Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 parte1.pdf: 1561006 bytes, checksum: 92830d9ef59f992edaa0a7616cdb4412 (MD5) Previous issue date: 2011-03-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This study was conducted in order to develop the synthesis of new Morita-Baylis-Hillman adducts of (MBHA) water soluble (29-34) with potential parasitic activity, using glycerol (1) as raw material. Two synthetic routes were carried out producing twelve new MBHA (23 - 34), six of which have hydrophilic characteristics 29-34 (main target of the work) and six more hydrophobic 23 28 (as synthesis intermediates), and these intermediaries are also important for comparative studies of structure and biological activity (SAR). Starting from glycerol (1), we synthesize the 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl acrylates (21, 94%) and from this, two synthetic routes were investigated to produce the 29- 34 adducts. On Route 1, the adducts 29-34 were produced in one-step (54 - 82%) from the Michael acceptor 2,3-dihydroxypropyl acrylate 22, which was prepared in 100% yield from 21. In route 2, MBHA intermediates 23 - 28 were prepared directly from 21 (90 - 100%) and these adducts were subsequently processed in adducts 29-34 (70 - 90%). In the synthesis of adduct 32 was observed the formation of the Michael addition product 47 and Indolizines unprecedented 48 as co-products of synthesis and characterized only by CGMS during the synthetic route 2. All syntheses in this work were developed in industry standards convenient. The activation reaction by microwave irradiation (MW) was widely used in most steps of this synthetic work, leading to high chemical yields and reduced reaction times. / Este trabalho foi realizado no intuito de desenvolver a síntese de novos adutos de Morita-Baylis-Hillman (AMBH) hidrossolúveis (29-34) com potenciais atividades antiparasitárias, usando o glicerol (1) como matéria-prima. Duas rotas sintéticas foram desenvolvidas conduzindo a doze AMBH inéditos (23 - 34), dos quais seis possuem as características hidrofílicas 29-34 (alvo principal do trabalho) e as outras seis mais hidrofóbicas 23 - 28 (como intermediários de síntese), sendo que estes intermediários são também importantes para estudos comparativos entre estrutura e atividades biológicas (SAR). Partindo do glicerol (1), sintetizamos o acrilato de 2,2-dimetil-1,3-dioxalila (21, 94%) e a partir deste, duas rotas sintéticas foram investigadas para os adutos-alvo 29- 34. Na rota 1, os adutos 29-34 foram produzidos em uma única etapa sintética (54 - 82%) a partir do aceptor de Michael acrilato de 2,3- dihidroxipropila 22, que foi preparado em 100% de rendimento a partir de 21. Na rota 2, os AMBH intermediários 23 28 foram preparados em 90 - 100% diretamente de 21 e estes adutos foram subseqüentemente transformados nos adutos 29-34 (70 - 90%). Na síntese do aduto 32 foi observado a formação do produto de adição de Michael 47 e da indolizina inédita 48 como co-produtos de síntese e caracterizados apenas por CGMS, durante a rota sintética 2. Todas as sínteses neste trabalho foram desenvolvidas em padrões convenientes a indústria. A ativação reacional por irradiação de microondas (MO) foi amplamente utilizada na maioria das etapas sintéticas deste trabalho, conduzindo aos altos rendimentos químicos e aos tempos reacionais reduzidos.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Arquivototal.pdf: 11661227 bytes, checksum: e157f4398306766375669b2e52ab9310 (MD5) Previous issue date: 2012-11-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In this work, we describe the investigation of the Morita-Baylis-Hillman reaction in microwave reactor, under closed vessel conditions to prepare 40 adducts, six novel, using 30 aromatic aldehydes and isatin as electrophiles and acrylonitrile (62a) , methyl acrylate (2), hydroxyethyl acrylate (62b), 2,2-dimethyl-1 ,3-dioxalyl acrylate (62c) and 2,3-dihydroxypropyl acrylate (62d) as Michael acceptors catalyzed by 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO). Most adducts were synthesized efficiently in short reaction times and excellent yields (70-99%) using this reaction protocol. However, this synthetic methodology showed limitations for less reactive substrates due to formation of byproducts and in some cases the formation of the desired adduct was not obtained. The application of low temperatures and / or conventional room temperature protocol led to the adducts preparation in a chemoselective manner. We proved that the formation of 2-hydroxy (4-bromophenyl) methyl acrylate (43) is reversible at 120 ° C, which explains the restriction observed in the preparation of certain adducts using heating by microwave irradiation and successfully protocol employing temperature of 0º C. Preliminary evaluation of cytotoxic activity against cell lines of human leukemia HL-60 was performed, where the nitrilated isatin derivatives adducts (56a and 56b) were the most active. Preliminary studies of antimitotic activity in embryonic cells of sea urchin (Echinometra lucunter) performed with nitrilated adducts containing pyridine rings (49, 47, 20), nitro group (16, 38, 15) and bromine atom attached to the aromatic ring (42) revealed that except 47, all investigated adducts strongly inhibited stages of embryonic development of the first cleavage and morula. Moreover, experimental observations showed no inhibition of microtubule organization, induction of cell necrosis and toxicity of the adducts, suggesting that the blocking mechanism of action of protein synthesis and / or DNA. / Neste trabalho, nós descrevemos a investigação da reação de Morita-Baylis-Hillman em reator de micro-ondas, sob condições de vaso fechado para preparação de 40 adutos, sendo seis inéditos, utilizando 30 aldeídos aromáticos e a isatina como eletrófilos e acrilonitrila (62a), acrilato de metila (2), acrilato de hidroxietila (62b), acrilato de 2,2-dimetil-1,3-dioxalila (62c) e acrilato de 2,3-diidroxipropila (62d) como aceptores de Michael catalisada por 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO). A maioria dos adutos foram sintetizados de forma eficiente em curtos tempos reacionais e excelentes rendimentos (70-99%) usando este protocolo reacional. No entanto, esta metodologia sintética apresentou limitações para substratos menos reativos, devido a formação de subprodutos e em alguns casos a não formação do aduto desejado. A aplicação de baixa temperatura e / ou protocolo convencional a temperatura ambiente conduziram a preparação dos adutos de forma quimiosseletiva. Provamos que a reação de formação do acrilato de 2-hidroxi(4bromofenil)metila (43) é reversível a 120° C, fato que explica a limitação observada na preparação de alguns adutos usando aquecimento por irradiação de micro-ondas e o sucesso no emprego de protocolo a temperatura de 0º C. A avaliação preliminar da atividade citotóxica contra linhagem de células de leucemia humana HL-60 foi realizada, onde os adutos nitrilados derivados da isatina (56a e 56b) foram os mais ativos. Estudos preliminares da atividade antimitótica em células embrionárias de ouriço do mar (Echinometra lucunter) realizados com adutos nitrilados contendo anéis piridínicos (49, 47, 20), grupo nitro (16, 38, 15) e átomo de bromo ligados ao anel aromático (42) revelaram que, exceto 47, todos os adutos investigados inibiram fortemente os estágios de desenvolvimento embrionário de primeira clivagem e mórula. Além disso, observações experimentais não demonstraram inibição da organização dos microtúbulos, indução de necrose celular e toxicidade por parte dos adutos, sugerindo como mecanismo de ação o bloqueio da síntese protéica e/ou de DNA.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ArquivoTotal.pdf: 3274931 bytes, checksum: fad3ac5b146d775c69dcf930c8894e4e (MD5) Previous issue date: 2013-08-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work aimed to perform the kinetic bioresolution of Morita Baylis Hillman adducts (MBHA) using CALB lipase derived from Candida Antarctica fungus. Initially three MBHA we synthesized using acrylonitrile and m e p nitro benzaldehyde. Subsequently the respective acetates from MBHA were prepared in high yields using acetyl chloride and TEA. Methodologies for bioresolution of AMBH (obtained from nitro aldehydes m e p) were successfully developed producing the R enantiomers with 99.9% of enantiomeric excess determined by gas chromatography (using the beta cyclodextrin chiral column). However, using the same methodology it was not possible performed the bioresolution of AMBH derived from the o-benzaldehyde. To obtain the S enantiomers, the hydrolysis reactions of esters obtained from biocatalysis were made and separated by liquid chromatography. These hydrolysis reactions were carried out using K2CO3 and methanol, yielding the S enantiomers with 100% and 10% of chemical yields and 86.8% and 97.48% of enantiomeric excesses respectively. Using the method of Mosher through double derivatization chemical shift values obtained from 1H NMR spectra generated a NORS> and NORS 0 <0, which indicates that the absolute configuration of the asymmetric carbon of AMBH hydrolyzed by enzyme is R. The values of [S] D derived from m and p nitro aldehydes (S configuration) are +37 and +30 degrees. The values of [S] D of S corresponding acetates are -7 and -9 degrees respectively. The AMBH obtained from the m nitro aldehyde were bioavaliados in vitro in a R/S, R and S forms. The racemate was the most effective on L. braziliensis promastigotes and the S enantiomer was the lowest active. In the cell cytotoxicity analysis which were evaluated in the safe murine macrophages, the racemate was the most cytotoxic and the S enantiomer the less cytotoxic (some cytotoxicity were only observed at concentrations over 40 mg/mL) concluding that all evaluated compounds were more cytotoxic for L. braziliensis parasite that the safe macrophage. / Nesse trabalho visou-se a bio-resolução cinética dos Adutos de Morita Baylis Hillman (AMBH) utilizando a Lipase CALB derivada do fungo Candida Antarctica. Inicialmente foram sintetizados três AMBH usando acrilonitrila e os respectivos o, m e p nitrobenzaldeídos. Subsequentemente os seus respectivos acetatos foram preparados em altos rendimentos, usando cloreto de acetila e TEA. Foram desenvolvidas com êxito, metodologias para a bio-resolução dos AMBH oriundos dos nitroaldeídos m e p, obtendo os enantiômeros R com excessos enantioméricos de 99,9%, determinados pela técnica de cromatografia gasosa, usando à coluna quiral beta ciclodextrina e fase móvel (N2). Porém usando as metodologias acima não foi possível a bio-resolução do AMBH derivado do o-benzaldeído. Para obter os enantiômeros S, foram feitas as reações de hidrólise dos respectivos ésteres devidamente separados por cromatografia líquida das reações de biocatálise. As reações de hidrólise foram feitas usando K2CO3 e metanol, obtendo-se os enantiômeros S com rendimentos químicos de 100% e 10% e excessos enantioméricos de 86,8% e 97,48% respectivamente. Usando o método de Mosher através da dupla derivatização os valores de deslocamentos químicos obtidos dos espectros de RMN1H geraram um NORS>0 e NORS<0, o que demonstra que a configuração absoluta do carbono assimétrico dos AMBH os quais a enzima hidrolisou é R. Os valores de [S]D oriundos dos AMBH nitroaldeídos m e p (configuração R) são +37 e +30. Os valores de [S]D dos correspondentes acetatos S são -7 e -9 respectivamente. O AMBH oriundo do m-nitroaldeído nas formas R/S, R e S foram bioavaliados in vitro. A mistura racêmica foi a que se apresentou mais efetiva sobre promastigotas de L. braziliensis, e a substância S foi a que apresentou a menor atividade. Na análise de citotoxicidade celular no macrófago sadio de murinos observou-se que a mistura racêmica foi a mais citotóxica e o S o menos citotóxico (citotoxidade apenas a partir da concentração de 40 Xg/mL) constatando que todas as substâncias avaliadas foram mais citotóxicas para o parasita do que para macrófagos.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4637140 bytes, checksum: f9c50e9a2115f5a805442d163ed54f1e (MD5) Previous issue date: 2012-12-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The Morita-Baylis-Hillman Adducts (MBHA) is a class of molecules studied by our research group on synthetic, theoretical and bioactivity aspects. In this work, we present Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) models involving 32 aromatic MBHA. Initially, the most stable conformations of thirty-two MBHA were investigated by theoretical methods, which were used to construct models. For this study, were obtained potential energy curves using AM1 semi-empirical method, considering rotational degrees of freedom (sigma bonds). From these curves, the less energy conformation to each molecule was selected and optimized at B3LYP/6- 31+G(d) level, considering solvent effects through Polarizable Continuum Model (PCM). Proton Nuclear Magnetic Ressonance data are in agreement with the conformational study. Intramolecular Hydrogen Bonds (IHB) are presents in the most of the studied compounds, according to structural characterization and QTAIM calculations. Curiously, compounds that showed hydrogen bonds involving the nitro and hydroxyl groups have the best values of biological activity (IC50). An explanation is based on redox mechanism of action of nitrocompounds. NBO (Natural Bond Orbital) charges and LUKO (Lowest Unoccupied Kohn-Sham Orbitals) analysis at the ortho-nitro group are in agreement with these analyses. Considering quantum calculations and structural observations, four descriptors were selected a priori and submitted to a QSAR study using PLS (Partial Least Squares) and MLR (Multiple Linear Regression) modeling. A second QSAR approach was made from the another set of descriptors obtained through the online platform E-DRAGON, which were submitted to a variable selection method. The quality parameters obtained for models indicate that both are robust and predictive. / Os Adutos de Morita-Baylis-Hillman (AMBH) compreendem uma classe de moléculas investigadas por nosso grupo de pesquisas nos aspectos sintéticos, teóricos e de bioatividade. Neste trabalho, apresentamos modelos de Relação Quantitativa entre a Estrutura Química e a Atividade Leishmanicida (QSAR) envolvendo 32 AMBH aromáticos. Deste modo, inicialmente foram investigadas as conformações mais estáveis de cada composto através de métodos teóricos, as quais foram utilizadas na construção dos modelos. Foram obtidas curvas de energia potencial utilizando o método semi-empírico AM1, considerando graus de liberdade rotacionais (ligações sigma). A partir destas curvas, a conformação de menor energia para cada molécula foi selecionada e otimizada ao nível B3LYP/6-31+G(d), considerando os efeitos do solvente aquoso usando PCM ( Polarizable Continuum Model ). Dados espectroscópicos de Ressonância Magnética Nuclear de prótons corroboraram o estudo conformacional. Ligações de Hidrogênio Intramoleculares (LHI) se mostraram presentes na maioria das moléculas estudadas, conforme caracterização estrutural e cálculos QTAIM ( Quantum Theory Atoms in Molecules ). Curiosamente, os compostos que apresentaram Ligações de Hidrogênio envolvendo o grupo nitro (NO2) e a hidroxila (OH) possuem melhores valores de atividade biológica (menor IC50). Uma explicação está baseada no mecanismo de ação redox de nitrocompostos. Observação das cargas NBO ( Natural Bond Orbitals ) e análise dos orbitais de fronteira LUKO ( Lowest Unoccupied Kohn-Sham Orbitals ) ao nível do grupo orto-nitro estão de acordo com estas análises. Considerando os cálculos quânticos, bem como observações estruturais, quatro descritores foram selecionados a priori e submetidos a um estudo QSAR ( Quantitative Structure- Activity Relationships ) utilizando modelagem PLS ( Partial Least Squares ) e MLR ( Multiple Linear Regression ). Uma segunda abordagem QSAR foi realizada a partir de outro conjunto de descritores obtidos através da plataforma online E-DRAGON, os quais foram submetidos ao método de seleção de variáveis OPS ( Ordered Predictor Selection ). Os parâmetros de qualidade obtidos para os modelos indicam que ambos são robustos e preditivos.

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T19:30:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SouzaFilho_LuisGustavode1974-_D.pdf: 8902904 bytes, checksum: 85fa958ae1d753dea72d1d460737db4e (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Neste trabalho descrevemos uma nova abordagem para a síntese de ciclopentenonas substituídas com potencial atividade anti-inflamatória. As ciclopentenonas desempenham diversas atividades biológicas, a saber: anti-inflamatória, antineoplásica e antiviral. Devido a sua importância biológica sintetizamos várias ciclopentenonas utilizando adutos de Morita-Baylis-Hillman, como substrato. A sequencia se baseou no uso de uma reação de adição 1,4 catalisada por ródio, com adutos de Morita-Baylis-Hillman, levando à formação de cinamatos alfa-substituídos com elevada estereosseletividade E. A partir desses últimos, uma sequencia de etapas permitiu a preparação de 4 diferentes ciclopentenonas, em 7 etapas, com rendimentos globais variando de 10 a 30%. As ciclopentenonas sintetizadas tiveram seu perfil anti-inflamatório avaliado em modelos experimentais de inflamação não alérgica, edema de pata e peritonite ¿ in vivo e ensaio de agregação plaquetária ¿ in vitro. Demonstramos, através de tais experimentos, que essas ciclopentenonas inibem o processo inflamatório, ou seja, reduzem do edema de pata e a migração celular para a cavidade abdominal, além de uma possível indicação do mecanismo de ação dessas moléculas sobre a isoenzima ciclooxigenase tipo 2 (COX-2). Os ensaios de agregação plaquetária nos permitiram propor que o mecanísmo de ação possa ser por inibição de COX-2, já que tais ensaios mostraram que essas moléculas não inibem a enzima COX-1. Esse é o primeiro trabalho descrevendo a síntese de ciclopentenonas substituídas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman / Abstract: This paper describes a new approach for the synthesis of substituted cyclopentenones with potential anti-inflammatory activity. The cyclopentenones play diverse biological activities, namely: anti-inflammatory, anticancer and antiviral. Due to their biological importance synthesize various cyclopentenones using Morita-Baylis-Hillman as substrate. The sequence was based on the use of a 1,4 addition reaction catalyzed by rhodium, with Morita-Baylis-Hillman, leading to the formation of alpha-substituted cinnamates with high stereoselectivity E. From the latter, a sequence of steps allowed the preparation of 4 different cyclopentenones in 7 steps with overall yields ranging from 10 to 30%. The cyclopentenones synthesized had their anti-inflammatory profile assessed in experimental models of non-allergic inflammation, paw edema and peritonitis ¿ in vivo and test platelet aggregation - in vitro. Demonstrated through such experiments , these cyclopentenones inhibit the inflammatory process, ie , reduce paw edema and cell migration into the abdominal cavity, as well as a possible indication of the mechanism of action of these molecules on the isoenzyme cyclooxygenase type 2 (COX-2). The platelet aggregation assays allowed us to propose that the mechanism of action may be through inhibition of COX - 2, since these trials have shown that these molecules do not inhibit COX-1 enzyme. This is the first paper describing the synthesis of substituted cyclopentenones from Morita-Baylis-Hillman adducts / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-20T04:45:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_MariliaSimaodos_M.pdf: 8319783 bytes, checksum: b09561f94bf536402f8e5e21e0e6dc3c (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A potenciabilidade sintética dos adutos de Morita-Baylis-Hillman foi explorada no desenvolvimento de uma nova estratégia para a preparação de compostos tricarbonilados vicinais e derivados ciclopenta[b]indólicos. Os compostos tricarbonilados vicinais representam um padrão estrutural de grande interesse sintético, pois são empregados na síntese de heterociclos e diversas moléculas com atividade biológica. A metodologia desenvolvida envolve três etapas que constituem na síntese do aduto de MBH e de duas oxidações subsequentes. A rota se mostrou rápida, simples e eficiente, com rendimentos globais variando entre 15-75%. Além da facilidade operacional essa estratégia é quimicamente sustentável já que apresenta um baixo nível de geração de resíduos químicos. Os núcleos ciclopenta[b]indólicos estão presentes na estrutura de diversos produtos naturais e moléculas bioativas, fato que se torna um estímulo para o desenvolvimento de novas rotas sintéticas. A estratégia baseia-se na oxidação do aduto de MBH seguida de adição de Michael utilizando indol. O produto gerado sofre redução e em seguida é ciclizado em meio ácido levando à obtenção do núcleo de interesse. A síntese se mostrou altamente diastereosseletiva e o mecanismo da etapa de ciclização foi investigado através de espectrometria de massas. Os compostos foram avaliados contra algumas linhagens de células tumorais exibindo atividade citótóxica promissora / Abstract: The synthetic potential of Morita-Baylis-Hillman adducts was exploited towards the development of a new strategy for the preparation of vicinal tricarbonyl compounds and cyclopenta [b] indole derivatives. The vicinal tricarbonyl compounds represent a structural pattern of great synthetic interest because they are employed in the synthesis of heterocycles and several biologically active compounds. The three steps methodology involves the the preparation of MBH adducts, followed by two subsequent oxidations. The route proved to be fast, simple and efficient, with overall yields ranging from 15 to 75%. This strategy is operationally ease and sustainable, since a low level of waste is generated. The nuclei cyclopenta [b]indoles are present in the structure of some natural products and bioactive compounds. This has stimulated efforts towards the development of new synthetic routes to prepare this heterocyclic pattern. Our strategy is based on the oxidation of MBH adduct followed by Michael addition using indole as nucleophile to provide a substituted b-ketoester. The keto carbonyl was reduced and the substituted b-hydroxyester was therefore cyclized in acid conditions leading the desired heterocycles. The synthesis was highly diastereoselectivity and mechanism of the cyclization step was monitored by mass spectrometry. The compounds were evaluated against some tumor cell lines exhibiting promising cytotoxic activity / Mestrado / Quimica Organica / Mestra em Química

Orientadores: Marcos Nogueira Eberlin, Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-26T16:01:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Galaverna_RenanSouza_M.pdf: 4687299 bytes, checksum: d06d242cdf07c9f8f7f1abfb050e76ba (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Essa dissertação de Mestrado visa estudar o mecanismo da reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) em três versões (Clássica, Aza e Assimétrica) utilizando a técnica de espectrometria de massas com ionização por eletrospray (ESI-MS). Para o monitoramento mecanístico das versões clássica e Aza (MBH/Aza-MBH) foi introduzida uma nova abordagem, que é a utilização de reagentes marcados com etiquetas de carga (líquidos iônicos), a fim de facilitar a detecção dos intermediários e maximizar a aquisição de dados obtidos pelo monitoramento destas reações. Entre os reagentes de partida, (eletrófilo, catalisador e alceno ativado) o alceno ativado foi o reagente marcado, utilizou-se o íon metil imidazólio como etiqueta de carga. Além do uso de um reagente marcado, ambas as versões foram monitoradas utilizando reagentes neutros, com o propósito de avaliar em nível de comparação as metodologias abordadas, marcada e não-marcada. Para versão assimétrica da reação de MBH, foram utilizadas duas aminas hidroxiladas quirais derivadas de alcalóides cinchona, quinidina e ?-isocupreidina. O monitoramento mecanístico da versão assimétrica foi realizado utilizando um espectrômetro de massas com mobilidade iônica IM-MS. O tipo de mobilidade utilizada nesse estudo foi a Traveling Wave, comercialmente conhecida como TWIM-MS (Traveling Wave Ion Mobility Mass Spectrometry). A utilização desta possibilitou a separação e caracterização de intermediários estereoisoméricos formados no percurso da reação. Cálculos teóricos dos estados de transição para formação desses intermediários foram realizados a fim de suportar os dados obtidos por TWIM-MS. A utilização de um reagente marcado no monitoramento completo da reação de MBH/Aza-MBH mostrou melhores resultados em relação à reação não-marcada. Intermediários não detectados pela metodologia não-marcada foram detectados e caracterizados pela metodologia marcada, além do fato que a intensidade desses intermediários foi maior quando comparado à versão não-marcada. Para versão assimétrica, os dados obtidos por TWIM-MS e cálculos teóricos possibilitaram um melhor entendimento acerca da enantiosseletividade da reação de MBH quando diferentes catalisadores quirais são utilizados / Abstract: This dissertation aims to study the mechanism of the Morita-Baylis-Hillman reaction in three versions (Classical, Aza and Asymmetric) using Electrospray Ionization Mass Spectrometry (ESI-MS). For the mechanistic monitoring of the classical and Aza versions (MBH/Aza-MBH) a new approach was introduced, that is the use of marked reagents with charge tag (ionic liquid) in order to facilitate the detection of the reaction intermediates and maximize the data acquisition when monitoring these reactions. Among the start material, (electrophile, catalyst and activated alkene) the activated alkene was the marked reagent, using imidazolium ion as charge tag. Besides the use of a marked reagent, both versions (MBH/Aza-MBH) were monitored using neutral reagents, in order to compare the methodologies used, with and without charge tag. For the asymmetric MBH reaction, were used two hidroxylated chiral amines derived from cinchona alkaloids, quinidine and ?-isocupreidine. The mechanistic monitoring of the asymmetric reaction was performed using an ion mobility mass spectrometry IM-MS. The type of mobility used in this study was "traveling wave", commercially known as TWIM-MS (Traveling Wave Ion Mobility Mass Spectrometry). Using this instrument was possible to separate and characterize stereoisomerics intermediates formed in the course of the reaction. Theoretical calculations of the transition states for the formation of these intermediates were performed in order to support the data obtained by TWIM-MS. The use of a marked reagent in complete monitoring of the MBH/Aza-MBH reaction showed better results than non-tag reaction. Intermediates not detected by the non-tag methodology were detected and characterized by the charge tag methodology, furthermore, the intensity of these intermediates were higher than non-tag reaction. For the asymmetric version, the data obtained by TWIM-MS and theoretical calculations enabled a better understanding of the enantioselectivity of the MBH reaction when different chiral catalysts are used / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Morita Baylis-Hillman (MBH) reaction a carbon-carbon bond forming reaction between an α,β-unsaturated carbonyl and aldehydes or activated ketones in the presence of a nucleophilic catalyst. The MBH reaction is an atom-economical method of rapid increase of molecular complexity. The development of this process has received considerable attention in recent years. This dissertation presents the development of a new catalytic system for the symmetric and asymmetric MBH reaction. The new system for the racemic version of this reaction was accomplished employing a 1:1:1 ratio of catalytic amounts (10 mol%) of MgI2, TMEDA and DMAP and proved to be highly effective. For the asymmetric version was developed a highly enantio-selective system based on Fu’s planar chiral DMAP derivative (II) with ee´s up to 98%. Abnormal MBH adducts are obtained employing either ethyl 2,3-butadienoate or ethyl propiolate in good yields, in the presence if MgI2 and either a tertiary amine or phosphine as the nucleophile. The α,β-unsaturated carbonyls where prepared by a modified direct α- methylenation using paraformaldehyde, diisopropylammonium trifluoroacetate, and catalytic acid or base with excellent yields for several carbonyls compounds. The Negishi cross-coupling reaction is the Pd or Ni-catalyzed stereoselective cross-coupling or organozincs and aryl-, alkenyl-, or alkynyl halides. Enantioselective Negishi cross-coupling of aryl zincs and α-bromo ketones was accomplished employing a NCN Pincer complex as the catalyst with ee´s up 99%. The required pincer complexes have been prepared by the oxidative addition of pincer ligands with palladium or nickel. Additionally, It has been developed a direct and highly active, (NCN)-Pd catalytic system for the α-arylation of ketones with a variety of aryl bromides using the air and moisture stable [t-BuPheBox-Me2]PdBr (XVI) as the catalyst. The adducts are obtained in excellent yields (92% average for 20 examples) in only 1 hour using 1 mol% of catalyst loading. Perhaps more importantly, the work described here shows that XVI is highly reactive, highly selective, even on substrates bearing challenging functional groups such alkenes.

During my research career in Prof. V.J.Hruby's laboratory I worked on two different projects. The first project, which was initiated by the author, was planned to serve the need of our laboratory for a novel method of peptide cyclization. This method was planned to use recent advances in Pd0-catalyzed asymmetric synthesis combined with the structural richness offered by the Baylis-Hillman chemistry which could open new ways to diverse areas of drug design, molecular immunology and chemotherapy. This approach would provide cyclic peptides featuring N-alkylated amino acids that would confer high resistance to degradation by proteases. Because of numerous synthetic problems imposed, this strategy was not of considerable current use in peptide synthesis, especially on solid supports. However, despite a substantial amount of effort invested, this method faced serious drawbacks such as multistep synthesis and side reactions when applied to solid supports. Moreover, recent introduction of microwave technology which has helped to solve a great number of problems has led to a renaissance in the classical lactam and thioester bond cyclizations which overshadowed our quest for a novel methodology. The second project was focused on application of 4-anilidopiperidines for the synthesis of chimeric bioactive peptides. It was an effort towards the development of novel analgesics with reduced toxicity and enhanced potency. This project linked small molecule and multimeric ligand designs that were ongoing in our laboratory at the time. Major accomplishments in this project were made possible by successful resolution of several research challenges. I was able to find a straightforward, convenient and economical approach for the synthesis of novel analogues on a solid support. These developments led to novel compounds which showed substantial increases in their binding affinity relative to corresponding opioid analogues. To illustrate, compounds PET25, 26, 27, 29, 30, 31, and 32 showed high bioactivity and sub-nanomolar binding affinity to opioid receptors. Most of the peptides generated in the second project are still being investigated for their biological activities by our colleagues at the Department of Pharmacology, but the results to date indicate that some highly potent novel compounds have been made.

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-11T02:31:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rezende_Patricia_D.pdf: 4429618 bytes, checksum: 8b5bb87a85f841dc4aeabf56b44376ea (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Este trabalho teve como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de algumas 2-oxazolidinonas. As oxazolidinonas são compostos versáteis utilizados na preparação de uma série de outras classes de compostos e são largamente utilizados como auxiliares quirais em sínteses orgânicas assimétricas. Biologicamente são de grande importância por apresentarem efeitos neurolépticos, efeitos psicotrópicos, antialérgicos e antibacterianos. No que se refere a atividade antibacteriana, as oxazolidinonas, apresentam atividade notável contra muitas cepas resistentes de bactérias gram-positivas, através de um novo mecanismo de ação. As oxazolidinonas 4- e 4,5-substituídas oriundas de aldeídos alifáticos e aromáticos foram sintetizadas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH), através de duas principais rotas: via rearranjo de Curtius e via reação de ozonólise do aduto de MBH, sendo esta última, resultado de estudos prévios realizados em nosso laboratório. A reprodutibilidade desta rota sintética nos possibilitou a preparação de um intermediário avançado da substância isocitoxazona, um isômero estrutural da citoxazona, uma oxazolidinona que apresenta atividade citocina moduladora sobre células Th2. A partir da rota via Rearranjo de Curtius e através de uma adaptação da mesma, sintetizamos cetonas a, b-saturadas, a partir de adutos de MBH. E finalmente, iniciamos um estudo para a síntese assimétrica de 2- oxazolidinonas, utilizando a base quiral b-isocupreidina. A mesma foi sintetizada e utilizada na reação de MBH na preparação de um aduto de MBH quiral. As oxazolidinonas sintetizadas estão sendo submetidas a ensaios para a determinação da atividade biológica frente a uma série de microorganismos / Abstract: This work has been as main purpose the synthesis and the biological evaluation of some 2-oxazolidinones. These compounds have been used as substrates for the preparation of different compounds and used as chiral auxiliary in asymmetric organic synthesis. Besides the synthetic relevance of this class of compounds, they also exhibit important biological effects, as neuroleptic, psychotropic, anti-allergenic and antibacterial. In the last years, an special attention has been paid to these compounds due to their antibacterial activity, since they show a remarkable activity against Gram-positive drugs multi-resistant strains, through a new action mechanism. In this work several 4- and 4,5-substituted oxazolidinones were synthesized from Morita-Baylis-Hillman prepared from aliphatic and aromatic commercial aldehydes, using two synthetic approaches. The first approach was based on employing a Curtius rearrangement, and the second was based on the utilization of an ozonolysis reaction of the MBH adducts. Both synthetic approaches have permitted preparing several oxazolidinones. An advanced intermediate for the total synthesis of isocytoxazone, a structural isomer of cytoxazone, was also prepared. Cytoxazone, a natural oxazolidinone, exhibits cytocine modulator activity for Th2 cells. Through an adaptation of the strategy based on Curtius rearrangement, we have also synthesized a, b-unsaturated ketones from MBH adducts. Finally, a study was started aiming at synthesizing chiral oxazolidinones, using chiral base b-isocupreidine prepared by us. Synthetic oxazolidinones prepared in this work are under biological screening for evaluating theirs antibacterial profiles / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências