprimorar o atendimento destes pacientes e seus familiares / Abstract: Recent advances in molecular genetics have made it possible to detect specific genetic alterations responsible for various diseases even before the individual manifests any symptoms. Hence, genetic tests can be performed to confirm diagnoses - diagnostic tests (DT) as well as pre-symptomatic or predictive tests (PT). This study deals with aspects related to the molecular tests DT and PT for two groups of neurodegenerative diseases: Huntington¿s Disease (HD) and Spinocerebellar Ataxias (SCA). Both the diseases are progressive, degenerative, generally familial, with varying ages for the onset of symptoms, ranging from the first to the fifth decade of life, progress slowly and lead to death after 15 to 20 years. Our main objectives were: a) to obtain the opinion of patients who are subjected to a diagnostic confirmation using the molecular test (DT) ; b) to study the opinion and attitude of health professionals who accompany these patients with regard to the DT and PT. We utilized a standardized questionnaire consisting of specific questions for each of our objectives. A total of 40 individuals were interviewed from the patient group, 30 of these patients were interviewed before they received the DT results. A total of 530 questionnaires were sent to five groups of health professionals: 80 geneticists; 100 neurologists; 100 psychiatrists; 100 nurses; 150 psychologists. It was observed that a great majority of the patients- 82% of the patients with HD and 79% of the patients with SCA underwent the DT for diagnostic confirmation. The opinion of 100% of the HD patients and 95% of the SCA patients was that the DT had an important impact on research being conducted on these diseases. In addition, 73% of the patients with HD and 79% of the SCA patients considered the DT to be important for family planning. Overall, most of the patients, both HD and SCA, did not demonstrate any apprehension in relation to the DT. In the case of the health professionals, 24% answered the questionnaire. This percentage consisted of 24% of the nurses, 30% of the geneticists, 18% of the neurologists, 24% of the psychiatrists and 23% of the psychologists.A difference was observed in the various professional groups with regard to knowledge about DT and PT. Most of the professionals who accompanied their HD and SCA patients and knew about the possibilities of the DT and PT were neurologists (65%) and geneticists (29%). Nevertheless, 94% of the neurologists and 61% of the geneticists preferred not having to deal with questions related to DT and PT guidance. Although unnecessary for the medical follow-up, the DT is beneficial for patients as it reduces anxiety resulting from uncertain diagnostics. Therefore, the DT should be offered to patients at the Neurogenetic ambulatory unit and health professionals who accompany their HD and SCA patients should be provided with better guidance regarding the disease and their respective tests so that there is an improvement in the treatment received by the patients and their families / Mestrado / Genetica Medica / Mestre em Ciências Médicas

Orientadores: Iscia Lopes-Cendes, Marilisa Mantovani Guerreiro, Fernando Cendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T20:31:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Morais_MariaIsabelCaldeiraRodrigues_M.pdf: 28069480 bytes, checksum: 2b134c38da2f268a0ee7883de4f38562 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: As Epilepsias Mioclônicas Progressivas (EMPs), formam um grupo raro de desordens geneticamente determinadas e freqüentemente familiais. Caracterizam-se por apresentarem a tríade clínica: epilepsia, mioclonias e declínio neurológico progressivo, como demência e ataxia. As cinco principais causas desta síndrome são: doença de Unverricht-Lundborg (DUL), doença de Lafora (DL), as lipofuscinoses ceroides neuronais (LCN), as encefalomiopatias mitocondriais com fibras vermelhas rajadas (MERRF) e as sialidoses. O objetivo principal deste trabalho foi estudar um grupo de pacientes com EMP, visando chegar ao diagnóstico das causas específicas, através da história clínica, exames de propedêutica armada e testes específicos. Tais estratégias pretendiam: a) determinar as causas mais freqüentes da EMP em nosso meio, b) determinar a utilidade, na prática clínica, dos testes empregados em nosso trabalho, c) estabelecer correlações entre o fenótipo (quadro clínico) e o genótipo (identificação de mutações gênicas específicas), e d) propor um algoritmo diagnóstico adequado a nossa realidade. Para atingirmos os objetivos utilizamos: avaliação clínica neurológica, eletroencefalograma (EEG), ressonância magnética de crânio (RNM), exames histopatológicos e a análise molecular de alguns genes candidatos. Estudamos 25 pacientes pertencentes a 21 familias não-relacionadas. Incluímos todos os pacientes com o diagnóstico provável de EMP avaliados em nosso serviço entre outubro de 2000 a agosto de 2002. O critério inclusão foi a presença da tríade clínica. A avaliação diagnóstica foi feita em três níveis: nível diagnóstico I, composto de história clínica, história famílias e exame neurológico; nível diagnóstico II, EEG e a RNM de crânio; nível diagnóstico III, exames específicos, tais como testes bioquímicos, exames histopatológicos e testes moleculares de genes candidatos: Cistatina B, EPM2A, mutação A3243G no DNA mitocondrial (mtDNA), mutação A8344G no mt DNA, HD e SCA7. O nível diagnóstico I, indicou suspeita diagnóstica de DUL em 9 pacientes (6 famílias). Enquanto, DL foi o diagnóstico provável em 5 pacientes. A suspeita clínica de algum tipo de LCN, estava presente em 5 pacientes (4 famílias). Outros 4 pacientes, tiveram a suspeita clínica de algum tipo de encefalomiopatia mitocondrial enquanto 1 paciente teve a suspeita clínica de doença de depósito e 1 paciente com o suspeita de doença de Huntington (DH) juvenil. o nível diagnóstico 11, não avançou na elucidação diagnóstica das causas específicas, porém nos permitiu excluir uma paciente do estudo, por apresentar lesão destrutiva na RNM de crânio. No nível diagnóstico 111,6/9 pacientes com DUL foram submetidos a biópsia de pele e a análise histopatológica foi sugestiva de DUL em 3/9 pacientes. O estudo molecular do gene Cistatina B realizado nos 9 pacientes, conftrmou a presença de mutações em 3 pacientes, pertencentes a uma família. Dos 4 pacientes com suspeita diagnóstica de DL, todos foram submetidos a biópsia de pele e análise molecular do gene EPM2A. Em apenas 2 pacientes, a análise histopatológica demonstrou a presença inequívoca de corpúsculos de Lafora. A análise molecular não evidenciou a presença de mutações deletérias no gene EPM2A. Quatro dos 5 pacientes com suspeita clínica de LCN foram submetidos a biópsia de pele. Dois pacientes apresentaramos achados típicos da forma infantil tardia. Os 4 pacientes com suspeita clínica de encefalomiopatia mitocondrial, foram submetidos a análise molecular para dois pontos de mutação no mt DNA. Dois pacientes demonstraram alterações moleculares, um com a mutação de ponto A3243G (MELAS), e 1 com a mutação A8344G (MERRF). Nestes a biópsia de músculo, confirmou a presença de fibras vermelhas rajadas. Um dos pacientes com suspeita de doença mitocondrial que apresentou resultado molecular negativo para as duas mutações no mtDNA pesquisadas, teve resultado molecular positivo, para uma forma de ataxia espinocerebelar autossômica dominante tipo 7 (SCA-7). O paciente com suspeita clínica de doença de depósito teve o diagnóstico de sialidose confirmado por testes bioquímicos específicos (baixos níveis de sialidase na urina). O único paciente com suspeita clínica de DH teve o teste molecular negativo para DH. Em conclusão, fomos capazes de chegar a causa específica da EMP em 11/25 (43%) dos pacientes ou 9/21 famílias (44%). As causas específicas de EMP mais freqüentes em nosso meio foram: DUL (3 pacientes), DL (2 pacientes), LCN (2 pacientes) e encefalomiopatias mitocondriais (2 pacientes). O diagnóstico definitivo foi possível graças a uma combinação de testes seguindo um algoritmo diagnóstico orientado pela suspeita clínica. Desse modo propomos que: a análise molecular deve ser o procedimento de escolha para a confIrmação diagnóstica da DUL e das encefalomiopatias mitocondriopatias. No entanto, o exame histopatológico (biópsia de pele) ainda é o teste de escolha para o diagnóstico definitivo das LCNs e da DL / Abstract: Progressive Mioclonic Epilepsies (PME) are arare heterogeneous group of genetically determined disorders characterized by epilepsy, mioclonic jerks and progressive neuroIogicaI decline including dementia and ataxia. There are five main disorders which can cause PME: Unverricht-Lundborg disease (ULD) and Lafora disease (LD), ceroides neuronal lipofuscinoses (LCN), mitochondriaI encephalomyopathies and sialidoses. The objective of this work was to establish specific diagnosis in a group of patients with PME.We also intended to: a) determine the most frequent causes of PME in our cohort of patients, b) determine the usefulness of a number of tests in determining the specifc diagnosis, c) establish phenotype-genotype correlation in our patients and d) propose a more appropriate scheme for the diagnosis of specific causes of PME, in our patients. AlI patients included in this work had the probabIe diagnosis of PME.Diagnostic criterion was the presence of the classical symptons. Patients were anaIyzed by neuroIogicaI evaluation, electroencephalogram (EEG), magnetic resonance imaging (MRI), histopathoIogyc exams and moIecuIar analysis. Initially, probable diagnoses of PME, was based exclusively in information obtained by ciínical familiary histories and neurological exam (diagnostic leveI). EEG and MRI (diagnostic level II )were performed in all patients, whose information guided us to more specific tests (biochemicaI and histopathologyc exams). In addition we performed muscle, skin biopsy and molecular analysis of Cistatina B, EPM2A, HD, SCA-7 genes and A3243G, A8344G point mutations in the mitochondrial DNA (diagnostic level III). We have studied a total of belongs to 25 patientsl 21 unrelated families. The probable diagnosis of ULD (diagnostic leveI I) was present in 9 patients (6 families), LD was the probable diagnosis in 5 patients (5 families) and LCN was probably in 5 patient (4 families). Other 4 unrelated patients had probably mitochondrial encephalomyopathies, while 1 patient had probabilly a metabolic disease and 1 patient had the possible diagnosis ofHuntington disease (HD) juvenile form. EEG and MRI (diagnostic leveI TI)were not useful to establish the specific cause of PME; however MRI in one patient allowed to excluded the diagnosis of PME, since her MRI showed the presence of a destructive lesion in the central nervous system. Skin biopsy was performed in 6/9 patients with probable ULD and 9/9 were screened for mutation in the Cistatin B gene (diagnostic leveI ID). Histopathologyc analysis suggest the diagnosis of ULD in 6 patients belongs to 3 families. Molecular analysis confirmed the presence of Cistatin B point mutations in 3 patientes in one only family. Four patients with probable diagnosis LD were submitted to skin biopsy and EPM2A gene. Histopathologyc analysis confumed the presence of Lafora bodies in two patients. Molecular analysis did not revealed the presence of pathogenic mutations in the EPM2A gene, in our cohort of patients. Four patients with probable LCN were submitted to skin biopsy. Ttwo of these patients presented the typical histopathologyc of the late infantile type. AlI patients with probable mitochondrial encephalomyopathies were submitted to molecular analysis of the mtDNA and three of them had muscle biopsy. Two patients demonstrated molecular alterations, one presented a point mutation at positive the A3243G of in mtDNA confirming MELAS and another had the A8344G point mutation that is found in the MERRF. Muscular biopsy confumed the presence of ragged red fibers in these patients. Found in the patient with probable mitochondrial disease had a positive molecular result a type of spinocerebellar ataxia, SCA-7. The patient with clinical a metabolic deposit disease had the diagnosis confumed by specific biochemical tests (low sialidase levels in the urine) the sialidose. The patient of with probable diagnosis of juvenile HD had negative molecular results. In conclusion we established the specific diagnosis of PME in 11/25 patients (43%) or in 9/21 (44%) families. The most frequently causes of PME were: ULD (3 patients), LD (2 patients), LCN (2 patients) and mitocondrial encephalomyopathies (2 patients). Definitive diagnosis was possible combining clínical evaluation and laboratory tests, following a diagnostic scheme: molecular analysis necessary to confirm the diagnosis of ULD and mitocondrial encephalomyopathies; however, skin biopsy is still the gold standart for the diagnosis of LCNs and LD / Mestrado / Neurologia / Mestre em Ciências Médicas

The spinocerebellar ataxias (SCAs) are a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders. To date, ten SCA loci have been described (SCA1-SCA8, SCA10 and SCA11), with six genes having been cloned (SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7 and SCA8) and shown to contain CAG/CTG repeats. / This study investigated various aspects of the SCA2, SCA6, and SCA7 subtypes. Haplotype analysis in our panel of SCA2 families identified multiple ancestral mutation events to be responsible for disease in this group. Screening for the newly identified SCA6 and SCA7 mutations in our large collection of SCA families and patients revealed that these mutations are rare in our panel, each accounting for less than 1% of our ataxia samples. Finally, the CAG repeat-containing locus hGT1 was found to be associated with residual age at onset variability in our SCA2 families. / Together, these results add to our growing understanding of the SCAs, and bring us a few steps closer to effective diagnoses of, and treatments for, these devastating diseases.

As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica. / Recessive ataxias are a heterogeneous group of diseases, more frequently with early age of onset (before 30 years), peripheral motor and sensory polyneuropathy and extraneurological involvement, but also with cases of pure ataxia e late onset.. The most known and common is Friedreich ataxia (FRDA). FRDA is caused by the loss of function of frataxin, a protein coded by the gene FXN. The most common causal mutation is a GAA expansion in the first intron of this gene. The typical clinical condition is characterized for ataxia, arreflexia and Babinski sign, beggining before puberty. Bone deformities, cardiomyopathy and Diabetes Melittus can also occur. After the advent of genetic tests, other FRDA phenotypes were observed: beggining after 25 years of age, called late onset (LOFA), or even after 40 years (very late onset – vLOFA), and with retain reflexes (FARR). Althouth FRDA is considered to be the most common recessive ataxia worldwide, little is known about its occurence in Brazil. The objectives of the presente study were to describe FRDA manifestations among the carriers in Rio Grande do Sul (RS) and to help clarify the reasons for its diagnostic success and estimate the minimal prevalence of FRDA in Rio Grande do Sul in 2017. Methods: a cross-sectional study was made where all the cases of patients who investigated for FRDA in our institution who didn’t met the exclusion criteria (certain features never described in FRDA and presence of other explanatory diagnosis) were analysed by medical record retrospective review. The following variables were searched: heritage pattern, gender, first symptom, age of onset, year of molecular diagnosis, disease duration, phenotypic subtype, neuroimaging findings, presence of cardiomyopathy and DM. The subjects were classified in four groups: phenotype 1, or partial FRDA – if at least two features of classical triad being and less than 10 years of evolution; phenotype 2, typical, begginig before 25 years; phenotype 3, if phenotypes LOFA or FARR; and phenotype 0 if not included on none of the later categories. To estimate the minimal prevalence, phone calls were made to all subjects and all the alive (in fact or probably) by the end of the study (september 2017) were summed up. This numerator was then compared to the population of RS in the end of the period (denominator). Results: 211 people of 197 families performed the molecular analysis for FRDA since 1997; 27 of the 197 index cases (13,7%) were diagnosed as affected by FRDA. Twenty six were homozygous for the GAA expansion (98% of the mutante alleles). The majority presented the typical picture. The extraneurological findings were more common in FRDA patients than in the other ataxics (even though they could also be found on them), while the atypical neurologic findings were virtually absent in FRDA group. There was no intrafamilial variability or diferences between the phenotypes and the presence of DM, cardiomyopathy and disease duration. The diagnostic yield was reduced after 2010, when more ataxic subjects without a suggestive phenotype of FRDA (the phenotype 0) started to be investigated. Minimal estimated prevalence by September 2017 was of 0,20:100.000 inhabitants in RS. Discussion: the frequence of FRDA between AR/E was lower than the figures found in countries from western Europe, but higher than those found in Mexico and Cuba. In accordance, minimal prevalence was also lower than those found amog Europeans. If these findings reflect or no our ethnic admixture, remains to be established. The features of FRDA were similiar to those described in studies performed on the North Hemisphere. The low diagnostic yield was somehow associated to relaxation of criteria to ask the test for FRDA in the last years. Besides that, the low FRDA frequency among us rises some concern about local diagnostic protocols and about what they should include. Finally, we recommend that FRDA investigation should be postponed in the cases with rare findings (like cerebelar atrophy), findings unrelated to FRDA, or without the other elements found in the classical triad or in FARR

As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica. / Recessive ataxias are a heterogeneous group of diseases, more frequently with early age of onset (before 30 years), peripheral motor and sensory polyneuropathy and extraneurological involvement, but also with cases of pure ataxia e late onset.. The most known and common is Friedreich ataxia (FRDA). FRDA is caused by the loss of function of frataxin, a protein coded by the gene FXN. The most common causal mutation is a GAA expansion in the first intron of this gene. The typical clinical condition is characterized for ataxia, arreflexia and Babinski sign, beggining before puberty. Bone deformities, cardiomyopathy and Diabetes Melittus can also occur. After the advent of genetic tests, other FRDA phenotypes were observed: beggining after 25 years of age, called late onset (LOFA), or even after 40 years (very late onset – vLOFA), and with retain reflexes (FARR). Althouth FRDA is considered to be the most common recessive ataxia worldwide, little is known about its occurence in Brazil. The objectives of the presente study were to describe FRDA manifestations among the carriers in Rio Grande do Sul (RS) and to help clarify the reasons for its diagnostic success and estimate the minimal prevalence of FRDA in Rio Grande do Sul in 2017. Methods: a cross-sectional study was made where all the cases of patients who investigated for FRDA in our institution who didn’t met the exclusion criteria (certain features never described in FRDA and presence of other explanatory diagnosis) were analysed by medical record retrospective review. The following variables were searched: heritage pattern, gender, first symptom, age of onset, year of molecular diagnosis, disease duration, phenotypic subtype, neuroimaging findings, presence of cardiomyopathy and DM. The subjects were classified in four groups: phenotype 1, or partial FRDA – if at least two features of classical triad being and less than 10 years of evolution; phenotype 2, typical, begginig before 25 years; phenotype 3, if phenotypes LOFA or FARR; and phenotype 0 if not included on none of the later categories. To estimate the minimal prevalence, phone calls were made to all subjects and all the alive (in fact or probably) by the end of the study (september 2017) were summed up. This numerator was then compared to the population of RS in the end of the period (denominator). Results: 211 people of 197 families performed the molecular analysis for FRDA since 1997; 27 of the 197 index cases (13,7%) were diagnosed as affected by FRDA. Twenty six were homozygous for the GAA expansion (98% of the mutante alleles). The majority presented the typical picture. The extraneurological findings were more common in FRDA patients than in the other ataxics (even though they could also be found on them), while the atypical neurologic findings were virtually absent in FRDA group. There was no intrafamilial variability or diferences between the phenotypes and the presence of DM, cardiomyopathy and disease duration. The diagnostic yield was reduced after 2010, when more ataxic subjects without a suggestive phenotype of FRDA (the phenotype 0) started to be investigated. Minimal estimated prevalence by September 2017 was of 0,20:100.000 inhabitants in RS. Discussion: the frequence of FRDA between AR/E was lower than the figures found in countries from western Europe, but higher than those found in Mexico and Cuba. In accordance, minimal prevalence was also lower than those found amog Europeans. If these findings reflect or no our ethnic admixture, remains to be established. The features of FRDA were similiar to those described in studies performed on the North Hemisphere. The low diagnostic yield was somehow associated to relaxation of criteria to ask the test for FRDA in the last years. Besides that, the low FRDA frequency among us rises some concern about local diagnostic protocols and about what they should include. Finally, we recommend that FRDA investigation should be postponed in the cases with rare findings (like cerebelar atrophy), findings unrelated to FRDA, or without the other elements found in the classical triad or in FARR

As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica. / Recessive ataxias are a heterogeneous group of diseases, more frequently with early age of onset (before 30 years), peripheral motor and sensory polyneuropathy and extraneurological involvement, but also with cases of pure ataxia e late onset.. The most known and common is Friedreich ataxia (FRDA). FRDA is caused by the loss of function of frataxin, a protein coded by the gene FXN. The most common causal mutation is a GAA expansion in the first intron of this gene. The typical clinical condition is characterized for ataxia, arreflexia and Babinski sign, beggining before puberty. Bone deformities, cardiomyopathy and Diabetes Melittus can also occur. After the advent of genetic tests, other FRDA phenotypes were observed: beggining after 25 years of age, called late onset (LOFA), or even after 40 years (very late onset – vLOFA), and with retain reflexes (FARR). Althouth FRDA is considered to be the most common recessive ataxia worldwide, little is known about its occurence in Brazil. The objectives of the presente study were to describe FRDA manifestations among the carriers in Rio Grande do Sul (RS) and to help clarify the reasons for its diagnostic success and estimate the minimal prevalence of FRDA in Rio Grande do Sul in 2017. Methods: a cross-sectional study was made where all the cases of patients who investigated for FRDA in our institution who didn’t met the exclusion criteria (certain features never described in FRDA and presence of other explanatory diagnosis) were analysed by medical record retrospective review. The following variables were searched: heritage pattern, gender, first symptom, age of onset, year of molecular diagnosis, disease duration, phenotypic subtype, neuroimaging findings, presence of cardiomyopathy and DM. The subjects were classified in four groups: phenotype 1, or partial FRDA – if at least two features of classical triad being and less than 10 years of evolution; phenotype 2, typical, begginig before 25 years; phenotype 3, if phenotypes LOFA or FARR; and phenotype 0 if not included on none of the later categories. To estimate the minimal prevalence, phone calls were made to all subjects and all the alive (in fact or probably) by the end of the study (september 2017) were summed up. This numerator was then compared to the population of RS in the end of the period (denominator). Results: 211 people of 197 families performed the molecular analysis for FRDA since 1997; 27 of the 197 index cases (13,7%) were diagnosed as affected by FRDA. Twenty six were homozygous for the GAA expansion (98% of the mutante alleles). The majority presented the typical picture. The extraneurological findings were more common in FRDA patients than in the other ataxics (even though they could also be found on them), while the atypical neurologic findings were virtually absent in FRDA group. There was no intrafamilial variability or diferences between the phenotypes and the presence of DM, cardiomyopathy and disease duration. The diagnostic yield was reduced after 2010, when more ataxic subjects without a suggestive phenotype of FRDA (the phenotype 0) started to be investigated. Minimal estimated prevalence by September 2017 was of 0,20:100.000 inhabitants in RS. Discussion: the frequence of FRDA between AR/E was lower than the figures found in countries from western Europe, but higher than those found in Mexico and Cuba. In accordance, minimal prevalence was also lower than those found amog Europeans. If these findings reflect or no our ethnic admixture, remains to be established. The features of FRDA were similiar to those described in studies performed on the North Hemisphere. The low diagnostic yield was somehow associated to relaxation of criteria to ask the test for FRDA in the last years. Besides that, the low FRDA frequency among us rises some concern about local diagnostic protocols and about what they should include. Finally, we recommend that FRDA investigation should be postponed in the cases with rare findings (like cerebelar atrophy), findings unrelated to FRDA, or without the other elements found in the classical triad or in FARR

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