Made available in DSpace on 2014-06-12T15:54:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo69_1.pdf: 1795837 bytes, checksum: ba87379a6491423f781892ab0ffd0aa3 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / O processo inflamatório tem sido uma importante causa de morbidade e mortalidade humana, tornando-se objeto de estudos experimentais que procuram avaliar o papel dos diversos mediadores envolvidos na resposta inflamatória. Nesse contexto, a busca por novas moléculas revelou o potencial antiinflamatório dos derivados tiazolidínicos, grupo de moléculas estruturalmente relacionadas caracterizados pelo anel tiazolidínico. Tais moléculas têm o receptor ativado por proliferadores de peroxissomos gama (PPARγ) como principal alvo biológico. Neste trabalho foram descritos a síntese e as características físico-químicas de novos derivados tiazolidinônicos-3,5-dissubstituídos da série química LPSF/GQ: o LPSF/GQ-138 (3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona) e o LPSF/GQ-140 (3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona) obtidos a partir da reação de adição de Michael entre a 3-(3-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-56) com derivados 3-fenil-2-ciano-acrilatos de etila substituídos (LPSF/IP-6 e LPSF/IP-15). Ambos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas químicas elucidadas por espectroscopia de infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN1N). Em seguida foi investigada a atividade antiinflamatória dos compostos sintetizados no ensaio da peritonite induzida por carragenina 1% onde foram escolhidas as doses 0,37; 1,11; 3,33 e 10 μmol/kg e o fármaco de referência indometacina na dose de 28 μmol/kg, apresentando inibição da migração celular num percentual variando de 45,7 a 71,0% para os compostos e 54,3% para a indometacina. Foi realizada ainda a avaliação da atividade antinociceptiva através do teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético 1% e do teste da formalina utilizando-se a melhor dose encontrada no ensaio da peritonite (10 μmol/kg). No teste de contorções abdominais os compostos LPSF/GQ-138 e LPSF/GQ-140 apresentaram percentuais de inibição de 32,2 % e 20,8 % respectivamente, em comparação com a dipirona na dose de 450 μmol/kg (50,2%). No teste da formalina, foram obtidos percentuais de inibição para o LPSF/GQ-138 na 1ª e 2ª fases do teste de 33,3 % e 59,5 % respectivamente e para o LPSF/GQ-140 na 1ª e 2ª fases do teste de 24,0 % e 42,4 % respectivamente, em comparação com a dipirona na dose de 450 μmol/kg (42,9% e 83,4%, respectivamente)

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:24:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1093_1.pdf: 3328003 bytes, checksum: 7ec0eb754a46ccba221bbd5d6ab76f03 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A Química Medicinal, uma interseção da Química e da Farmacologia, envolve a identificação, síntese e desenvolvimento de novas entidades químicas destinadas ao uso terapêutico. A conjugação de características estruturais de duas ou mais classes distintas de compostos em uma nova molécula, estratégia da Química Medicinal chamada hibridização molecular, é a essência da secção química deste trabalho. Nele, objetivou-se a síntese de novos compostos contendo três farmacóforos relatados na literatura como responsáveis por diversas atividades biológicas. Oxadiazolinas, compostos heterocíclicos extensamente relatados como responsáveis por atividades anti-inflamatória, antineoplásica, dentre outras, compuseram o novo scaffold desenvolvido neste estudo. Hidrazonas, classe de moléculas que apresentam várias atividades relatadas, tais como analgésica, anti-inflamatória, anticonvulsivante, antimicrobiana, entre outras. Semicarbazonas, que fazem parte de compostos com atividades antichagásica, anticonvulsivante e antinociceptiva, formam, junto das hidrazonas e oxadiazolinas, as partes que deram gênese aos híbridos almejados neste trabalho. Para tanto, foi planejada a obtenção de novos derivados oxadiazolil-aril-hidrazonas 83 e oxadiazolil-arilsemicarbazona 84, por meio, inicialmente, de uma cicloadição 1,3-dipolar, na qual se utilizou a 1-pirrolina 78 como dipolarófilo, e o óxido de carboetoxiformonitrila (CEFNO) 79 como dipolo do tipo alenila, sendo este formado in situ. Dessa cicloadição, originou-se um éster em C3 do novo biciclo pirrolidina[1,2-d][1,2,4]-2-oxadiazolina 80, com rendimento de 75%, que, em seguida, foi submetido à redução por meio de um redutor brando, o boroidreto de sódio, NaBH4, obtendo o respectivo álcool 81, com 95% de rendimento. A oxidação deste foi realizada por meio da oxidação de Swern, ou método do DMSO ativado, produzindo o aldeído 82 no mesmo sítio C3, com 72% de rendimento. Enfim, foram realizadas reações de condensação do aldeído oxadiazolínico 82 com fenil-hidrazinas p-substituídas e a fenilsemicarbazida, alcançando as desejadas oxadiazolil-aril-hidrazonas p-substituídas 83, em uma faixa de rendimento de 47-54%, bem como a oxadiazolil-aril-semicarbazona 84 com rendimento de 55%. Estas foram submetidas a testes biológicos, nos quais apresentaram percentual de proteção em um intervalo de 44-72% para atividade antinociceptiva, em concentração de 200μmol/kg, utilizando o método de contorção abdominal induzida por ácido acético. No método da formalina, proteção de 64-74% foi observada na primeira fase e de 45- 78% na segunda fase, na dose de 10mg/kg, todos os testes empregando camundongos. No teste antichagásico, a semicarbazona 84 apresentou IC50 de 27,42 μg/mL, em testes na forma epimastigota do Trypanosoma cruzi, além de apresentar citotoxicidade muito inferior a dos fármacos de referência, o Benznidazol e o Nifurtimox

Produtos naturais são uma importante fonte de fármacos e muitos vegetais têm sido explorados na busca de substâncias potencialmente ativas. Dentre estas, destacam-se as espécies do gênero Hypericum, principalmente H. perforatum, utilizado há séculos com diversos fins terapêuticos, principalmente no tratamento de feridas. Mais recentemente, a planta está em evidência devido à comprovada atividade antidepressiva, sendo extensamente utilizada em várias partes do mundo no tratamento de depressões leve a moderada. Ambas as atividades citadas se devem a presença de derivados do floroglucinol. As espécies de Hypericum encontradas no sul do Brasil são fonte de floroglucinóis com diversas atividades biológicas descritas. Um dos objetivos deste estudo foi investigar a atividade proliferativa de frações enriquecidas em floroglucinóis de H. caprifoliatum, H carinatum, H. connatum, H. myrianthum e H. polyanthemum, visando indicar possível atividade cicatrizante. Outro objetivo foi ampliar o conhecimento fitoquímico acerca das frações lipofílicas de H. austrobrasiliense e H. caprifoliatum. As partes aéreas, coletadas na época de floração, foram secas, moídas e extraídas com n-hexano. Para os ensaios de proliferação celular foi utilizada uma linhagem de queratinócitos (HaCaT) cultivada in vitro. Os extratos n-hexano das espécies de Hypericum foram caracterizados por CLAE, mostrando a presença majoritária de floroglucinóis. Entre as amostras testadas, as frações de H. carinatum e H. polyanthemum foram as mais promissoras, promovendo uma proliferação 20 a 40% superior àquela obtida com o controle, indicando uma indução no processo de crescimento celular. Os processos cromatográficos realizados com os extratos n-hexano de H. austrobrasiliense levaram ao isolamento de austrobrasilol A, austrobrasilol B e isoaustrobrasilol B, derivados de floroglucinol com estruturas inéditas, do extrato n-hexano de H. caprifoliatum foram obtidos hiperbrasilol B e iso-hiperbrasilol B. Os novos derivados de floroglucinol foram submetidos ao teste da placa aquecida e rotarod, onde demonstraram serem efetivos, provocando uma redução na percepção da dor nos mesmos níveis apresentados pelo floroglucinol dimérico uliginosina B, e não provocaram prejuízo motor. Os resultados obtidos reforçam a importância de vegetais deste gênero como fontes potenciais de compostos biologicamente ativos; neste caso, induzindo a proliferação de células envolvidas na cicatrização e reduzindo a nocicepção, podendo futuramente servir como protótipos de novos agentes cicatrizantes e analgésicos. / Natural products are an important source of vegetable drugs and have been explored in the search for potentially active substances. Among these, there are the species of the genus Hypericum, especially H. perforatum, used for centuries for various therapeutic purposes, highlighting the use in the treatment of wounds. More recently, the plant has received high attention due to the antidepressant activity and is widely used all over the world to treat mild to moderate depression. Both activities could be attributed to the presence of phloroglucinol derivatives. The species of Hypericum native to southern Brazil are a source of phloroglucinols with diverse biological activities. One goal of this study was to investigate the proliferative activity of phloroglucinol enriched fractions of H. caprifoliatum, H carinatum, H. connatum, H. myrianthum and H. polyanthemum, aiming to indicate possible wound healing activity. Another objective was to expand the phytochemical knowledge of lipophilic fractions of H. austrobrasiliense and H. caprifoliatum. The aerial parts collected at flowering time were dried, ground and extracted with n-hexane. For cell proliferation assays, keratinocyte cells (HaCaT) were used, grown in vitro. The n-hexane extract of Hypericum species were characterized by HPLC, showing predominant presence of phloroglucinols. Among the tested samples, the fractions of H. carinatum and H. polyanthemum were the most promising, promoving a proliferation 20 to 40% higher than that obtained with the control, indicating the induction of cell growth. The chromatographic process carried out the n-hexane extracts of H. austrobrasiliense led to the isolation of austrobrasilol A, austrobrasilol B and isoaustrobrasilol B, new phloroglucinol derivatives, and to the n-hexane extract of H. caprifoliatum were obtained hyperbrasilol B and isohyperbrasilol B. The new phloroglucinol derivatives were tested in hot plate and rotarod tests, proving to be effective, causing a reduction in pain perception at the same levels provided by dimeric phloroglucinol uliginosin B and did not cause motor impairment. The results emphasize the importance of this kind of plants as potential sources of biologically active compounds; in this case inducing the proliferation of keratinocyte cells and reducing the nociception, and may eventually serve as prototypes of new wound healing and analgesic agents.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-06T14:57:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AcetilbergeninaObtencaoAvaliacao.pdf: 2388077 bytes, checksum: 3f26985093628bd1d9d14ed01a2995bc (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-09T14:44:03Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AcetilbergeninaObtencaoAvaliacao.pdf: 2388077 bytes, checksum: 3f26985093628bd1d9d14ed01a2995bc (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-09T14:44:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AcetilbergeninaObtencaoAvaliacao.pdf: 2388077 bytes, checksum: 3f26985093628bd1d9d14ed01a2995bc (MD5) Previous issue date: 2010 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae), uma planta da Amazônia brasileira, comumente conhecida como “uxi” é utilizada na medicina popular para o tratamento de diversas patologias, como artrite. Bergenina, um dos constituintes químicos das cascas do caule de E. uchi, tem várias atividades biológicas, incluindo antiinflamatória e antinociceptiva. Visando a obtenção de um derivado mais potente que a bergenina decidiu-se acetilar esta substância. Acetilbergenina foi testada em modelos de nocicepção e de inflamação. Bergenina foi isolada a partir do fracionamento por cromatografia por via úmida do extrato aquoso das cascas do caule de E. uchi e acetilbergenina a partir da acetilação da bergenina. As substâncias foram identificadas com base na análise espectral de RMN 1H, RMN 13C, DEPT e COSY, e comparação com dados da literatura. Nos modelos de nocicepção foram realizados os testes de contorção abdominal, placa quente e formalina. Enquanto que nos modelos de inflamação foram realizados os testesdermatite induzida pelo óleo de cróton, edema de pata induzido por carragenina e dextrana e peritonite induzida por carragenina. Além disso, para avaliar o potencialulcerogênico de acetilbergenina foi utilizado o modelo de úlcera gástrica induzida por estresse. No teste de contorção abdominal induzida por ácido acético 0,6%, acetilbergenina nas doses de 1, 5, 10, 15 e 25 mg/kg bloqueou o número de contorções abdominais em 28,2%, 52,7%, 61,1%, 68,3% e 95,0%, respectivamente, e de maneira dose-dependente quando comparada ao grupo controle. DE50 calculada foi de 6,8 mg/kg. No teste da placa quente (55 ºC), acetilbergenina (6,8 mg/kg) não induziu alterações no tempo de latência quando comparada ao grupo controle. No teste da formalina, acetilbergenina (6,8 mg/kg) inibiu em 88,3% o estímulo álgico na 2ª fase (inflamatória) quando comparada ao grupo controle. Além disso, a naloxona reverteu o efeito de acetilbergenina nessa 2ª fase do teste. Na dermatite induzida por óleo de cróton, acetilbergenina (6,8 mg/kg) provocou efeito inibitório de 75,60% em relação ao grupo controle. No edema de pata induzido por carragenina, acetilbergenina (6,8 mg/kg) foi capaz de reduzir o desenvolvimento do edema da 2ª à 5ª hora em comparação ao grupo controle. No edema de pata induzido por dextrana, acetilbergenina (6,8 mg/kg) reduziu o edema em todos os tempos. Na peritonite induzida por carragenina, acetilbergenina (6,8 mg/kg) bloqueou em 70% o número de neutrófilos quando comparada ao grupo controle. No ensaio de úlcera gástrica, acetilbergenina bloqueou em 78,55% a geração de lesões gástricas por estresse quando comparada ao grupo indometacina. Os resultados sugerem que acetilbergenina apresenta atividade antinociceptiva e atividade antiinflamatória, provavelmente, de origem periférica. / Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae), a Brazilian Amazon plant, commonly known as “uxi”, is used in folk medicine for the treatment of several pathologies, such as arthritis. Bergenin, one of the chemical constituents of E. uchi, has several biological activities, including anti-inflammatory and antinociceptive activities. In order to obtain a more potent derivative than bergenin it has decided to acetyl this substance. Acetylbergenin was tested in nociception and inflammation models. Bergenin was isolated from the chromatographic fractionation of aqueous extract from stem bark of E. uchi and the acetylbergenin was obtained by acetylation of bergenin. The substances were identified based on spectral analysis of 1H NMR, 13C NMR, DEPT and COSY, and comparison with literature data. For nociception models were carried out the abdominal writhing test, hot plate test and formalin test, while in the inflammation models were carried out the croton oil-induced ear edema, rat paw edema induced by carrageenan and dextran, carragenin-induced peritonitis test. Furthermore, the model of gastric ulcer induced by stress was used to assess the potential ulcerogenic of the substance. In the abdominal writhing test induced by acetic acid 0.6%, acetilbergenin doses of 1, 5, 10, 15 and 25 mg / kg blocked the number of writhing in 28.2%, 52.7%, 61.1 %, 68.3% and 95.0%, respectively, and dose-dependent manner when compared to the control group. The calculated ED50 was 6.8mg/kg. In the hot plate test (55ºC), acetylbergenin (6.8 mg/kg) did not induce alterations in the latency time when compared to the control group. In the formalin test, acetylbergenin (6.8mg/kg) inhibited 88.30% the algic stimulus in the second phase (inflammatory) compared to the control group. Furthermore, naloxone reversed the effect of acetylbergenin the second phase of this test. In the croton oilinduced dermatitis, acetylbergenin (6.8 mg/kg) provoked inhibitory effect in 75.60% in comparison to the control group. In the paw edema induced by carrageenan, acetylbergenin (6.8 mg/kg) was able to reduce the development of edema from the 2nd to the 5th hours compared to the control group. In the paw edema induced by dextran, acetylbergenin (6.8 mg/kg) reduced edema at all times. In carragenininduced peritonitis, acetylbergenin (6.8mg/kg) blocked 70% of the neutrophils number compared to the control group. In the trial of gastric ulcer, acetylbergenin blocked 78.55% in the generation of gastric lesions by stress when compared to indomethacin. The results suggest that acetylbergenin has an antinociceptive and anti-inflammatory activity which, according to the tests employed, is probably of peripheral origin.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1832337 bytes, checksum: ca9e6d049955c1cebd5d5990ce433130 (MD5) Previous issue date: 2011-11-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This study was conducted in order to draw a profile of pharmacological activity of phytol, a alcohol diterpene. The study was conducted in three steps: (1) evaluation of acute toxicity, (2) evaluation the activity of phytol on the CNS, focusing on the analgesic activity, and (3) evaluation of antioxidant activity. In the first two stages, the study was conducted in vivo and in third, the study was in vitro. The results were expressed as mean ± standard error of mean (S.E.M.), were considered significant when p <0.05. In the first step, the phytol showed low toxicity, causing no changes in biochemical and hematological parameters of the animals, have been determined the LD50 in 1153.39 (944.56 1.408.40) mg/kg. In the following tests, the phytol was administered intraperitoneally (i.p.) at doses of 25, 50, 100 and 200 mg/kg. The phytol showed profile of depressant drugs CNS, without compromising the motor coordination of animals. The antinociceptive activity of phytol was investigated by chemical models (test of abdominal contortions induced by acetic acid and formalin test) and thermal (hot plate test) of nociception in mice. In all tests, the phytol showed a highly significant antinociceptive effect at both the central and peripheral. However, the effect of phytol was not reversed by the antagonists naloxona (opioid system) and glibenclamida (K +ATP channels), demonstrating that at least directly, the phytol does not act by these mechanisms. In the antioxidant activity in vitro of phytol through three methodologies, one for evaluating the effect of phytol on lipid peroxidation in the TBARS test, and other two to investigate if the phytol acted as substance scavenging of free radicals to hydroxyl radical (OH) and nitric oxide (NO). In all tests, the phytol showed strong antioxidant activity, which can be attributed to their structural feature, since phytol is a unsaturated alcohol of branched-chain, and antioxidant properties may be related to the hydroxyl group (OH) present in its molecule. Probably the phytol, by reacting with a free radical, donates hydrogen atoms with an unpaired electron (H.), converting free radicals into less reactive species. Since several evidences show the involvement of these reactive species inthe mechanism of pain, the antioxidant activity of phytol may be contributing to its antinociceptive effect. / O presente estudo foi desenvolvido com a finalidade de traçar um perfil da atividade farmacológica do fitol, um diterpeno álcool. O estudo foi realizado em três etapas: (1) avaliação da toxicidade aguda, (2) avaliação da atividade do fitol sobre o SNC, com enfoque na atividade analgésica, e (3) avaliação da atividade antioxidante. Nas duas primeiras etapas, o estudo foi realizado in vivo e na terceira, o estudo foi in vitro. Os resultados foram expressos em média ± erro padrão da média (E.P.M.), sendo considerados significativos quando apresentaram p < 0,05. Na primeira etapa, o fitol apresentou baixa toxicidade, sem causar alterações nos parâmetros bioquímicos e hematológicos dos animais, apresentando uma DL50 de 1.153,39 (944,56 1.408,40) mg/kg. Nos testes seguintes, o fitol foi administrado intraperitonealmente (i.p.) nas doses de 25, 50, 100 e 200 mg/kg.O fitol apresentou perfil de droga depressora do SNC, sem comprometer a coordenação motora dos animais. A atividade antinociceptiva do fitol foi investigada através de modelos químicos (teste das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético e o teste da formalina) e térmico (teste da placa quente) de nocicepção em camundongos. Em todos os testes, o fitol apresentou um efeito antinociceptivo significativo, tanto em nível central como periférico. Contudo, o efeito antinociceptivo do fitol não foi revertido pelos antagonistas naloxona (via opióide) e glibenclamida (canais de K+ATP), indicando que o fitol não atua por esses mecanismos, pelo menos diretamente. Na avaliação da atividade antioxidante in vitro do fitol, foram empregadas três metodologias, sendo uma para avaliar o efeito do fitol sobre a peroxidação lipídica, no teste de TBARS, e as outras duas para investigar se agia como substância seqüestradora de radicais livres, para o radical hidroxila (OH) e o óxido nítrico (NO). Em todos os testes, o fitol demonstrou forte atividade antioxidante, a qual pode ser atribuída a sua característica estrutural, uma vez que o fitol é um álcool insaturado de cadeia ramificada, e a propriedade antioxidante pode estar relacionada com o grupo hidroxila (OH) presente na sua molécula. Provavelmente, o fitol, ao reagir com um radical livre, doa átomos de hidrogênio com um elétron desemparelhado (H.),convertendo os radicais livres em espécies menos reativas. Como várias evidências mostram a participação destas espécies reativas no mecanismo da dor, a atividade antioxidante do fitol pode estar contribuindo com o seu efeito antinociceptivo.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 884408 bytes, checksum: 448afd42d1cb8f67ef7beee9503e0735 (MD5) Previous issue date: 2009-11-11 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Herissantia crispa (L.) Brizicky popularly know as malvaísco is a plant which belongs to the Malvaceae family. There aren t many reports about H. crispa, however, steroids, flavonoids and glycosidic flavonoids with pharmacological activity have been isolated from this species. Other species of Malvaceae have been used in traditional medicine and many studies have shown activities such as anti-inflammatory, antinociceptive, diuretic and others. The aim of this work was to evaluate a possible psychopharmacological activity of H. crispa ethanolic crude extract (EEHc) performing a central nervous system (CNS) investigation in mice. Initially, behavioral pharmacological screening was performed to assess the possible effect of EEHc on the nervous system. Some behavioral changes were observed similar to that of CNS depressant drugs in treated mice. No death was observed 72 hours after treatment with EEHc, nor toxic signs on the highest dose (2000 mg/Kg, i.p.). Therefore we established the doses 500 or 800 mg/kg to perform the pharmacological tests. None of the two doses reduced the time of permanence of mice on a rota-rod revolving bar. On the open-field test, both doses of EEHc significantly reduced ambulation, rearing and defecation, suggesting a profile that resembles hypnotic-sedative drugs. The EEHc treatment did not affect grooming. There were no differences between the control group and the EEHc treated groups when mice were tested for differences in anxiety-related behavior on the elevated plus maze or electroshock- induced tonic convulsions triggered by auricular shock, suggesting that EEHc does not have anxiolytic or anticonvulsant effects. Both doses of EEHc significantly increased the duration of sleeping time induced by sodium thiopental but failed to increase the latency of thiopental-induced hypnosis. Regarding the antinociceptive tests, EEHc significantly reduced acetic acid-induced abdominal writhes in a non dose-dependent manner. EEHc at 500 mg/kg also significantly reduced the hot-plate latency time only 60 minutes after treatment. In the formalin test, EEHc at 500 mg/kg was only able to reduce licking paw time in the first phase of the test. EEHc at the dose of 800 mg/kg reduced licking paw time the first and second phases. These results support the evidence of a central antinociceptive action. In order to confirm the central antinociceptive activity of EEHc, mice were treated with naloxona, an opioid antagonist, and them submitted to formalin test. Since the effect of the EEHc was not reverted by naloxone is excluded the participation of the opioid system in the mechanism of this activity. Therefore, an results suggest that EEHc presented evidences a sedativehypnotic drug profile with central non-opioid antinociceptive activity. / A espécie Herissantia crispa (L.) Brizicky, popularmente conhecida como malvaísco, é uma planta pertencente à família Malvaceae. Não há muitos relatos sobre H. crispa na literatura, no entanto, esteróides, flavonóides e glicosídeos flavonoídicos com atividades comprovadas foram isolados desta planta. Outras espécies da família Malvaceae são usadas na medicina tradicional e estudos comprovaram atividades anti-inflamatórias, antinociceptivas, diuréticas, entre outras. O objetivo do presente trabalho foi avaliar as possíveis ações psicofarmacológicas do extrato etanólico de Herissantia crispa (EEHc), pela investigação de seus efeitos no sistema nervoso central (SNC), em camundongos. Inicialmente, foi realizada a triagem farmacológica comportamental, para verificar o possível efeito do EEHc no sistema nervoso. Algumas alterações comportamentais semelhantes às de drogas depressoras do SNC foram observadas nos camundongos tratados, tais como, redução da ambulação e pequeno grau de ptose. Nas 72 horas seguintes não houve morte dos animais, nem presença de sinais tóxicos na maior dose possível (2000 mg/kg i.p), sendo estabelecidas as doses de 500 e 800 mg/kg para os testes subsequentes. Nenhuma das doses testadas do EEHc diminuíram o tempo de permanência dos animais na barra giratória no teste do rota-rod. No teste do campo aberto, as duas doses testadas do EEHc diminuíram significativamente a ambulação, o comportamento de levantar e a defecação, sugerindo perfil semelhante ao de drogas sedativo-hipnóticas. O comportamento de autolimpeza não foi alterado por nenhuma dose. O tratamento dos animais com o EEHc nas doses testadas não alteraram seu comportamento no teste do labirinto em cruz elevado e também não protegeram os animais contra as convulsões induzidas pelo eletrochoque auricular, descartando-se os efeitos ansiolítico e anticonvulsivante, respectivamente. As doses de 500 e 800 mg/kg do EEHc induziram significante potencialização do tempo do sono induzido pelo tiopental, no entanto, não alteraram a latência de indução do sono, característica semelhante à de drogas sedativa-hipnóticas. Na avaliação da atividade antinociceptiva, o EEHC reduziu significativamente o número de contorções abdominais, evidenciando atividade antinociceptiva. Tal efeito não foi dose dependente, pois foi mais pronunciado na dose de 500mg/kg do que na dose de 800mg/kg. No teste da placa quente o EEHc aumentou o tempo de latência ao estímulo térmico apenas na dose de 500 mg/kg, 60 minutos após o tratamento. No teste da formalina, o EEHc na dose de 500 mk/kg só foi capaz de reduzir o tempo de lambida na primeira fase do teste, mas a dose de 800 mg/kg reduziu o tempo de lambida da pata na primeira e segunda fase do teste , confirmando assim o efeito antinociceptivo de ação central. Para detalhar essa atividade antinociceptiva, realizou-se o teste da formalina submetendo os animais a um tratamento prévio com a naloxona, um antagonista opióide, no entanto, o efeito antinociceptivo não foi revertido, excluindo assim a participação do sistema opióide no mecanismo desta atividade. Portanto, baseado nos resultados obtidos no presente estudo, o EEHC apresentou características de drogas com perfil sedativo-hipnótico e atividade antinociceptiva central, sem participação do sistema opióide.

Produtos naturais são uma importante fonte de fármacos e muitos vegetais têm sido explorados na busca de substâncias potencialmente ativas. Dentre estas, destacam-se as espécies do gênero Hypericum, principalmente H. perforatum, utilizado há séculos com diversos fins terapêuticos, principalmente no tratamento de feridas. Mais recentemente, a planta está em evidência devido à comprovada atividade antidepressiva, sendo extensamente utilizada em várias partes do mundo no tratamento de depressões leve a moderada. Ambas as atividades citadas se devem a presença de derivados do floroglucinol. As espécies de Hypericum encontradas no sul do Brasil são fonte de floroglucinóis com diversas atividades biológicas descritas. Um dos objetivos deste estudo foi investigar a atividade proliferativa de frações enriquecidas em floroglucinóis de H. caprifoliatum, H carinatum, H. connatum, H. myrianthum e H. polyanthemum, visando indicar possível atividade cicatrizante. Outro objetivo foi ampliar o conhecimento fitoquímico acerca das frações lipofílicas de H. austrobrasiliense e H. caprifoliatum. As partes aéreas, coletadas na época de floração, foram secas, moídas e extraídas com n-hexano. Para os ensaios de proliferação celular foi utilizada uma linhagem de queratinócitos (HaCaT) cultivada in vitro. Os extratos n-hexano das espécies de Hypericum foram caracterizados por CLAE, mostrando a presença majoritária de floroglucinóis. Entre as amostras testadas, as frações de H. carinatum e H. polyanthemum foram as mais promissoras, promovendo uma proliferação 20 a 40% superior àquela obtida com o controle, indicando uma indução no processo de crescimento celular. Os processos cromatográficos realizados com os extratos n-hexano de H. austrobrasiliense levaram ao isolamento de austrobrasilol A, austrobrasilol B e isoaustrobrasilol B, derivados de floroglucinol com estruturas inéditas, do extrato n-hexano de H. caprifoliatum foram obtidos hiperbrasilol B e iso-hiperbrasilol B. Os novos derivados de floroglucinol foram submetidos ao teste da placa aquecida e rotarod, onde demonstraram serem efetivos, provocando uma redução na percepção da dor nos mesmos níveis apresentados pelo floroglucinol dimérico uliginosina B, e não provocaram prejuízo motor. Os resultados obtidos reforçam a importância de vegetais deste gênero como fontes potenciais de compostos biologicamente ativos; neste caso, induzindo a proliferação de células envolvidas na cicatrização e reduzindo a nocicepção, podendo futuramente servir como protótipos de novos agentes cicatrizantes e analgésicos. / Natural products are an important source of vegetable drugs and have been explored in the search for potentially active substances. Among these, there are the species of the genus Hypericum, especially H. perforatum, used for centuries for various therapeutic purposes, highlighting the use in the treatment of wounds. More recently, the plant has received high attention due to the antidepressant activity and is widely used all over the world to treat mild to moderate depression. Both activities could be attributed to the presence of phloroglucinol derivatives. The species of Hypericum native to southern Brazil are a source of phloroglucinols with diverse biological activities. One goal of this study was to investigate the proliferative activity of phloroglucinol enriched fractions of H. caprifoliatum, H carinatum, H. connatum, H. myrianthum and H. polyanthemum, aiming to indicate possible wound healing activity. Another objective was to expand the phytochemical knowledge of lipophilic fractions of H. austrobrasiliense and H. caprifoliatum. The aerial parts collected at flowering time were dried, ground and extracted with n-hexane. For cell proliferation assays, keratinocyte cells (HaCaT) were used, grown in vitro. The n-hexane extract of Hypericum species were characterized by HPLC, showing predominant presence of phloroglucinols. Among the tested samples, the fractions of H. carinatum and H. polyanthemum were the most promising, promoving a proliferation 20 to 40% higher than that obtained with the control, indicating the induction of cell growth. The chromatographic process carried out the n-hexane extracts of H. austrobrasiliense led to the isolation of austrobrasilol A, austrobrasilol B and isoaustrobrasilol B, new phloroglucinol derivatives, and to the n-hexane extract of H. caprifoliatum were obtained hyperbrasilol B and isohyperbrasilol B. The new phloroglucinol derivatives were tested in hot plate and rotarod tests, proving to be effective, causing a reduction in pain perception at the same levels provided by dimeric phloroglucinol uliginosin B and did not cause motor impairment. The results emphasize the importance of this kind of plants as potential sources of biologically active compounds; in this case inducing the proliferation of keratinocyte cells and reducing the nociception, and may eventually serve as prototypes of new wound healing and analgesic agents.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-10-04T21:05:46Z No. of bitstreams: 1 TamiresRochaFalcao_DISSERT.pdf: 2502372 bytes, checksum: 96d87924692b74a82d2357b02c75c110 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-10-11T23:24:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TamiresRochaFalcao_DISSERT.pdf: 2502372 bytes, checksum: 96d87924692b74a82d2357b02c75c110 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-11T23:24:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TamiresRochaFalcao_DISSERT.pdf: 2502372 bytes, checksum: 96d87924692b74a82d2357b02c75c110 (MD5) Previous issue date: 2017-06-29 / A esp?cie Libidibia ferrea pertence a fam?lia Fabaceae, popularmente conhecida como pau-ferro ou juc?, sendo utilizada na medicina tradicional como antibacteriana, antiulcerog?nica, anti-inflamat?ria e analg?sica. Eugenia uniflora pertence fam?lia Myrtaceae, sendo conhecida como pitanga, utilizada popularmente no tratamento de diarreia, inflama??o, hiperglicemia e hipertens?o. Considerando a import?ncia das plantas medicinais como fonte de novos medicamentos ?teis para o tratamento de diversas doen?as, e o envolvimento do processo inflamat?rio em in?meras afec??es, e os fortes ind?cios de atividade farmacol?gica associada ? presen?a de subst?ncias bioativas presente nestas esp?cies, delineou-se um estudo pr?-cl?nico com o objetivo de avaliar a atividade anti-inflamat?ria e antinociceptiva dos extratos brutos e fra??es de Libidibia ferrea e Eugenia uniflora, por meio do modelo de peritonite induzido por carragenina, teste de placa quente e contor??es abdominais induzidas por ?cido ac?tico em camundongos Swiss esp?cie Mus musculus. A partir dos materiais vegetais secos e triturados, obteve-se por m?todos gerais de farmacognosia extratos brutos e fra??es de Eugenia uniflora (extrato bruto aquoso, fra??o aquosa, fra??o hex?nica e fra??o acetato de etila) e de Libidibia ferrea (extrato bruto aquoso, extratos brutos extra?dos com etanol 20, 40, 60 e 80%, fra??o acetato de etila e fra??o aquosa). As an?lises cromatogr?ficas dos extratos brutos e fra??es permitiram separar e identificar os taninos hidrolis?veis ?cido g?lico, com tempo de reten??o de aproximadamente 8,7 minutos, e o ?cido el?gico, com tempo de reten??o de 25,1 minutos, foi detectado ainda o flavonoide miricitrina, confirmada com os dados cromatogr?ficos dos padr?es. Na avalia??o da migra??o leucocit?ria, o extrato bruto fra??es de Eugenia uniflora e Libidibia ferrea nas doses de 50 mg/kg, 100 e 200 mg/kg reduziram o n?mero de c?lulas inflamat?rias para o s?tio da inflama??o (p<0,001) comparando os grupos tratados com o grupo controle positivo. A diminui??o do influxo celular foi acompanhada de uma marcante diminui??o da atividade da mieloperoxidase, redu??o de MDA, e mostrou proteger contra a deple??o de glutationa (p<0,001). A administra??o dos extratos brutos e fra??es produziu uma resposta antinociceptiva perif?rica em todas as doses testadas, reduzindo significativamente o n?mero de contor??es abdominais induzidas por ?cido ac?tico em camundongos, por?m demonstrou ter atividade analg?sica central pouco significativa, sendo avaliada pelo teste de placa quente. Os resultados descritos indicam que estas plantas possuem atividades anti-inflamat?rias e antinociceptivas. No entanto, outros estudos s?o necess?rios para elucida??o de suas propriedades farmacol?gicas, estudos de an?lise em n?vel sist?mico e propriedades toxicol?gicas. / The species Libidibia ferrea belongs to the family Fabaceae, popularly known as pau-ferro or juc?, being used in traditional medicine as antibacterial, antiulcerogenic, anti-inflammatory and analgesic. Eugenia uniflora belongs to Myrtaceae family, being known as pitanga, popularly used in the treatment of diarrhea, inflammation, hyperglycemia and hypertension. An analysis of medicinal plants as a source of new drugs for the treatment of several diseases, and involvement of the inflammatory process in numerous diseases, and strong indications of pharmacological activity associated with the presence of bioactive substances present in these species, With the aim of evaluating an anti-inflammatory and antimociceptive activity of the crude extracts and phrases of Libid?bia ferreira and Eugenia uniflora, through the model of carrageenan-induced peritonitis, hot plate test and abdominal contortions induced by acetic acid in Swiss mice Species Mus musculus. From crude and crushed vegetable materials, crude extracts and Eugenia uniflora fractions (crude aqueous extract, aqueous fraction, hexane fraction and ethyl acetate fraction) and Libidibia ferrea (crude aqueous extract, extracts Crude extracted with ethanol 20, 40, 60 and 80%, fraction ethyl acetate and aqueous fraction). The chromatographic analyzes of the extracts and the fractions allowed to separate and identify the gallic acid hydrolysable tannins, with retention time of approximately 8.7 minutes, and ellagic acid, with retention time of 25.1 minutes, also detected the flavonoid myricitrin, Confirmed With the chromatographic data of the standards. In the evaluation of leukocyte migration, the crude extract fractions of Eugenia uniflora and Libidibia ferrea at doses of 50 mg / kg, 100 and 200 mg / kg reduced the number of inflammatory cells to the site of inflammation (p <0.001), comparing the treated groups With the positive control group. The decrease in the cellular influx was accompanied by a decreased marking of myeloperoxidase activity, reduction of MDA, and showed protection against glutathione depletion (p <0.001). The administration of the crude extracts and fractions produced a peripheral antinociceptive response in all the doses tested, reducing the number of product contours by means of an acoustic in mice, but demonstrating little central analgesic activity, being evaluated by the hot plate test. The results indicate that these plants are anti-inflammatory and antinociceptive activities. However, other studies are indispensable for the elucidation of its pharmacological properties, studies of inscription analysis and toxic properties.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1659357 bytes, checksum: 06fea96985e3a48d5c079205a4992336 (MD5) Previous issue date: 2014-02-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Of heterocyclic compounds, thiophenols stand out due to their potential as a prototype for the development of new drugs, are known to exhibit various biological activities. The thiophenic derivative 2-amino-4 ,5,6,7-tetrahydro-benzothiophene-3-carbonitrile (6CN) is synthesized by reacting Gewald. This study aimed to investigate the antinociceptive and antioxidant activity of the thiophenic derivative 2 - amino - 4,5,6,7 - tetrahydro - benzothiophene - 3 - carbonitrile (6CN) in Swiss mice. Initially, the LD50 (lethal dose 50 %) of 6CN, the result was 557.5 mg/kg. All different doses tested in pharmacological screening tests, induced to psicodepressant behavioral changes such as reduced ambulation and decreased response to touch and analgesia. Then tests were performed to evaluate the muscle relaxant, sedative and anxiolytic activity. The 6CN presented relaxant and sedative activity at doses of 50 and 100 mg/kg in the rotarod and the thiopental sleep induction test, respectively, and anxiolytic activity at doses of 25 and 50 mg/kg in the test plus maze. The antinociceptive activity was tested using the writhing induced by acetic acid, formalin and hot plate tests. The 6CN increased the latency to the onset of writhing induced by acetic acid and reduced the number of writhes when compared to the control group at doses of 25, 50 and 100 mg/kg. In the formalin test, 6CN 100 mg/kg dose reduced the time of paw licking in the neurogenic phase (0-5 min). The licking time reduced at all doses tested during the subsequent inflammatory phase (15-30 min). In the hot plate test, 6CN increased the latency time at doses of 50 and 100 mg/kg in the first 30 min. Using 6CN 100 mg/kg dose the effect lasted during all the experiment. The study used the opioid, adenosinergic, dopaminergic, muscarinic, L-arginine-nitric oxide, GABAergic and sensitive K + channels to ATP (K+ATP) pathways as pharmacological tools to elucidate the antinociceptive action of 6CN. Caffein reversed the antinociception produced by 6CN in the neurogenic and inflammatory phase of the formalin test. Whereas haloperidol reversed only the second phase of the formalin test, suggesting the involvement of adenosine and dopamine receptors. The 6CN showed antioxidant activity, evaluated by testing the scavenging activity of DPPH and trolox equivalent antioxidant capacity (CAET), with EC50 values of 4.7 and 1.1 g/ml, respectively. Therefore, this study demonstrated that the 6CN has anxiolytic, antinociceptive activity , with participation of adenosinergic and dopaminergic systems. It also has antioxidant activity for DPPH and ABTS radicals. / Dos compostos heterocíclicos, destacam-se os tiofenóis devido à sua potencialidade como protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos, são conhecidos por apresentar várias atividades biológicas. O derivado tiofênico 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofeno-3-carbonitrila (6CN) é sintetizado através da reação de Gewald. O trabalho teve como objetivo investigar a atividade antinociceptiva e antioxidante do 6CN em camundongos. Inicialmente, foi realizada a pesquisa da dose letal 50% (DL50) do 6CN, cujo resultado foi de 557,5 mg/kg. Na triagem farmacológica comportamental, as diferentes doses testadas do 6CN induziram alterações comportamentais psicodepressoras, como redução da ambulação e resposta ao toque diminuída e analgesia. Foram avaliadas as atividades miorrelaxante, sedativa e ansiolítica. O 6CN apresentou atividade miorrelaxante e sedativa nas doses de 50 e 100 mg/kg nos testes do rota rod e indução do sono pelo tiopental, respectivamente, e atividade ansiolítica nas doses de 25 e 50 mg/kg no teste do labirinto em cruz elevado. Para avaliar a atividade antinociceptiva foram utilizados os testes das contorções abdominais induzidas por ácido acético, da formalina e da placa quente. O 6CN aumentou a latência para o inicio das contorções abdominais induzidas por ácido acético e reduziu o número de contorções, quando comparado ao grupo controle, nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg. No teste da formalina, a dose de 100 mg/kg diminuiu o tempo de lambida da pata na fase neurogênica (0-5 min), enquanto na fase inflamatória (15-30 min) houve diminuição no tempo de lambida da pata em todas as doses testadas. No teste da placa quente, o 6CN aumentou a latência nas doses de 50 e 100 mg/kg nos primeiros 30 mim e a dose de 100 mg/kg manteve o efeito nos tempos de 60 e 120 min. Com o objetivo de elucidar o mecanismo de ação envolvido no efeito antinociceptivo do 6CN foram testadas as seguintes vias: opioide, adenosinérgica, dopaminérgica, muscarínica, L-arginina-óxido nítrico, gabaérgica e a via dos canais de K+ sensíveis ao ATP (K+ATP) no teste da formalina. A antinocicepção produzida pelo 6CN foi revertida pela cafeína na fase neurogênica e inflamatória e pelo haloperidol na segunda fase do teste da formalina, sugerindo o envolvimento dos receptores da adenosina e dopamina. O 6CN apresentou atividade antioxidante, avaliada pelos testes da atividade sequestradora do DPPH e capacidade antioxidante equivalente ao trolox (CAET), com valores de CE50 de 4,7 e 1,1 μg/ml, respectivamente. Este trabalho demonstrou que o 6CN possui atividade antinociceptiva com participação dos sistemas adenosinérgico e dopaminérgico. Além disso, possui atividade antioxidante para os radicais DPPH e ABTS.

Produtos naturais são uma importante fonte de fármacos e muitos vegetais têm sido explorados na busca de substâncias potencialmente ativas. Dentre estas, destacam-se as espécies do gênero Hypericum, principalmente H. perforatum, utilizado há séculos com diversos fins terapêuticos, principalmente no tratamento de feridas. Mais recentemente, a planta está em evidência devido à comprovada atividade antidepressiva, sendo extensamente utilizada em várias partes do mundo no tratamento de depressões leve a moderada. Ambas as atividades citadas se devem a presença de derivados do floroglucinol. As espécies de Hypericum encontradas no sul do Brasil são fonte de floroglucinóis com diversas atividades biológicas descritas. Um dos objetivos deste estudo foi investigar a atividade proliferativa de frações enriquecidas em floroglucinóis de H. caprifoliatum, H carinatum, H. connatum, H. myrianthum e H. polyanthemum, visando indicar possível atividade cicatrizante. Outro objetivo foi ampliar o conhecimento fitoquímico acerca das frações lipofílicas de H. austrobrasiliense e H. caprifoliatum. As partes aéreas, coletadas na época de floração, foram secas, moídas e extraídas com n-hexano. Para os ensaios de proliferação celular foi utilizada uma linhagem de queratinócitos (HaCaT) cultivada in vitro. Os extratos n-hexano das espécies de Hypericum foram caracterizados por CLAE, mostrando a presença majoritária de floroglucinóis. Entre as amostras testadas, as frações de H. carinatum e H. polyanthemum foram as mais promissoras, promovendo uma proliferação 20 a 40% superior àquela obtida com o controle, indicando uma indução no processo de crescimento celular. Os processos cromatográficos realizados com os extratos n-hexano de H. austrobrasiliense levaram ao isolamento de austrobrasilol A, austrobrasilol B e isoaustrobrasilol B, derivados de floroglucinol com estruturas inéditas, do extrato n-hexano de H. caprifoliatum foram obtidos hiperbrasilol B e iso-hiperbrasilol B. Os novos derivados de floroglucinol foram submetidos ao teste da placa aquecida e rotarod, onde demonstraram serem efetivos, provocando uma redução na percepção da dor nos mesmos níveis apresentados pelo floroglucinol dimérico uliginosina B, e não provocaram prejuízo motor. Os resultados obtidos reforçam a importância de vegetais deste gênero como fontes potenciais de compostos biologicamente ativos; neste caso, induzindo a proliferação de células envolvidas na cicatrização e reduzindo a nocicepção, podendo futuramente servir como protótipos de novos agentes cicatrizantes e analgésicos. / Natural products are an important source of vegetable drugs and have been explored in the search for potentially active substances. Among these, there are the species of the genus Hypericum, especially H. perforatum, used for centuries for various therapeutic purposes, highlighting the use in the treatment of wounds. More recently, the plant has received high attention due to the antidepressant activity and is widely used all over the world to treat mild to moderate depression. Both activities could be attributed to the presence of phloroglucinol derivatives. The species of Hypericum native to southern Brazil are a source of phloroglucinols with diverse biological activities. One goal of this study was to investigate the proliferative activity of phloroglucinol enriched fractions of H. caprifoliatum, H carinatum, H. connatum, H. myrianthum and H. polyanthemum, aiming to indicate possible wound healing activity. Another objective was to expand the phytochemical knowledge of lipophilic fractions of H. austrobrasiliense and H. caprifoliatum. The aerial parts collected at flowering time were dried, ground and extracted with n-hexane. For cell proliferation assays, keratinocyte cells (HaCaT) were used, grown in vitro. The n-hexane extract of Hypericum species were characterized by HPLC, showing predominant presence of phloroglucinols. Among the tested samples, the fractions of H. carinatum and H. polyanthemum were the most promising, promoving a proliferation 20 to 40% higher than that obtained with the control, indicating the induction of cell growth. The chromatographic process carried out the n-hexane extracts of H. austrobrasiliense led to the isolation of austrobrasilol A, austrobrasilol B and isoaustrobrasilol B, new phloroglucinol derivatives, and to the n-hexane extract of H. caprifoliatum were obtained hyperbrasilol B and isohyperbrasilol B. The new phloroglucinol derivatives were tested in hot plate and rotarod tests, proving to be effective, causing a reduction in pain perception at the same levels provided by dimeric phloroglucinol uliginosin B and did not cause motor impairment. The results emphasize the importance of this kind of plants as potential sources of biologically active compounds; in this case inducing the proliferation of keratinocyte cells and reducing the nociception, and may eventually serve as prototypes of new wound healing and analgesic agents.