Dans les dernières décennies, l'impact dû à l'altération de la microstructure du tissu cardiaque dans la survenue de troubles arythmiques (syndrome de Brugada, fibrillation auriculaire, syndromes de repolarisation précoce…) est de plus en plus étudié. Les données expérimentales relatives au fonctionnement et aux régulations intervenant aux échelles cellulaires et subcellulaires (jonctions communiquantes, rôle de certains canaux ioniques) sont de plus en plus nombreuses, et fournissent un cadre adapté aux numériciens pour développer ou affiner des modèles et en valider les comportements. Dans cette thèse, nous proposons le développement et l'étude d'un modèle « microscopique » prenant en compte la géométrie individuelle des cellules et les jonctions communiquantes entre elles. Le modèle vise à comprendre la propagation du potentiel d'action au sein d'un réseau de cellules. Nous établissons ce modèle via une étude du comportement des ions dans les cellules. Ce comportement, décrit par diverses équations de la physique microscopique (électrostatique...), fournit un cadre à partir duquel, en effectuant quelques analyses dimensionnelles et une étude asymptotique, nous dérivons le modèle susmentionné. Puis, nous démontrons l'existence d'une solution à ce modèle à l'aide d'un processus de discrétisation en temps « semi-implicite » et de théorèmes de compacité. Nous proposons ensuite un ensemble de simulations dont l'objet est de comprendre la propagation des potentiels d'action entres cellules au sein d'un réseau, et en particulier le rôle des jonctions communiquantes. Nous étudions différents modèles de jonctions communiquantes, dont un non-linéaire et dépendant du temps. Cette thèse ouvre de nombreuses perspectives, à courte échéance des comparaisons à des observations expérimentales chez la souris, et à plus long terme de recherche sur les mécanismes de propagation à l'échelle cellulaire et leurs impact sur les troubles du rythme cardiaque. / During the last decades, studies regarding the prospective impact of the alterations at the microscopic scale of the heart tissue in the appearance of arrhythmias (Brugada's syndrome, atrial fibrillation, early repolarization syndrome...) have been more numerous. The amount of experimental data regarding the behaviors and regulations that occur at a cellular and a subcellular (gap junctions, role of specific ionic channels) is increasing and these data provide an adapted frame for the computational mathematicians to develop or improve models and confirm their behaviour. In this thesis, we developed and studied a ``microscopic'' model taking into account the individual geometry of the cells and the gap junctions between them. This model is designed to enhance our understanding of the action potential propagation in a network of cells. We extracted this model using a study of the ions movements in the cells. These movements, described by various microscopic physics equations (electrostatic...), and some dimensional analysis, including an asymptotic study, allow us to derive the model. We then show that the problem described by such a model has a solution, via a semi-implicit time discretization process and compacity arguments. Afterwards, we offer numerous simulations in order to enhance our understanding of the action potential propagation between the cells of various networks. We specifically customize the gap junction models we use (a geometric one, a linear one and a non-linear one) to enhance our comprehension. This thesis introduces many questions. On the short-term, on the comparison between experimental data observed on mice cells and our results. On the long-term regarding the mechanisms regulating the action potential propagation, and their impact on the alterations of the cardiac rhythm.

Cette thèse est dédiée au développement d'outils mathématiques innovants améliorant la modélisation en électrophysiologie cardiaque.Une présentation du modèle bidomaine - un système réaction-diffusion - à domaine fixé est proposée en s'appuyant sur la littérature et une justification mathématique du processus d'homogénéisation (convergence «2-scale») est donnée. Enfin, une étude de l'impact des déformations mécaniques dans les lois de conservation avec la théorie des mélanges est faite.Comme les techniques d'imagerie ne fournissent globalement que des surfaces pour les oreillettes cardiaques dont l'épaisseur est très faible, une réduction dimensionnelle du modèle bidomaine dans une couche mince à une formulation posée sur la surface associée est étudiée. À l'aide de techniques développées pour les modèles de coques, une analyse asymptotique des termes de diffusion est faite sous des hypothèses de gradient d'anisotropie fort à travers l'épaisseur. Puis, une modélisation couplée du cœur - asymptotique pour les oreillettes et volumique pour les ventricules - permet la simulation d'électrocardiogramme complet. De plus, les méthodes asymptotiques sont utilisées pour obtenir des résultats de convergence forte pour les modèles de coque-3D.Enfin, afin de «personnaliser» les modèles, une méthode d'estimation est proposée. Les données médicales intégrées dans notre modèle - au moyen d'un filtre d'état de type Luenberger spécialement conçu - sont les cartes d'activation électrique. Ces problématiques apparaissent dans d'autres domaines où les modèles (réaction-diffusion) et les données (position du front) sont similaires, comme la propagation de feux ou la croissance tumorale. / This thesis aims at developing innovative mathematical tools to improve cardiac electrophysiological modeling. A detailed presentation of the bidomain model - a system of reaction-diffusion equations - with a fixed domain is given based on the literature and we mathematically justify the homogenization process using the 2-scale convergence. Then, a study of the impact of the mechanical deformations in the conservation laws is performed using the mixture theory.As the atria walls are very thin and generally appear as thick surfaces in medical imaging, a dimensional reduction of the bidomain model in a thin domain to a surface-based formulation is studied. The challenge is crucial in terms of computational efficiency. Following similar strategies used in shell mechanical modeling, an asymptotic analysis of the diffusion terms is done with assumptions of strong anisotropy through the thickness, as in the atria. Simulations in 2D and 3D illustrate these results. Then, a complete modeling of the heart - with the asymptotic model for the atria and the volume model for the ventricles - allow the simulation of full electrocardiogram cycles. Furthermore, the asymptotic methods are used to obtain strong convergence results for the 3D-shell models.Finally, a specific data assimilation method is proposed in order to «personalize» the electrophysiological models. The medical data assimilated in the model - using a Luenberger-like state filter specially designed - are the maps of electrical activation. The proposed methods can be used in other application fields where models (reaction-diffusion) and data (front position) are very similar, as for fire propagation or tumor growth.

Cette thèse est dédiée à l'analyse mathématique et la simulation numérique des équations intervenant dans la modélisation de l’électrophysiologie cardiaque. D'abord, nous donnons une justification mathématique rigoureuse du processus d’homogénéisation périodique à l’aide de la méthode d'éclatement périodique. Nous considérons des conductivités électriques tensorielles qui dépendent de l’espace et des modèles ioniques non linéaires physiologiques et phénoménologiques. Nous montrons l'existence et l'unicité d’une solution du modèle microscopique en utilisant une approche constructive de Faedo- Galerkin suivie par un argument de compacité dans L2. Ensuite, nous montrons la convergence de la suite de solutions du problème microscopique vers la solution du problème macroscopique. À cause des termes non linéaires sur la variété oscillante, nous utilisons l’opérateur d’éclatement sur la surface et un argument de compacité de type Kolmogorov pour les modèles phénoménologiques et de type Minty pour les modèles physiologiques. En outre, nous considérons le modèle monodomaine couplé au modèle physiologique de Beeler-Reuter. Nous proposons un schéma volumes finis et nous analysons sa convergence. D'abord, nous dérivons la formulation variationnelle discrète correspondante et nous montrons l'existence et l'unicité de sa solution. Par compacité, nous obtenons la convergence de la solution discrète. Comme le schéma TPFA (two point flux approximation) est inefficace pour approcher les flux diffusifs avec des tenseurs anisotropes, nous proposons et analysons, ensuite, un schéma combiné non-linéaire qui préserve le principe de maximum. Ce schéma est basé sur l’utilisation d’un flux numérique de Godunov pour le terme de diffusion assurant que les solutions discrètes soient bornées sans restriction sur le maillage du domaine spatial ni sur les coefficients de transmissibilité. Enfin, dans la perspective d'étudier la solvabilité des modèles électromécaniques couplés avec des modèles ioniques physiologiques, nous considérons un modèle avec une description linéarisée de la réponse élastique passive du tissu cardiaque, une linéarisation de la contrainte d'incompressibilité et une approximation tronquée des diffusivités non linéaires intervenant dans les équations du modèle bidomaine. La preuve utilise des approximations par des systèmes non-dégénérés et la méthode Faedo-Galerkin suivie par un argument de compacité. / This thesis is concerned with the mathematical analysis and numerical simulation of cardiac electrophysiology models. We use the unfolding method of homogenization to rigorously derive the macroscopic bidomain equations. We consider tensorial and space dependent conductivities and physiological and simplified ionic models. Using the Faedo-Galerkin approach followed by compactness, we prove the existence and uniqueness of solution to the microscopic bidomain model. The convergence of a sequence of solutions of the microscopic model to the solution of the macroscopic model is then obtained. Due to the nonlinear terms on the oscillating manifold, the boundary unfolding operator is used as well as a Kolmogorov compactness argument for the simplified models and a Minty type argument for the physiological models. Furthermore, we consider the monodomain model coupled to Beeler- Reuter's ionic model. We propose a finite volume scheme and analyze its convergence. First, we show existence and uniqueness of its solution. By compactness, the convergence of the discrete solution is obtained. Since the two-point flux approximation (TPFA) scheme is inefficient in approximating anisotropic diffusion fluxes, we propose and analyze a nonlinear combined scheme that preserves the maximum principle. In this scheme, a Godunov approximation to the diffusion term ensures that the solutions are bounded without any restriction on the transmissibilities or on the mesh. Finally, in view of adressing the solvability of cardiac electromechanics coupled to physiological ionic models, we considered a model with a linearized description of the passive elastic response of cardiac tissue, a linearized incompressibility constraint, and a truncated approximation of the nonlinear diffusivities appearing in the bidomain equations. The existence proof is done using nondegenerate approximation systems and the Faedo-Galerkin method followed by a compactness argument.

Les neurosciences computationnelles ont permis de développer des outils mathématiques et informatiques permettant la création, puis la simulation de modèles représentant le comportement de certaines composantes de notre cerveau à l’échelle cellulaire. Ces derniers sont utiles dans la compréhension des interactions physiques et biochimiques entre les différents neurones, au lieu d’une reproduction fidèle des différentes fonctions cognitives comme dans les travaux sur l’intelligence artificielle. La construction de modèles décrivant le cerveau dans sa globalité, en utilisant une homogénéisation des données microscopiques est plus récent, car il faut prendre en compte la complexité géométrique des différentes structures constituant le cerveau. Il y a donc un long travail de reconstitution à effectuer pour parvenir à des simulations. D’un point de vue mathématique, les différents modèles sont décrits à l’aide de systèmes d’équations différentielles ordinaires, et d’équations aux dérivées partielles. Le problème majeur de ces simulations vient du fait que le temps de résolution peut devenir très important, lorsque des précisions importantes sur les solutions sont requises sur les échelles temporelles mais également spatiales. L’objet de cette étude est d’étudier les différents modèles décrivant l’activité électrique du cerveau, en utilisant des techniques innovantes de parallélisation des calculs, permettant ainsi de gagner du temps, tout en obtenant des résultats très précis. Quatre axes majeurs permettront de répondre à cette problématique : description des modèles, explication des outils de parallélisation, applications sur deux modèles macroscopiques. / Computational Neuroscience helped develop mathematical and computational tools for the creation, then simulation models representing the behavior of certain components of our brain at the cellular level. These are helpful in understanding the physical and biochemical interactions between different neurons, instead of a faithful reproduction of various cognitive functions such as in the work on artificial intelligence. The construction of models describing the brain as a whole, using a homogenization microscopic data is newer, because it is necessary to take into account the geometric complexity of the various structures comprising the brain. There is therefore a long process of rebuilding to be done to achieve the simulations. From a mathematical point of view, the various models are described using ordinary differential equations, and partial differential equations. The major problem of these simulations is that the resolution time can become very important when important details on the solutions are required on time scales but also spatial. The purpose of this study is to investigate the various models describing the electrical activity of the brain, using innovative techniques of parallelization of computations, thereby saving time while obtaining highly accurate results. Four major themes will address this issue: description of the models, explaining parallelization tools, applications on both macroscopic models.

Les travaux résumés dans ce mémoire s'articulent, essentiellement, autour des deux thématiques suivantes: la modélisation et la simulation numériques de systèmes couplés (Chapitres 1-3) et les méthodes d'éléments finis stabilisées pour des problèmes transitoires (Chapitre 4). Ces travaux sont essentiellement motivés par l'étude de la stabilité aéroélastique de structures du génie civil et la simulation numérique de l'écoulement du sang et de l'électrophysiologie cardiaque. Dans le cadre de l'interaction fluide-structure, nous couplons les équations de Navier-Stokes en domaine mobile avec l'équation de l'élastodynamique non-linéaire. Nous étudions la stabilité des états d'équilibre du système à partir de l'analyse des solutions harmoniques d'un problème linéaire spécifique. Dans le contexte de la simulation temporelle, nous proposons une méthode de Newton exacte pour la résolution des schémas de couplage implicite. Puis nous nous intéressons à la question suivante: comment éviter le couplage fort sans compromettre la stabilité? Cette question est abordée de deux points de vue différents: via le couplage semi-implicite avec projection et par un traitement faible approprié des conditions d'interface au niveau discret. Nous abordons aussi la simulation numérique des ECG en utilisant un modèle mathématique 3D complet, entièrement basée sur des EDP/EDO. Les principaux ingrédients de ce modèle sont: dynamique phénoménologique au niveau cellulaire, équation bidomaine (dans le cœur) et équation de Laplace généralisée (dans le torse). D'autres aspects essentiels à la modélisation sont élucidés, ce qui nous permet de simuler des ECGs complets réalistes. Quelques schémas de discrétisation en temps pour l'équation bidomaine et le système couplé cœur-torse sont analysés. Enfin, nous généralisons la méthode de pénalisation intérieure conforme au problème d'Oseen et aux équations de Navier-Stokes transitoires. Des estimations d'erreur a priori (uniformes par rapport à la viscosité) sont fournies pour des approximations vitesse/pression du même ordre. Une analyse d'erreur abstraite pour des méthodes de stabilisation symétriques est présentée pour l'équation de Stokes et l'équation de réaction-advection-diffusion transitoires. Dans le cas de Stokes, nous montrons que l'instabilité des petits pas de temps peut être éliminée par un choix judicieux de l'approximation de la vitesse initiale. Pour l'équation de réaction-advection-diffusion, nous contournons le problème de la réduction de la structure creuse de la matrice (due à l'opérateur de stabilisation) par un traitement explicite de la stabilisation.

Cette thèse de doctorat est consacrée à l'étude de la variabilité observée dans les mesures d'électrophysiologie (i.e. l'activité électrique des tissus biologiques) cardiaque et à la conception de biomarqueurs numériques extraits de ces mesures. Les applications potentielles sont nombreuses, pouvant aller d'une meilleure compréhension des modèles électrophysiologiques existants à l'évaluations des effets nocifs de médicaments en passant par le diagnostic de pathologies cardiaques. Les modèles d'électrophysiologie cardiaque présentés dans ce travail sont, soit des équations différentielles ordinaires (EDOs), soit des équations aux dérivées partielles (EDPs), selon qu'ils concernent l'échelle cellulaire ou l'échelle du tissu. Dans les deux cas, ces modèles sont hautement non linéaires et nécessitent d'intenses ressources computationnelles. Nous adoptons l'approche suivante : de prime abord, nous développons des outils numériques afin de répondre à des problèmes généraux, au-delà de l'électrophysiologie. Puis, nous appliquons ces outils à des mesures synthétiques d'électrophysiologie dans différents scénarios réalistes et, lorsque cela est possible, à des mesures expérimentales. Dans la première partie de cette thèse, nous présentons une méthode générale pour estimer la densité de probabilité de paramètres incertains de modèles basés sur des EDOs ou des EDPs. La méthode est non intrusive et repose sur des évaluations "hors-ligne" du modèle direct, ce qui la rend en pratique computationellement moins dispendieuse que d'autres approches plus sophistiquées. La méthode est illustrée avec des mesures synthétiques et expérimentales d'électrophysiologie. Dans la seconde partie de cette thèse, nous présentons une méthode de sélectionde biomarqueurs à partir des sorties de modèles en vue d'effectuer des tâches de classification ou de résoudre des problèmes d'estimation de paramètres. La méthode repose sur la résolution d'un problème d'optimisation creux. La méthode est illustrée avec des modèles simples et ensuite appliquée à des mesures synthétiques, incluant des enregistrements d'électrocardiogramme, et à des données expérimentales obtenues à partir de mesures de matrices de microélectrodes. / This PhD thesis is dedicated to the study of the variability observed in cardiac electrophysiology (i.e. the electrical activity of biological tissues) measurements and to the design of numerical biomarkers extracted from these measurements. The potential applications are numerous, ranging from a better understanding of existing electrophysiology models to the assessment of adverse effects of drugs or the diagnosis of cardiac pathologies. The cardiac electrophysiology models considered in the present work are either ODEs or PDEs depending on whether we focus on the cell scale or the tissue scale. In both cases, these models are highly non-linear and computationally intensive. We proceed as follows: first we develop numerical tools that address general issues and that are applicable beyond the scope of cardiac electrophysiology. Then, we apply those tools to synthetic electrophysiology measurements in various realistic scenarios and, when available, to real experimental data. In the first part of this thesis, we present a general method for estimating the probability density function (PDF) of uncertain parameters of models based on ordinary differential equations (ODEs) or partial differential equations (PDEs). The method is non-instrusive and relies on offline evaluations of the forward model, making it computationally cheap in practice compared to more sophisticated approaches. The method is illustrated with generic PDE and ODE models. It is then applied to synthetic and experimental electrophysiology measurements. In the second part of this thesis, we present a method to extract and select biomarkers from models outputs in view of performing classication tasks or solving parameter identification problems. The method relies on the resolution of a sparse optimization problem. The method is illustrated with simple models and then applied to synthetic measurements, including electrocardiogram recordings, and to experimental data obtained from micro-electrode array measurements.

Dans cette thèse, nous avons abordé deux problèmes de modélisation mathématique pour la propagation des signaux électriques cardiaques : la propagation à l’échelle tissulaire en présence d’hétérogénéités et la propagation à l’échelle cellulaire avec des jonctions communicantes non linéaires. Inclusions diffusives. Le modèle standard utilisé en électrocardiologie est le modèle bidomaine. Il est déduit par homogénéisation des propriétés microscopiques du tissu. Pour cela, on suppose que les myocytes électriquement actifs sont uniformément répartis dans le coeur. Bien que ce soit une hypothèse raisonnable pour des coeurs sains, ce n’est plus vrai dans certains cas pathologiques où des changements importants dans la structure tissulaire se produisent. C’est le cas, par exemple des maladies cardiaques ischémiques, rhumatismales et inflammatoires, de l’hypertrophie ou de l’infarctus. Ces hétérogénéités tissulaires sont souvent prises en compte à l’aide d’un ajustement ad hoc des paramètres du modèle. Le premier objectif de cette thèse consistait à généraliser les équations du modèle bidomaine au cas des pathologies cardiaques structurelles.Nous avons supposé une alternance périodique d’éléments de tissus sains (modèle bidomaine) et modifiées (inclusions diffusives). La simulation numérique directe d’un tel modèle nécessite une discrétisation très fine, et entraîne un coût de calcul élevé. Pour éviter cela, nous avons construit un modèle homogénéisé à l’échelle macroscopique en utilisant une analyse à deux échelles. Nous avons retrouvé un modèle de type bidomaine avec des coefficients de conductivité modifiés, dits effectifs. En complément, nous avons effectué une vérification numérique de la convergence du modèle microscopique vers celui homogénéisé, dans une situation bidimensionnelle.Dans la deuxième partie, nous avons quantifié les effets de différentes formes d’inclusions diffusives sur les coefficients de conductivité effectifs et leur anisotropie en 2D et 3D. De plus, nous avons effectué des simulations sur des domaines représentant des morceaux de tissu 2D avec ces coefficients de conductivité modifiés. Nous avons observé des changements de la vitesse de propagation et de la forme du front de l’onde de dépolarisation. Dans la troisième partie, nous avons simulé le modèle homogénéisé en 3D, à partir d’images par résonance magnétique (IRM) à haute résolution d’un coeur de rat. Nous avons évalué les propriétés structurelles du tissu en utilisant des outils d’analyse d’image.Nous avons ensuite utilisés ces évaluations pour construire les paramètres dans le modèle homogénéisé. Jonctions communicantes non linéaires. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons étudié les effets du comportement non linéaires des jonctions communicantes sur la propagation du signal à l’échelle cellulaire. Dans les modèles existants, les jonctions communicantes sont supposées avoir un comportement linéaire, lorsqu’elles sont modélisées.Cependant les données provenant des expériences montrent que ceux-ci ont un comportement non linéaire dépendant du temps et de la différence de potentiel entre cellules voisines. D’abord, nous avons présenté un modèle non linéaire 0D du courant dans les jonctions communicantes. Ensuite, nous avons recalé le modèle sur les données expérimentales.Enfin, nous avons proposé un modèle mathématique 2D qui décrit l’interaction électrique des myocytes cardiaques à l’échelle cellulaire. Ce modèle utilise le courant dans les jonctions communicantes comme une liaison directe entre des cellules adjacentes. / In this thesis we addressed two problems in mathematical modelling of propagation of electrical signals in the heart: tissue scale propagation with presence of tissue heterogeneities and cell scale propagation with non-linear gap junctions. Diffusive inclusions. The standard model used in cardiac electrophysiology is the bidomain model. It is an averaged model derived from the microscopic properties of the tissue.The bidomain model assumes that the electrically active myocytes are present uniformly everywhere in the heart. While this is a reasonable assumption for healthy hearts, it fails insome pathological cases where significant changes in the tissue structure occur, for examplein ischaemic and rheumatic heart disease, inflammation, hypertrophy, or infarction. These tissue heterogeneities are often taken into account through an ad-hoc tuning of model parameters. The first aim of this thesis consisted in generalizing the bidomain equations to the case of structural heart diseases.We assumed a periodic alternation of healthy (bidomain model) and altered (diffusive inclusion) tissue patches. Such a model may be simulated directly, at the high computational cost of a very fine discretisation. Instead we derived a homogenized model at the macroscopic scale, using a rigorous two-scale analysis. We recovered a bidomain-type model with modified conductivity coefficients, and performed a 2D numerical verificationof the convergence of the microscopic model towards the homogenized one.In the second part we quantified the effects of different shapes and sizes of diffusive inclusions on the effective conductivity coefficients and their anisotropy ratios in 2D and3D. Additionally, we ran simulations on 2D patches of tissue with modified conductivity coefficients. We observed changes in the propagation velocity as well as in the shape of the depolarization wave-front.In the third part, based on high-resolution MR images of a rat heart we simulated 3D propagations with the homogenized model. Using image analysis software tools we assessed the structural properties of the tissue, that we used afterwards as parameters inthe homogenized model. Non-linear gap junctions. In the last part of this thesis, we studied the effects of nonlineargap junction channels on the signal propagation at the cell scale. In existing models, the gap junction channels, if modelled, are assumed to have a linear behaviour, while from experimental data we know that they have a time- and voltage-dependent non-linear behaviour. Firstly, we stated a non-linear 0D model for the gap junctional current, and secondly fitted the model to available experimental data. Finally, we proposed a 2D mathematical model that describes the electrical interaction of cardiac myocytes on the cell scale. It accounts for the gap junctional current as "the direct link" between the adjacent cells.