"December 2004." / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2004. / Includes bibliographical references (p. 221-233) / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Electronic reproduction. Ann Arbor, MI : ProQuest Information and Learning Company, [200-] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Mode of access: World Wide Web. / Abstracts in English and Chinese.

Resumo: Ciclodextrinas (CD) têm sido relatadas em inúmeros estudos por interagir com muitos fármacos para a formação de complexos de inclusão com o objetivo de aumentar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. No processo usual para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD, as dispersões líquidas de fármaco/Beta-CD são submetidas a processos de secagem por liofilização, evaporação ou spray-drying e o material seco é incorporado a vários excipientes. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos de obtenção de comprimidos de Beta-CD/paracetamol. O paracetamol foi utilizado como fármaco modelo por ser pouco solúvel em água. No primeiro processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho, celulose microcristalina ou lactose monoidratada e o material foi granulado e submetido à secagem em leito estático (estufa). No segundo processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho e o material submetido à secagem em leito fluidizado (leito de jorro). Os materiais obtidos em ambos os processos foram comprimidos. Comparando os três excipientes utilizados no primeiro processo, tanto o amido quanto celulose são os excipientes que possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco. Como resultados, os granulados obtidos a partir dos excipientes amido e celulose apresentaram boas características de escoamento e compressibilidade. O segundo processo, originou um material que apresentou boas características de compressibilidade e comprimidos que apresentaram as melhores características físicas durante o processo de compactação. Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia tecnologicamente viável para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD. / Abstract: Cyclodextrins (CDs) have been reported in a number of studies in the pharmaceutical field since it interact with many drugs to form water soluble inclusion complexes, thus improving not only the solubility but also the stability and biovailability of various drugs. In order to obtain Beta-CD tablets, liquid dispersions of drug/ Beta-CD are usually submitted to different drying process, like spray drying, freeze-drying or slow evaporation and further added to several excipients. In this work we evaluated different process for the preparation of Beta-CD/ acetaminophen tablets. Due to its low solubility, we have used acetaminophen as a drug model. In the first process, an aqueous Beta-CD/ acetaminophen dispersion were added to corn starch, microcrystalline cellulose or monohydrated lactose and the material was dried in a static bed. In the second process, an aqueous Beta-CD/acetaminophen dispersion were added to corn starch and further dried in a fluidized bed (spouted bed). As a result, in the first process the use of starch or cellulose led to mixtures with higher amount of drug with good flowability and compressibility, whereas the second process led to a mixture of good compressibility and to tablets that presented the best physical proprieties. In conclusion, both process represent viable technological approaches to obtain Beta-CD tablets. / Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Ana Dóris de Castro / Banca: Leila Aparecida Chiavacci / Banca: Osvaldo de Freitas / Mestre

Orientador: Anita Jocelyne Marsaioli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-14T13:21:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cabeca_LuisFernando_D.pdf: 3225246 bytes, checksum: 72eb5893bd2c7122d9aa7e2215c4d03e (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A encapsulação de drogas, em particular anestésicos locais (ALs), em sistemas carreadores como lipossomas (EPC) ou ciclodextrinas (b-CD) é uma metodologia desenvolvida para diminuição da toxicidade sistêmica, aumento da analgesia e maior absorção do que os correspondentes ativos livres. O estudo das interações dos complexos (ALs/b-CD, AL/EPC e ALs/ b-CD/EPC) foi realizado utilizando técnicas de RMN de H (ROESY 1D, DOSY e STD). Através destas, observou-se que o ALs proparacaína (PPC) interage com a b-CD e que na presença de vesículas de lipossomas (MLV, 400nm e 100nm) as moléculas de PPC deixam a b-CD para formar um novo complexo (PPC/EPC). Entretanto, espectros de RMN-STD revelaram sinais de b-CD quando lipossomas foram saturados em -0,5 ppm, que é consistente com a existência de um complexo ternário PPC/b-CD/EPC. Em um segundo momento do trabalho, foi avaliado a topologia de complexos formados entre o ALs prilocaína (PLC), b-CD e vesículas de lipossomas de EPC variando o pH (10,0, 7,0 e 5,5). Os experimentos de STD mostraram que a liberação da PLC da b-CD para o lipossoma e formação do complexo PLC/EPC foi maior a pH 10,0 do que a pH 5,5. Espectros de DOSY forneceram constantes de associações maiores em pH 10,0, indicando maior interação da PLC/EPC e preferência da PLC pela fase aquosa em pH 5,5. A técnica de RMN-STD também foi aplicada pioneiramente para o estudo do Quorum Sensing usando (S)-N-(3-oxo-octanoyl)-HSL e cepas de A. tumefaciens NTL4(pZLR4). Vesículas de lipossomas foram usadas como modelo de membrana para o estudo do mecanismo de Quorum Sensing. Concluiu-se então que a difusão da HSL através da parte lipídica da membrana celular é um importante evento para o sucesso da comunicação bacteriana. / Abstract: Encapsulation of local anesthetics (Als) in drug delivery systems as liposomes (EPC) or cyclodextrins (b-CD) is a known methodology to decrease toxicity, increase anesthetic effect duration and absorption than the free drug. Thus evaluation of the stability of supramolecular complexes is important and here several complexes (ALs/b-CD, AL/EPC e ALs/ b-CD/EPC) were evaluated using H NMR techniques (ROESY 1D, DOSY e STD). We observed that proparacaine (PPC) interacts with b-CD and in the presence of liposomes (MLV, 400 or 100 nm) that PPC molecules migrate from the b-CD to the liposome producing new binary complexes (PPC/EPC). Additionally, STD H NMR revealed b-CD signals upon liposome saturation at -0.5 ppm which was consistent with the existence of a ternary complex PPC/b-CD/EPC. We have also evaluated the topologies of PLC/b-CD/EPC complexes at different pHs (10.0, 7.0, 5.5). The STD¿NMR experiments revealed that more PLC is released to liposome from the PLC/b-CD complex at pH 10.0 than at pH 5.5. The association constants determined by diffusion experiments (DOSY) revealed that PLC/EPC interactions are larger at pH 10.0 than at pH 5.5 due to an increase in PLC/EPC interaction and the PLC preference for the aqueous phase at pH 5.5. The STD-NMR technique was also applied to a pioneer study of the Quorum Sensing using (S)-N-(3-oxo-octanoyl)-HSL and a strain of A. tumefaciens NTL4(pZLR4). Liposome vesicles were used as membrane model to study the Quorum Sensing mechanism. Finally, it was concluded that of diffusion acyl-HSLs through the lipidic part of the bacterial cell membrane is an important event for a successful bacterial communication. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-07-28Bitstream added on 2014-06-13T19:12:10Z : No. of bitstreams: 1 silvajunior_np_me_arafcf.pdf: 678354 bytes, checksum: 4f229eb833483c2108d5ca9ff0af89b6 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Ciclodextrinas (CD) têm sido relatadas em inúmeros estudos por interagir com muitos fármacos para a formação de complexos de inclusão com o objetivo de aumentar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. No processo usual para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD, as dispersões líquidas de fármaco/Beta-CD são submetidas a processos de secagem por liofilização, evaporação ou spray-drying e o material seco é incorporado a vários excipientes. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos de obtenção de comprimidos de Beta-CD/paracetamol. O paracetamol foi utilizado como fármaco modelo por ser pouco solúvel em água. No primeiro processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho, celulose microcristalina ou lactose monoidratada e o material foi granulado e submetido à secagem em leito estático (estufa). No segundo processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho e o material submetido à secagem em leito fluidizado (leito de jorro). Os materiais obtidos em ambos os processos foram comprimidos. Comparando os três excipientes utilizados no primeiro processo, tanto o amido quanto celulose são os excipientes que possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco. Como resultados, os granulados obtidos a partir dos excipientes amido e celulose apresentaram boas características de escoamento e compressibilidade. O segundo processo, originou um material que apresentou boas características de compressibilidade e comprimidos que apresentaram as melhores características físicas durante o processo de compactação. Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia tecnologicamente viável para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD. / Cyclodextrins (CDs) have been reported in a number of studies in the pharmaceutical field since it interact with many drugs to form water soluble inclusion complexes, thus improving not only the solubility but also the stability and biovailability of various drugs. In order to obtain Beta-CD tablets, liquid dispersions of drug/ Beta-CD are usually submitted to different drying process, like spray drying, freeze-drying or slow evaporation and further added to several excipients. In this work we evaluated different process for the preparation of Beta-CD/ acetaminophen tablets. Due to its low solubility, we have used acetaminophen as a drug model. In the first process, an aqueous Beta-CD/ acetaminophen dispersion were added to corn starch, microcrystalline cellulose or monohydrated lactose and the material was dried in a static bed. In the second process, an aqueous Beta-CD/acetaminophen dispersion were added to corn starch and further dried in a fluidized bed (spouted bed). As a result, in the first process the use of starch or cellulose led to mixtures with higher amount of drug with good flowability and compressibility, whereas the second process led to a mixture of good compressibility and to tablets that presented the best physical proprieties. In conclusion, both process represent viable technological approaches to obtain Beta-CD tablets.

Throughout the history of the development of treatments proposed for pain, medicinal plants and their secondary metabolites have played a key role. However, even more effective therapeutic options for the treatment of painful conditions are necessary. In this sense, the present study aimed to evaluate the effect of the inclusion complex of β-cyclodextrin (β-CD) containing carvacrol, a phenolic monoterpene present in the essential oil of medicinal plants of the genus Origanum, Thymus (Lamiaceae), on the oncology nociception (induced by tumor cell sarcoma 180, S180) in experimental animals. This thesis is formed by three chapters, consisting of a review of patents and two regular papers. Initially, the review Terpenes and derivatives as a new perspective for pain treatment: a patent review was elaborated, which describes patents on the analgesic properties of terpenes and prospects created from these records. After conducting the experimental protocols, the article Evidence for the Involvement of descending pain- inhibitory mechanisms in the attenuation of cancer pain induced by carvacrol , a monoterpene of Origanum oil was constructed, in which it has been shown that carvacrol (CARV) reduces nociception induced by tumor cells (S180), decreases the number of Fos positive neurons in lamina I of the Lumbar spinal cord and activates the brain nuclei involved in the descending inhibitory pain pathway, such as the periaqueductal gray, nucleus raphe magnus and locus coeruleus. Subsequently, the inclusion complex consisting of carvacrol and β-cyclodextrin (CARV/β-CD) was developed and characterized physicochemically through the method of co-evaporation. CARV complexation was able to increase the time of the antinociceptive effects of this compound in animals with S180 in 15 hours and improved the pharmacological response at lower doses, in addition to promoting a clear increase in solubility and stability. These data formed the patent submitted and approved by the Center for Innovation and Technology Transfer (CINTEC UFS) and forms the scientific basis of the article Encapsulation of β-cyclodextrin in carvacrol improves the pharmacological response on cancer pain . From these findings, we conclude that the analgesic effect of carvacrol on cancer pain can be enhanced by employing inclusion complexes containing β-cyclodextrin and may represent an interesting object of further translational research and clinical trials in order clinical evidence to be obtained, which is necessary for the development of new drugs for cancer-associated pain management. / Ao longo da história do desenvolvimento de propostas terapêuticas para o tratamento da dor, as plantas medicinais e seus metabólitos secundários tem exercido um papel fundamental. No entanto, ainda são necessárias opções terapêuticas mais eficazes para o tratamento de condições dolorosas. Neste sentido, o presente trabalho buscou avaliar o efeito do complexo de inclusão de β-ciclodextrina (β-CD) contendo carvacrol, um monoterpeno fenólico presente no óleo essencial de plantas medicinais do gênero Origanum e Thymus (Lamiaceae), sobre a nocicepção oncológica (induzida por células tumorais sarcoma 180, S180) em animais de experimentação. A tese é composta por três capítulos, constituídos de uma revisão de patentes e dois artigos científicos. Inicialmente foi elaborada a revisão Terpenes and derivatives as a new perspective for pain treatment: a patent review , a qual descreve as patentes sobre as propriedades analgésicas dos terpenos e as perspectivas criadas a partir destes registros. Após a realização dos protocolos experimentais foi elaborado o artigo Evidence for the involvement of descending pain-inhibitory mechanisms in the attenuation of cancer pain induced by carvacrol, a monoterpene of Origanum oil , no qual foi demonstrado que o carvacrol (CARV) reduz a nocicepção induzida por células tumorais (S180), diminui o número de neurônios Fos positivos na lâmina I da medula lombar e ativa núcleos cerebrais envolvidos na via descendente inibitória da dor, como a substância cinzenta periaquedutal, núcleo magno da rafe e locus ceruleus. Posteriormente, foi desenvolvido e caracterizado físico-quimicamente o complexo de inclusão constituído de β-ciclodextrina e carvacrol (CARV/β-CD) através do método de co-evaporação. A complexação do CARV foi capaz de aumentar o tempo do efeito antinociceptivo deste composto nos animais com o S180 em 15 horas e melhorar a resposta farmacológica em doses menores, além de promover nítido aumento de solubilidade e estabilidade. Estes dados compuseram a patente submetida e aprovada pelo Centro de Inovação e Transferência de Tecnologia (CINTEC UFS) e constitui a base científica do artigo Encapsulation of carvacrol in β-cyclodextrin improve the pharmacological response on cancer pain . A partir destes achados é possível concluir que o efeito analgésico do carvacrol sobre a dor oncológica pode ser aprimorado pelo emprego de complexos de inclusão contendo β-ciclodextrina e pode representar um interessante objeto de novas pesquisas translacionais e ensaios clínicos a fim de que sejam obtidas as evidências clínicas necessárias para o desenvolvimento de novos medicamentos destinados ao manejo da dor associada ao câncer.