Orientador: Leonilda Maria Barbosa dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-23T05:52:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_PatriciaMarada_M.pdf: 8537348 bytes, checksum: 60aafe87eeb78961750607e8b44b4d0d (MD5) Previous issue date: 1997 / Mestrado / Imunologia / Mestre em Ciências Biológicas

Orientador: Leonilda Maria Barbosa dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-23T08:53:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Domenici_EloisaLeite_M.pdf: 3995315 bytes, checksum: bf1e3e2ca6580e9831d2d4083d3cfc3e (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: A Encefalomielite Experimental Autoimune é uma doença que apresenta muitos aspectos clínicos e histológicos em comum com a Esclerose Múltipla em humanos, e por este motivo vem sendo utilizada para o estudo da mesma. O estudo dos mecanismos envolvidos na supressão da EAE seja através da administração oral de neuro-antígenos ou na fase remissiva da doença, revelou que a supressão ativa é o principal mecanismo imuno-modularor (HIGGINS & WEINER, 1988; LIDER et al., 1989) Sabe-se que a indução da EAE está relacionada a clones de células T CD4 + do tipo Th1auto-reativas a neuro-antígenos, e a produção de citocinas pró inflamatórias, tais como IL-2, TNF-a e IFN-? (NICHOLSON & KUCROO, 1996). Em contrapartida, a supressão da doença é mediada por células do tipo Th2 e por citocinas anti-inflamatórias, tais como IL-4, IL-10 e TGF-f3 (CHEN et al., 1994; DRUET et al., 1996) Foi demonstrado anteriormente o papel das células T ?d no controle da autoimunidade (CARDILLO et aI., 1993) e na tolerância imunológica (McMENAMIN et aI, 1994; McMENAMIN et aI, 1995; SUZUKI et aI., 1995) No presente trabalho procuramos investigar o papel dos linfócitos T ?d na indução de EAE, utilizando o anticorpo monoclonal anti-TCR ?d 3A10 para modular essa população celular. Os resultados aqui obtidos mostram a exacerbação da EAE nos camundongos ?d -depletados, com aumento da severidade e da incidência da doença e também antecipação do aparecimento dos seus sinais clínicos. Nos estudos in vitro observou-se aumento da resposta linfoproliferativa para a proteína básica de mielina (MBP) e da produção de anticorpos anti-MBP no soro, sugerindo aumento da atividade dos clones auto-reativos causadores da doença. Houve também aumento da resposta linfoproliferativa a concanavalina A. O estudo da produção de citocinas por células esplênicas dos animais ?d -depletados revelou aumento da secreção de TNF-a e diminução da secreção de TGF-I3. Todos esses resultados sugerem que os linfócitos T ?d exercem uma função imuno-supressora no modelo de EAE. O aumento da resposta linfoproliferativa a concanavalina A para os animais ?d -depletados sugere que esta atividade supressora é inespecífica, a exemplo do mecanismo de bystander suppression proposto por MILLER et aI. (1991) e provavelmente se efetiva através da secreção de citocinas anti-inflamatórias, dentre as quais o TGF-13 está envolvido / Mestrado / Imunologia / Mestre em Ciências Biológicas

Orientador: Leonilda Maria Barbosa dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T22:47:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Longo_DannieEikoMaedaHallal_M.pdf: 17038755 bytes, checksum: 14088b514b5df045fe7357bbd47c5227 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Uma das abordagens terapêuticas não específica utilizada no tratamento da Esclerose Múltipla é o Interferon beta (IFNf3).A Esclerose Múltipla (E.M) é uma doença auto-imune que se caracteriza por inflamação e desmielinizaçãode múltiplas áreas da substância branca do SNC, com posterior lesão do oligodendrócito, resultando clinicamente em disfunção neurológica. O modelo experimental que apresenta muitos aspectos clínicos e histológicos para esta doença é a Encefalomielite Experimental Auto-imune (E.A.E), causada por linfócitos T CD4 tipo Thl, podendo ser induzida em murinos pela inoculação de clones auto-reativos aos componentes da mielina como a proteÚla básica de mielina e a proteolipoproteÚla. A obtenção de tolerância aos antígenos próprios, resulta em mecanismos que levam à supressão de clones de linfócitos específicos para os componentes da mielina como a regulação através de citocinas, e deleção e a anergia dos clones auto-reativos. Diante disso, resolvemos acompanhar o efeito da terapia com IFNf3 sobre a participação de algumas moléculas envolvidas com a doença. Com relação a deleção, observamos o aumento da molécula Fas, tanto na superficie como na sua forma solúvel, detectada em linfócitos e no soro dos pacientes com E.M, incubando-os com os devidos anticorpos e analisando em citômetro de fluxo e ELISA, respectivamente. Com relação a anergia, observamos diminuição de CD80 (que ativam linfócitos Thl) e um aumento significativo na expressão CTLA4, quando quantificamos em linfócitos de murinos com E.A.E, incubando as células com os devidos anticorpos. Foi detectado também, um aumento nos níveis de CTLA4 intracelular (marcador responsável pela regulação negativa dos linfócitos) em pacientes com E.M, incubando as células com os devidos anticorpos e analisando em citometria de fluxo. Paralelamente, estudamos o efeito in vitro dos linfócitos de murinos e humanos afetados, incubando-oscom neuroantígenos e analisandoem Cintilador Beta. Concluímos com os dados obtidos nesse estudo que o IFNf3,modifica vários aspectos da resposta imunológica, fazendo com que clones de linfócitos T respondessem bem menos aos neuroantígenos, sugerindo que estes linfócitos podem estar sendo imunorregulados por anergia ou por apoptose, quando comparados ao grupo não tratado e grupo controle / Abstract: One of the non-specific therapeutic approach used in the Multiple Sclerosis treatment is the Interferon ~ (IFN~). Multiple Sclerosis (MS) is an auto-immune disease characterized by the inflamation and demyelination of multiple areas of the white matter of Central Nervous System, with oligodendrocyte lesion resulting in a clinically determined neurological dysfunction. The experimental model that shows several clinical and hystological aspects for this disease is the Experimental Auto-immune Encephalomyelitis (EAE) mediated by ThI type CD4 T lymphocytes that can be induced in murines by the inoculation of neuroantigens likeMyelinBasic Protein and Proteolypoprotein. The development of tolerance to the self antigens results in mechanisms which lead to the supression of specific lymphocyte clones for the myelin components. These mechanisms can be cytokine regulation, deletion and anergy of auto-reactive clones. Furthermore, we accompanied the effects of INF~ therapy over some of these molecules involved in MS. Regarding deletion, we observcd increased Fas molecule levels in both surface and soluble forms. We detected the surface form in lymphocytes incubating with their antibodies and finallyana1ysedin tlow cytometry and the soluble form in sera ofMS patients with ELISA. Regarding anergy, we observed a decreasing in CD80 (that activates ThI lymphocytes) levels and a significant1yaugment in the CTLA4 levels when we verified in murine lymphocytes with EAE, incubating the cells with their antibodies. The increasing of CTLA4 intracellular (marker responsible for the downregulation of activated lymphocytes) levels was detected in MS patients, incubated with their antibodies and analysed in tlow cytometry. In the same time, we studied the lymphocytes of murines and humans affected in vitro, incubatingthem with neuroantigens and further analysingin cintilador beta. Therefore, we concluded with the data acquired in this study that the effect of IFN~ modifies severa! aspects of immune response, thus, the T lymphcyte clones responded much less to the neuroantigens, suggesting these lymphocytes could be immunoregulated by anergy or apoptosis when compared to the non treated or control grou / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Leonilda Maria Barbosa dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:36:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mirandola_SandraRegina_M.pdf: 1061759 bytes, checksum: d52c38e4e099c08571e33b8ec3278a05 (MD5) Previous issue date: 2004 / Resumo: O desenvolvimento da tolerância imunológica a antígenos próprios, é resultado de mecanismos que conduzem à supressão de clones de linfócitos específicos aos componentes da mielina, podendo ser um dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da tolerância aos neuro-antígenos. Entre os mecanismos mais estudados estão: deleção, anergia dos clones auto-reativos e os mecanismos regulatórios exercidos pelas citocinas. Evidências clínicas e experimentais sugerem que, anormalidades dos linfócitos T e das citocinas, produzidas pelas células TH1, estão envolvidos no desenvolvimento de doenças auto-imunes órgão-específicas como a Esclerose Múltipla. A Esclerose Múltipla (EM) é a mais importante doença desmielinizante que afeta o homem. Patologicamente é caracterizada pela inflamação e desmielinização de múltiplas áreas da substância branca do SNC, com posterior lesão do oligodendrócito, resultando clinicamente em disfunção neurológica. Embora seja uma doença órgão-específica, com resposta imunológica voltada ao SNC, estudos mostram alterações imunológicas nas células do sangue periférico. As células T auto-reativas, dos pacientes com EM, reconhecem componentes da mielina, como a proteína básica de mielina (MBP), contribuindo à patogenicidade da doença. Uma das abordagens terapêuticas não específica, utilizada no tratamento da Esclerose Múltipla é o Interferon Beta (IFNb). Nestas duas últimas décadas, alguns estudos foram concluídos, mostrando, de uma forma geral, que a administração do IFNb (tanto 1a como 1b) tem efeito benéfico no tratamento da EM na forma surto-remissão e mais recentemente os autores vem utilizando essa abordagem terapêutica também para as formas progressivas da doença (GOODKIN, 2000; NEUHAUS et al., 2003). O efeito terapêutico do interferon tipo I, o IFN beta em particular, mostrou exercer efeito benéfico aos pacientes tratados, diminuindo o número de exacerbações durante o primeiro ano de tratamento (FILLIPPINI et al., 2003), e em alguns casos tais efeitos benéficos duraram acima de 5 anos (MS group, 1995). O efeito terapêutico foi confirmado pela diminuição das lesões verificadas por MRI (PATY et al., 1993). Como a imunoterapia, com IFNb, tem mostrado efeitos benéficos aos pacientes portadores de Esclerose Múltipla (EM) na forma surto-remissão, resolvemos acompanhar o efeito da terapia com IFNb na produção de citocinas dos pacientes em tratamento ou não, assim como em indivíduos normais. Os resultados obtidos, mostraram um aumento significativo na produção das citocinas pro-inflamatórias, tais como TNFa e IFNg no plasma e cultura de leucócitos dos pacientes com EM não tratados. A administração do IFNb reduz, significativamente, os níveis das citocinas pró-inflamatórias, com simultâneo aumento na produção de IL10 e, mais discretamente, na produção de TGFb. Sugere-se então, que a polarização da produção das citocinas pró-inflamatórias participa da cascata de eventos, que leva à desmielinização e que, a administração in vivo de citocinas, como IFNb, pode mudar o curso da resposta inflamatória / Abstract: Multiple Sclerosis (MS) is the most important demyelinating disease that affects man. Pathologically, it is characterized by the inflamation and demyelination of various areas of the brain, resulting in a clinically - diagnosed neurological dysfunction. Although it is organ-specific, with an immune response aimed at components of the central nervous system, studies have shown immunological alterations in peripheral blood cells. Autoreactive T cells to recognize myelin components such as myelin basic protein (MBP) and thus contribute to the pathogenesis of the disease. Immunotherapy with IFNb shows remarkable beneficial effects in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS), although the mechanisms by which it exerts these beneficial effects remain poorly understood. Investigation was made of the effects of IFNb on proinflammatory and anti-inflammatory cytokine production in peripheral blood cells in MS patients, both untreated and those undergoing immunotherapy, as well as healthy controls. The development of tolerance to the body's own antigens is the result of mechanisms which lead to the supression of lymphocyte clones specific for myelin components. Among the best known of these mechanisms are the elimination of self-reacting clones. The suppression of the immune response may be one of the mechanisms involved in the development of tolerance to the neuro-antigens. Among the mechanisms which are most commonly studied are the elimination of the self reactive clones, clonal anergy and the immunoregulatory mechanisms exercised by the cytokines. Clinical and experimental evidence suggest that abnormalities of the T lymphocytes and of the cytokines produced by the TH1 cells are involved in the development of organ-specific auto-immune diseases such as Multiple Sclerosis. Results show a significant increase in the production of proinflammatory cytokine such as TNFa and IFNg in the plasma and in the supernatant of a leukocyte culture from MS patients with the untreated disease, whereas IFNb administration significantly reduces these levels, this was accompanied by a significant increase in the production of IL10 and a slight increase in that of TGFb. This reduction in proinflammatory cytokine production in the treated MS patient group accompanied by a simultaneous increase in the production of anti-inflammatory cytokines, suggests that the beneficial effects of IFNb immunotherapy results, at least in part from the modulation of cytokine patterns / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

DAMASCENO, Juliana Ximenes. Níveis de imunoglobulinas na saliva de crianças e adolescentes portadores de hepatite auto-imune. 2012. 110 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-10-21T13:32:42Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_jxdamasceno.pdf: 2682775 bytes, checksum: 9d31d129b511ba7318644215ea132e8b (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-21T13:33:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_jxdamasceno.pdf: 2682775 bytes, checksum: 9d31d129b511ba7318644215ea132e8b (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-21T13:33:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_jxdamasceno.pdf: 2682775 bytes, checksum: 9d31d129b511ba7318644215ea132e8b (MD5) Previous issue date: 2012 / Autoimmune hepatitis (AIH) is an inflammatory chronic liver disease of unknown etiology found predominantly in females, leading when untreated, to cirrhosis. It is a rare disease in the childhood, corresponding to about 10% of patients with chronic hepatitis, but exhibits high mortality. It is characterized by hipergammaglobulinemia, organ nonspecific circulating autoantibodies, and an inflammatory liver-infiltrating lymphocytes and plasma cells. The use of saliva as a diagnostic tool has advanced exponentially within recent years. Unbalance in the amount and composition of saliva may generate oral diseases and may also indicate important systemic alterations. This study has aimed to investigate the parameters of immunoglobulins and human whole saliva in patients with AIH. Our study sample consisted of 12 individuals with AIH (experimental group) and 12 healthy individuals without AIH (control group). Salivary flow rate, Ph, immunoglobulins and protein profile were evaluated in this population. Non stimulated whole saliva was collected and centrifuged. The supernatant was separated and lyophilized and stored at -80°C for posterior total protein, unidimensional electroforetic analysis and ELISA. Statistically significant differences were observed between groups (p ≤ 0, 05) for the analyzed salivary parameters. When compared to the control group, individuals with HAI presented elevated IgG level and protein bands with specific expression. The results of this study suggest the existence of important differences within the pattern of salivary protein composition between groups. / A hepatite autoimune (HAI) é uma doença inflamatória crônica do fígado, de etiologia desconhecida, que acomete preferencialmente mulheres, com destruição progressiva do parênquima hepático e que, sem tratamento imunossupressor, evolui frequentemente para cirrose. Consiste em uma doença rara na infância, com menos de 10% dos pacientes com doença hepática crônica, porém de alta mortalidade. Caracteriza-se pela presença de hipergamaglobulinemia, autoanticorpos não órgãos - específicos e infiltrado inflamatório portal linfoplasmocitário. O uso da saliva como um método de diagnóstico avançou exponencialmente nos últimos anos. Desequilíbrios na quantidade e qualidade da saliva podem tanto gerar afecções bucais quanto ser indicativo de alguma alteração sistêmica importante. Este trabalho objetivou estudar parâmetros de imunoglobulinas salivares e saliva total humana em pacientes portadores de hepatite autoimune. A amostra consistiu em doze indivíduos com HAI (grupo experimental) e doze indivíduos sadios (grupo controle), tendo sido avaliado o fluxo salivar, pH, níveis de imunoglobulinas e perfil proteico. Saliva total não estimulada foi coletada e centrifugada; o sobrenadante foi retido, liofilizado, armazenado a -80°C e analisado para contagem de proteínas totais, eletroforese unidimensional e ELISA. Foi possível detectar diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (p ≤ 0,05) para os parâmetros salivares analisados. Quando comparados com o grupo controle, portadores de hepatite autoimune apresentaram aumento no número de imunoglobulinas IgG e bandas proteicas com expressão diferenciada. Os resultados deste estudo sugerem haver padrões diferenciados na composição salivar entre os grupos avaliados.

Orientador: Gabriel Hessel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T12:28:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tofoli_MariseHelenaCardoso_M.pdf: 3861312 bytes, checksum: 6a86f2abe54681d88ad11dee3458f797 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: A hepatite auto-imune (HAI) é uma doença inflamatória crônica de etiologia desconhecida que causa destruição progressiva do parênquima hepático com possível evolução para cirrose hepática. O tratamento geralmente é baseado na imunossupressãocom esteróide associado à azatioprina. Dentre os efeitos colaterais da corticoterapia estão alterações no crescimento, desenvolvimento puberal e na densidade mineral óssea. Além disso, doenças hepáticas crônicas podem causar alterações no metabolismo ósseo chamado de osteodistrofia hepática. O objetivo desse estudo foi analisar os efeitos da corticoterapia e da evolução clínica da doença no crescimento, desenvolvimento e na densidade mineral óssea (DMO) de pacientes portadores de HAI na faixa etária pediátrica. Foram estudados 17 pacientes atendidos no ambulatório de Hepatologia Pediátrica no Hospital de Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, sendo coletado os seguintes dados: sexo, data de nascimento, data do diagnóstico de HAI, peso e estatura a cada consulta, dose de glicocorticóide (GC) prescrita, estatura dos pais e desenvolvimento puberal. Foram calculados os z-escores de peso/idade, estatura !idade, e o índice de massa córporea (IMC) no diagnóstico e na ocasião da determinação da DMO. Os resultados da DMO foram analisados de acordo com a idade cronológica (IC), idade estatura (IE) e idade óssea (10) e comparados com um grupo controle pareado por sexo e idade cronológica. Em cada uma das análises da DMO, os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com a classificação proposta pela OMS. Os resultados da DMO foram correlacionados com a dose de GC, o tempo total de corticoterapia, o tempo de uso de GC em doses altas e com a classificação de Child-Pugh. Nos 17 pacientes, a idade variou entre 7 e 19 anos, sendo 6 (35,3%) do sexo masculino e li (64,7%) do sexo feminino. Apenas 1 (5,9%) paciente apresentou atraso significativo (abaixo de 2 DP) na 10 e IE concomitantemente e não foi encontradoatrasodo desenvolvimentopuberal.O z-escoreestatura/idadeinicialvarioude - 1,49 a + 3,10 com média de 0,47 e na época da DMO de -2,19 a 2,38 com média de -0,03, sendo significativa a diferença.A freqüência de alterações na DMO encontrada nas análises por IC, IE e 10 foi de 47%, 41,1% e 53% respectivamente. A comparação entre os resultados da DMO dos pacientes e do grupo controle apresentou diferença estatisticamente significativa. Conclusões: Houve comprometimento do desenvolvimento estatural dos pacientes durante o tratamento com GC, tendo sido observado diminuição do índice zescore estatura/idade; houve aumento do !MC com a corticoterapia; não foram observadas alterações no desenvolvimento puberal, a densidade mineral óssea esteve alterada em cerca de 50% dos pacientes independentemente da análise utilizada: DMOxIC, DMOxIE e DMOxIO. Não foi possível estabelecer relação entre as alterações ósseas com o tempo e a dose de GC administrada e não houve correlação entre as alterações ósseas encontradas com a pontuação da classificação de Child-Pugh / Abstract: Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammatory disease with unknown etiology; it causes a progressive destruction of the liver parenchyma, with progression to cirrhosis. Usually, the treatment is based in corticotherapy associated with Azathioprine. Among the side effects of the corticotherapy are osteoporosis, growth and development failure. Moreover, chronic liver diseases could cause metabolic bone disturbs, called hepatic osteodistrophy. The aim of this study was evaluate the corticotherapy effects and the liver disease effects on development, growth and bone mineral density (BMD) in pediatric patients with AIH. Were studied 17 patients of the hepatology's pediatric ambulatory in the Clinical Hospital ofMedical College ofUNICAMP. Were collected the following data: sex, birth date, diagnostic date, weight, height, dose of corticosteroid, parents height, puberal development. Corporal mass index, z score weightlage and height/age were established at the diagnosis and at the bone densitometry (BD) occasion. Bone age and BD were realized subsequent1y. The results of the BD were compared to chronological age (CA), height age (HA) and bone age (BA) and were compared with a control group matched by sex and chronological age. In witch BD analysis the patients were divided in 3 groups according to WHO classification. The results were related with corticosteroids dose, time of corticotherapy, time of use of high doses corticosteroids and to the Child-Pugh c1assification.The age ranged from 7 to 19 years, 6 (35,3%) males and 11 (64,7%) females. Only one (5,9%) patient had delay at bone age and height age but there was no puberal development delay. The initial z score height per age ranged from -1,49 to + 3,10 and the mean was 0,47 and the z score height per age at the time ofBD ranged from -2,19 to 2,38 and the mean was -0,03; being significative the difference. The frequency of the alterations on BD in the analysis with CA, HA, BA was 47%, 41,1% and 53% respectively. The BD results of the patients in comparison of the control were significant1y different. Conclusions:Growth disturbs were evident by the reduction of the z score height per age during the corticotherapy. There was an increase of body mass index during the corticotherapy. There was no interference on puberal development The BD was altered at about 50% of the patients. Bone disturbs had no correlation with corticosteroids doses and period of adrninistration. There was no relation within the results of BD and the pontuation ofthe Child-Pugh classification / Mestrado / Pediatria / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

Orientador: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-09T22:49:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marques_KarinadeBrito_D.pdf: 8050913 bytes, checksum: f9c7d621391d6f3f99413a9c27749530 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Durante o curso da encefalomielite autoimmune experimental ocorre uma grave redução das funções motoras e sensitivas. Esses eventos têm sido classicamente atribuídos ao processo desmielinizante da doença. Em ratos, os sinais clínicos da doença desaparecem 5 dias após completa tetraplegia, indicando que o processo desmielinizante não é a única causa da rápida evolução da doença. Assim sendo, investigamos as alterações sinaptológicas e o processo inflamatório induzidos pela encefalomielite autoimune experimental (EAE) em motoneurônios medulares e sua relação com o surto e remissão da doença. Para esse estudo, foram utilizados ratos Lewis, fêmeas de 7 semanas. Os animais foram induzidos à EAE por meio de dose única de proteína básica de mielina emulsificada com adjuvante completo de Freund e sacrificados no 13º dia após indução (surto grau 3) e no 26º dia (remissão da doença). Também, para investigar a possibilidade de que o tratamento com acetato de glatirâmer, uma droga imunomoduladora baseada na estrutura de aminoácidos da proteína básica de mielina, interfira no processo de plasticidade sináptica, os animais foram induzidos à EAE, tratados com AG diariamente e sacrificados após 2 semanas. Os grupos experimentais foram divididos em: estudo da aposição sináptica durante surto e remissão da doença e tratamento dos animais induzidos à EAE com AG. Assim, os espécimes foram processados para análise através de imunohistoquímica e microscopia eletrônica de transmissão. Nossos resultados indicaram que os componentes gliais (astrócitos e microglia), estimulados pela inflamação, desempenham papel ativo no processo de retração sináptica em motoneurônios alfa. Apresentamos evidências de que a eliminação de terminais sinápticos contribui para a perda da função motora observada no curso da doença e que o imunomodulador AG não só possui efeito antiinflamatório, mas também influencia diretamente na plasticidade de elementos neurais no microambiente medular. Reforçam, também, que um processo agudo de inflamação pode colaborar diretamente para a recuperação e sobrevivência neuronal, uma vez que as células inflamatórias produzem citocinas e fatores neurotróficos no microambiente medular / Abstract: During the course of experimental autoimmune encephalomyelitis, a massive loss of motor and sensitive function occurs, which has been classically attributed to the demyelination process. In rats, the clinical signs disappear within 5 days following complete tetraplegia, indicating that demyelination might not be the only cause for the rapid evolution of the disease. The immunomodulador glatiramer acetate (GA) has been shown significantly reduce the seriousness of the symptoms during the exacerbation of the disease. However, little is known about its effects on the spinal motoneurons and on their afferents. The present work investigated the occurrence of experimental autoimmune encephalomyelitis-induced changes of the synaptic covering of spinal motoneurons during exacerbation and after remission and investigated whether GA has a direct influence on synapse plasticity and on the deafferentiation of motoneurons during the course of EAE in rats. Lewis rats were subjected to EAE associated with GA or placebo treatment. The animals were sacrificed after fifteen days of treatment. For the both cases the spinal cords was processed for immunohistochemical analysis (IH) and electron transmission microscopy. The terminals were typed with transmission electron microscopy as C-, F- and Stype. Immunohistochemical analysis of synaptophysin, glial fibrillary acidic protein and the microglia/macrophage marker F4/80 were also used in order to draw a correlation between the synaptic changes and the glial reaction. The ultrastructural analysis showed that, during exacerbation, there was a strong retraction of both F- and S-type terminals. In this sense, both the covering as well as the length of the remaining terminals suffered great reductions. However, the retracted terminals rapidly returned to apposition, although the mean length remained shorter. A certain level of sprouting may have occurred as, after remission, the number of F-terminals was greater than in the control group. The immunohistochemical analysis showed that the peak of synaptic loss was coincident with an increased macro- and microglial reaction. Interestingly, although the GA treatment preserved synaptophysin labelling, it did not significantly reduce the glial reaction, indicating that inflammatory activity was still present. Our results suggest that the major changes occurring in the spinal cord network during the time course of the disease may contribute significantly to the origin of the clinical signs as well as help to explain their rapid recovery and that the immunomodulator GA has a direct influence on the stability of nerve terminals in the spinal cord, which in turn may contribute to its neuroprotective effects during the course of multiple sclerosis / Doutorado / Anatomia / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

INTRODUÇÃO: A sofisticação dos métodos de diagnóstico por imagem, em especial o ultra-som, contribuiu para que nódulos cada vez menores fossem diagnosticados com maior freqüência. Nódulos tireóideos são encontrados ao exame ultra-sonográfico, em até 17% das mulheres adultas. A lobectomia total é considerada procedimento adequado para o tratamento dos nódulos benignos laterais da tireóide. O hipotireoidismo pode ocorrer em 5% a 35% dos doentes, após esse procedimento e está relacionado tanto com a quantidade de tecido glandular remanescente, quanto com a sua qualidade funcional. Neste estudo avaliou-se a ocorrência do hipotireoidismo após lobectomia total, visando identificar os indivíduos com maior risco de desenvolver essa doença. MÉTODOS: No período de março de 1996 a julho de 2005, foram selecionados 228 indivíduos eutireóideos submetidos à lobectomia total da tireóide por bócio não tóxico, do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer e da clínica privada do autor. Realizou-se estudo retrospectivo com 186 indivíduos passíveis de análise, considerando os níveis séricos de tireotrofina (TSH) pré e pós-operatórios e a dosagem de anticorpos antitireóideos. O volume do coto tireóideo remanescente foi determinado por exame ultrasonográfico. Os exames anatomopatológicos foram revistos e quantificaram, por meio da análise semiquantitativa, os agregados linfocitários e os folículos linfóides: graduados de 0 a IV e de 0 a III, respectivamente. O hipotireoidismo foi diagnosticado quando TSH = 5,5 mU/L em até oito semanas após a operação. RESULTADOS: Houve predomínio do sexo feminino neste estudo (88%), com a idade variando de 16 a 72 anos e com média de 45 anos. O tempo médio de seguimento foi de 29 meses, variando de seis meses a nove anos. Foi identificado TSH = 5,5 mU/L em 61 casos (32,8%). Bócio foi o diagnóstico de 82% dos hipotireóideos e 80,7% dos eutireóideos. A idade, o sexo e a quantidade de infiltrados linfocitários não apresentaram diferença estatística entre os indivíduos eutireóideos e hipotireóideos após o procedimento. Os fatores relacionados ao hipotireoidismo pósoperatório foram: valor médio de TSH pré-operatório, que registrou 2,1mU/L, entre os hipotireóideos, e 1,2 mU/L, entre os eutireóideos (p<0.001); volume médio do coto remanescente da tireóide, que indicou 3,9 cm3 no grupo com hipotireoidismo e 6,0 cm3 no grupo sem doença (p=0,003); lobectomia direita (p=0,006); positividade do anticorpo antiperoxidase (AcTPO) (p=0,009). O TSH pré-operatório > 2,0 mU/L aumentou em 7,1 vezes a possibilidade de ocorrer hipotireoidismo após lobectomia total e, quando foi considerada a lobectomia direita e o volume do coto remanescente = 4,0 cm3, a possibilidade de apresentar hipotireoidismo pós-operatório foi 7,4 vezes maior. CONCLUSÕES: O hipotireoidismo pós-operatório ocorreu em 32,8% dos indivíduos submetidos à lobectomia total por bócio não tóxico. Pequeno volume do remanescente tireóideo ao ultra-som, inferior a 4,0cm3, e a remoção do lobo direito estiveram relacionados com maior risco para o hipotireoidismo. Fatores determinantes do estado funcional da glândula, como os níveis elevados, porém ainda normais, do TSH no préoperatório e a presença AcTPO positivos também se mostraram relacionados com o risco elevado para o hipotireoidismo pós-operatório. / INTRODUCTION: Thyroid nodules, recently, have their diagnosis increased because of the improvement of imaging methods, especially ultrasound. Around 17% of these nodules may be identified in adult women by ultrasound. Total lobectomy is considered an appropriate procedure for benign thyroid nodules. Hypothyroidism may occur in 5% to 35% patients after total lobectomy and it is related to the volume of the remnant thyroid tissue and its functional quality. This study was designed to evaluate the incidence of postoperative hypothyroidism and to determine patients with high risk for this disease. METHODS: From March 1996 to July 2005, 228 euthyroid patients, from the Department of Head and Neck Surgery of the Brazilian Institute for Cancer Control (IBCC) and from the author?s private office, had a total lobectomy due to non-toxic goiter. Out of these patients, 186 were selected for this retrospectively study. Thyrotrophin (TSH) levels, antithyroid antibodies, volume of the remnant thyroid by ultrasound and a semiquantitatively review of the histological specimens considering lymphocytic infiltration were studied. Hypothyroidism was defined for TSH = 5,5 mU/L up to eight weeks postoperative. RESULTS: Women were predominant (88%) with ages varying from 16 to 72 years old and the median age of 45 years old. The average time of follow-up was 29 months, ranging from six months to nine years. TSH ³ 5,5 mU/L occurred in 61 patients (32,8%). Adenomatous goiter was the principal diagnosis in 82% of the hypothyroids patients and 80,7% of the euthyroids. Age, sex and lymphocytic infiltrate did not show any difference between the two groups. Postoperative hypothyroidism was related to: higher preoperative TSH level than the euthyroids postoperative patients (2,1 mU/L versus 1,2 mU/L, respectively) (p<0,001), smaller thyroid remnant volume, 3,9 cm3 in hypothyroid group against 6,0 cm3 in the euthyroid group (p=0,003), right lobectomy while the euthyroid patients had more left lobectomy (p=0,006) and, finally, higher positive titles of the antiperoxidase antibodies (AcTPO) (p=0,009). The risk for postoperative hypothyroidism was 7.1 times higher for those with preoperative TSH > 2,0 mU/L. When right lobectomy was analyzed with the remnant volume = 4,0 cm3, the risk for postoperative hypothyroidism was 7,4. CONCLUSIONS: Postoperative hypothyroidism occurs in 32,8% of patients who have undergone a total lobectomy for non-toxic goiter. Possible indicators for development of postoperative hypothyroidism are: preoperative TSH > 2,0 mU/L and postoperative positive AcTPO, small thyroid volume at ultrasound, and right lobectomy.

INTRODUÇÃO: A sofisticação dos métodos de diagnóstico por imagem, em especial o ultra-som, contribuiu para que nódulos cada vez menores fossem diagnosticados com maior freqüência. Nódulos tireóideos são encontrados ao exame ultra-sonográfico, em até 17% das mulheres adultas. A lobectomia total é considerada procedimento adequado para o tratamento dos nódulos benignos laterais da tireóide. O hipotireoidismo pode ocorrer em 5% a 35% dos doentes, após esse procedimento e está relacionado tanto com a quantidade de tecido glandular remanescente, quanto com a sua qualidade funcional. Neste estudo avaliou-se a ocorrência do hipotireoidismo após lobectomia total, visando identificar os indivíduos com maior risco de desenvolver essa doença. MÉTODOS: No período de março de 1996 a julho de 2005, foram selecionados 228 indivíduos eutireóideos submetidos à lobectomia total da tireóide por bócio não tóxico, do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer e da clínica privada do autor. Realizou-se estudo retrospectivo com 186 indivíduos passíveis de análise, considerando os níveis séricos de tireotrofina (TSH) pré e pós-operatórios e a dosagem de anticorpos antitireóideos. O volume do coto tireóideo remanescente foi determinado por exame ultrasonográfico. Os exames anatomopatológicos foram revistos e quantificaram, por meio da análise semiquantitativa, os agregados linfocitários e os folículos linfóides: graduados de 0 a IV e de 0 a III, respectivamente. O hipotireoidismo foi diagnosticado quando TSH = 5,5 mU/L em até oito semanas após a operação. RESULTADOS: Houve predomínio do sexo feminino neste estudo (88%), com a idade variando de 16 a 72 anos e com média de 45 anos. O tempo médio de seguimento foi de 29 meses, variando de seis meses a nove anos. Foi identificado TSH = 5,5 mU/L em 61 casos (32,8%). Bócio foi o diagnóstico de 82% dos hipotireóideos e 80,7% dos eutireóideos. A idade, o sexo e a quantidade de infiltrados linfocitários não apresentaram diferença estatística entre os indivíduos eutireóideos e hipotireóideos após o procedimento. Os fatores relacionados ao hipotireoidismo pósoperatório foram: valor médio de TSH pré-operatório, que registrou 2,1mU/L, entre os hipotireóideos, e 1,2 mU/L, entre os eutireóideos (p<0.001); volume médio do coto remanescente da tireóide, que indicou 3,9 cm3 no grupo com hipotireoidismo e 6,0 cm3 no grupo sem doença (p=0,003); lobectomia direita (p=0,006); positividade do anticorpo antiperoxidase (AcTPO) (p=0,009). O TSH pré-operatório > 2,0 mU/L aumentou em 7,1 vezes a possibilidade de ocorrer hipotireoidismo após lobectomia total e, quando foi considerada a lobectomia direita e o volume do coto remanescente = 4,0 cm3, a possibilidade de apresentar hipotireoidismo pós-operatório foi 7,4 vezes maior. CONCLUSÕES: O hipotireoidismo pós-operatório ocorreu em 32,8% dos indivíduos submetidos à lobectomia total por bócio não tóxico. Pequeno volume do remanescente tireóideo ao ultra-som, inferior a 4,0cm3, e a remoção do lobo direito estiveram relacionados com maior risco para o hipotireoidismo. Fatores determinantes do estado funcional da glândula, como os níveis elevados, porém ainda normais, do TSH no préoperatório e a presença AcTPO positivos também se mostraram relacionados com o risco elevado para o hipotireoidismo pós-operatório. / INTRODUCTION: Thyroid nodules, recently, have their diagnosis increased because of the improvement of imaging methods, especially ultrasound. Around 17% of these nodules may be identified in adult women by ultrasound. Total lobectomy is considered an appropriate procedure for benign thyroid nodules. Hypothyroidism may occur in 5% to 35% patients after total lobectomy and it is related to the volume of the remnant thyroid tissue and its functional quality. This study was designed to evaluate the incidence of postoperative hypothyroidism and to determine patients with high risk for this disease. METHODS: From March 1996 to July 2005, 228 euthyroid patients, from the Department of Head and Neck Surgery of the Brazilian Institute for Cancer Control (IBCC) and from the author?s private office, had a total lobectomy due to non-toxic goiter. Out of these patients, 186 were selected for this retrospectively study. Thyrotrophin (TSH) levels, antithyroid antibodies, volume of the remnant thyroid by ultrasound and a semiquantitatively review of the histological specimens considering lymphocytic infiltration were studied. Hypothyroidism was defined for TSH = 5,5 mU/L up to eight weeks postoperative. RESULTS: Women were predominant (88%) with ages varying from 16 to 72 years old and the median age of 45 years old. The average time of follow-up was 29 months, ranging from six months to nine years. TSH ³ 5,5 mU/L occurred in 61 patients (32,8%). Adenomatous goiter was the principal diagnosis in 82% of the hypothyroids patients and 80,7% of the euthyroids. Age, sex and lymphocytic infiltrate did not show any difference between the two groups. Postoperative hypothyroidism was related to: higher preoperative TSH level than the euthyroids postoperative patients (2,1 mU/L versus 1,2 mU/L, respectively) (p<0,001), smaller thyroid remnant volume, 3,9 cm3 in hypothyroid group against 6,0 cm3 in the euthyroid group (p=0,003), right lobectomy while the euthyroid patients had more left lobectomy (p=0,006) and, finally, higher positive titles of the antiperoxidase antibodies (AcTPO) (p=0,009). The risk for postoperative hypothyroidism was 7.1 times higher for those with preoperative TSH > 2,0 mU/L. When right lobectomy was analyzed with the remnant volume = 4,0 cm3, the risk for postoperative hypothyroidism was 7,4. CONCLUSIONS: Postoperative hypothyroidism occurs in 32,8% of patients who have undergone a total lobectomy for non-toxic goiter. Possible indicators for development of postoperative hypothyroidism are: preoperative TSH > 2,0 mU/L and postoperative positive AcTPO, small thyroid volume at ultrasound, and right lobectomy.

A hepatite auto-imune (HAI) é doença necroinflamatória crônica do fígado que provoca destruição progressiva do parênquima e, na ausência de tratamento imunossupressor, evolui para óbito. Estudos prévios demonstraram algumas particularidades clínicas e genéticas dessa doença no Brasil. O objetivo desse trabalho foi avaliar aspectos clínicos, laboratoriais, histológicos, evolução da gestação e a resposta ao tratamento de 268 pacientes com diagnóstico provável ou definitivo de HAI atendidos no período de 20 anos, com tempo médio de seguimento de 6,2 anos. A relação sexo F:M foi de 5,7:1, a idade média ao diagnóstico de 29,1 anos, 28,4% apresentaram doença auto-imune extra-hepática concomitante, a mais freqüente foi tireoidiana. A forma de apresentação da doença foi aguda em 56%. Antes do tratamento 81,4% tinham diagnóstico definitivo de HAI. 78,4% tinham HAI tipo 1, 7,1% tipo 2, 9% HAI sem marcador e 5,6% HAI com antimitocôndria. 80,6% submeteram-se à biópsia hepática inicial, 56% com cirrose hepática (45,1% da casuística). O tratamento inicial foi azatioprina e prednisona em 70,9%, com 57,5% de efeitos colaterais e necessidade de troca do esquema terapêutico em 33%. O efeito colateral documentado mais freqüente foi desmineralização óssea. 51,5% dos pacientes atingiram remissão bioquímica e apenas 36,2% remissão histológica em tempo médio de cinco anos; em 22% foi necessário o uso do ácido ursodesoxicólico como tentativa de normalização bioquímica. As doses médias de corticóide e azatioprina usadas para remissão histológica foram 8,3mg/dia e 84,3mg/dia. A recidiva após suspensão do tratamento ocorreu em 58,7%, 75,7% nos primeiros seis meses. A sobrevida em cinco anos foi de 91,4%, 9,7% necessitaram de transplante hepático, com 26,9% de recidiva da HAI em seguimento médio de quatro anos após o transplante. A principal etiologia de mortalidade foi infecção. Para avaliação da gestação foram consideradas 54 gestações ocorridas em 39 patientes (71,8% com HAI tipo 1, 15,4% tipo 2 e 12,8% formas variantes), com idade média à gestação de 24 anos e 68,4% de cirrose hepática. 48,1% usavam azatioprina e prednisona na concepção e início da gestação e 48,1% tomaram prednisona 20mg/d após o seu diagnóstico. A taxa de perda fetal foi de 29,4%, a de abortos espontâneos 24%, de prematuridade 11,8%. Ocorreram 3,9% malformações fetais e uma gestação ectópica. Aparentemente não houve relação entre o uso de azatioprina e eventos gestacionais desfavoráveis. Embora em quatro gestações houvesse complicações maternas, não se observaram óbitos. Em 55% das gestações ocorreram aumentos das enzimas hepáticas, mas recidiva da HAI ocorreu em 31,4%, apenas no período puerperal. Concluímos que a HAI no Brasil é doença mais grave, com idade mais precoce de início, maior porcentagem de cirrose hepática à apresentação. Há necessidade de maiores doses de medicação para remissão e menores taxas de resposta completa e recidiva após a suspensão do tratamento. A gestação na HAI é geralmente segura, com necessidade de monitorização rigorosa principalmente no puerpério e o uso de azatioprina é aparentemente desprovido de complicações. / Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic liver disease in which there is a progressive destruction of the hepatic parenchyma, leading to cirrhosis without treatment. Previous publications reported some regional and racial differences in clinical, laboratorial, histologic features and treatment response of this disease, probably related to genetic backgrounds and environmental factors. The aim of this study was to analyze clinical, laboratorial and histologic features, pregnancy outcomes and treatment response of 268 patients with definite or probable diagnosis of AIH followed-up for 20y (median time - 6.2y). Women were more affected than men; gender ratio of 5.7:1. Median age at diagnosis was 29.1y. 28.4% had a concomitant autoimmune extra-hepatic disease, more frequently a thyroid disease. Clinical presentation was acute in 56% of patients. Before treatment, 81.4% had a definite diagnosis of AIH, 78.4% type 1, 7.1% type 2, 9% seronegative and 5.6% with antimitochondrial antibodies. 80.6% had initial histologic evaluation, 56% of them with liver cirrhosis. Initial treatment included azathioprine and prednisone in 70.9% of patients; 57.5% had side effects and 33% of them needed to change the medication regimen. The most frequent documented side effect was bone disease. 51.5% of patients entered biochemical remission but only 36.2% had a complete response in 5 years. In 22% of patients ursodeoxycholic acid was added to improve biochemical remission. Median doses of azathioprine and prednisone for histological remission were 84.3mg/day and 8.3mg/day respectively. Relapses after treatment withdrawal occurred in 58.7%, mostly in the first six months. Five-year survival was 91.4%, 9.7% of patients underwent liver transplantation and 26.9% had AIH recurrence in 4-year follow-up. The main cause of death was infection. We analyzed 54 pregnancies of 39 patients with AIH (71.8% type 1, 15.4% type 2 and 12.8% variant forms). Median age at pregnancy was 24 years, 68.4% of patients had liver cirrhosis. In 48.1% of pregnancies, patients were taking azathioprine and prednisone at conception and early pregnancy. In 48.1% of pregnancies 20mg/day prednisone was administered alone, after the diagnosis of gestation. The fetal loss rate was 29.4%, spontaneous abortions occurred in 24% and premature labors in 11.8%. There were 3.9% of congenital malformation and one ectopic pregnancy. Apparently there was no relationship between adverse pregnancy outcomes and azathioprine use. In 4 pregnancies there were maternal complications, but no mortalities. In 55% of pregnancies there were elevation of aminotransferase levels, 31.4% had a relapse of AIH, only in the postpartum period. We concluded that AIH in Brazil occurred in a younger age, had more cirrhosis at presentation and medication doses for histologic remission were higher than those previously reported. Patients had lower rates of complete response and of relapse after drug withdrawal. Pregnancy is safe, but a close monitoring is important especially in the postpartum period. Azathioprine administration during pregnancy apparently had no toxic effects.