Mes travaux de thèse portent sur l’application de l’imagerie fUS (functional ultrasound imaging) à l’imagerie cérébrale préclinique chez le petit animal. Le but était de transformer cette technique d’imagerie cérébrale récente en un véritable outil de quantification de l’état cérébral. Les objectifs principaux ont été de démontrer la faisabilité de l’imagerie fUS chez le petit animal non anesthésié ainsi que de passer du modèle rat au modèle souris - modèle de choix en imagerie préclinique en neurosciences - de surcroît de façon non invasive. J’ai tout d’abord mis au point une nouvelle séquence d’imagerie ultrasonore ultrarapide (Multiplane Wave imaging), permettant d’améliorer le rapport signal-à-bruit des images grâce à l’augmentation virtuelle de l’amplitude du signal émis, sans diminuer la cadence ultrarapide d’acquisition. Dans un deuxième temps j’ai démontré la possibilité d’imager le cerveau de la souris et du jeune rat anesthésiés par échographie Doppler ultrarapide, de manière transcrânienne et complètement non invasive, sans chirurgie ni injection d’agents de contraste. J’ai ensuite mis au point un montage expérimental, une séquence ultrasonore et un protocole expérimental permettant de réaliser de l’imagerie fUS de manière minimalement invasive chez des souris éveillées et libres de leurs mouvements. Enfin, j’ai démontré la possibilité d’utiliser le fUS pour étudier la connectivité fonctionnelle du cerveau au repos (sans stimulus) chez des souris éveillées ou sédatées. L’imagerie fUS et la combinaison « modèle souris » + « minimalement invasif » + « animal éveillé » + « connectivité fonctionnelle » constituent un outil précieux pour la communauté des neuroscientifiques travaillant sur des modèles animaux pathologiques ou de nouvelles molécules pharmacologiques / My work focuses on the application of fUS (functional ultrasound) imaging to preclinical brain imaging in small animals. The goal of my thesis was to turn this recent vascular brain imaging technique into a quantifying tool for cerebral state. The main objectives were to demonstrate the feasibility of fUS imaging in the non-anaesthetized small rodents and to move from rat model imaging to mouse model imaging –most used model for preclinical studies in neuroscience-, while developing the least invasive imaging protocols. First, I have developed a new ultrafast ultrasonic imaging sequence (Multiplane Wave imaging), improving the image signal-to-noise ratio by virtually increasing emitted signal amplitude, without reducing the ultrafast framerate. Then, I have demonstrated the possibility to use ultrafast Doppler ultrasound imaging to image both the mouse brain and the young rat brain, non-invasively and through the intact skull, without surgery or contrast agents injection. Next, I have developed an experimental setup, an ultrasound sequence and an experimental protocol to perform minimally invasive fUS imaging in awake and freely-moving mice. Finally, I have demonstrated the possibility to use fUS imaging to study the functional connectivity of the brain in a resting state in awake or sedated mice, still in a transcranial and minimally invasive way. fUS imaging and the combination of "mouse model" + "minimally invasive" + "awake animal" + "functional connectivity" represent a very promising tool for the neuroscientist community working on pathological animal models or new pharmacological molecules

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Spectroscopic techniques allow for studies of materials and organisms on the atomic and molecular level. Examples of such techniques are nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy—one of the principal techniques to obtain physical, chemical, electronic and structural information about molecules—and magnetic resonance imaging (MRI)—an important medical imaging technique for, e.g., visualization of the internal structure of the human body. The less well-known spectroscopic technique of nuclear quadrupole resonance (NQR) is related to NMR and MRI but with the difference that no external magnetic field is needed. NQR has found applications in, e.g., detection of explosives and narcotics. The first part of this thesis is focused on detection and identification of solid and liquid explosives using both NQR and NMR data. Methods allowing for uncertainties in the assumed signal amplitudes are proposed, as well as methods for estimation of model parameters that allow for non-uniform sampling of the data. The second part treats two medical applications. Firstly, new, fast methods for parameter estimation in MRI data are presented. MRI can be used for, e.g., the diagnosis of anomalies in the skin or in the brain. The presented methods allow for a significant decrease in computational complexity without loss in performance. Secondly, the estimation of blood flow velo-city using medical ultrasound scanners is addressed. Information about anomalies in the blood flow dynamics is an important tool for the diagnosis of, for example, stenosis and atherosclerosis. The presented methods make no assumption on the sampling schemes, allowing for duplex mode transmissions where B-mode images are interleaved with the Doppler emissions.

Il est généralement admis que la vision joue un rôle prépondérant dans la formation des représentations spatiales. Qu’advient-il alors lorsqu’un individu est atteint de cécité? Dans le premier volet de cette thèse, les habiletés spatiales des personnes aveugles ont été examinées à l’aide de différentes tâches et comparées à celles de personnes voyantes effectuant les mêmes tâches avec les yeux bandés. Dans une première étude, les capacités de rotation mentale ont été évaluées à l’aide d’une épreuve d’orientation topographique tactile. Les résultats obtenus montrent que les personnes aveugles parviennent généralement à développer des capacités de rotation mentale similaires à celles de personnes voyantes et ce, malgré l’absence d’information de nature visuelle. Dans une seconde étude, nous avons utilisé différentes tâches spatiales nécessitant l’utilisation de la locomotion. Les résultats obtenus montrent que les personnes aveugles font preuve d’habiletés supérieures à celles de voyants lorsqu’elles doivent apprendre de nouveaux trajets dans un labyrinthe. Elles parviennent également à mieux reconnaître une maquette représentant un environnement exploré précédemment. Ainsi, l’absence de vision ne semble pas entraver de manière significative la formation de concepts spatiaux. Le second volet de cette thèse s’inscrit dans la lignée des études sur la plasticité cérébrale chez les personnes aveugles. Dans le cas présent, nous nous sommes intéressés à l’hippocampe, une structure profonde du lobe temporal dont le rôle au plan spatial a été établi par de nombreuses études animales ainsi que par des études cliniques chez l’humain incluant l’imagerie cérébrale. L’hippocampe joue un rôle particulièrement important dans la navigation spatiale. De plus, des changements structuraux de l’hippocampe ont été documentés en relation avec l’expérience des individus. Par exemple, l’étude de Maguire et al. (2000) a mis en évidence de telles modifications structurelles de l’hippocampe chez des chauffeurs de taxi. À l’instar de ces derniers, les personnes aveugles doivent emmagasiner de nombreuses informations au sujet de leur environnement puisqu’elles ne peuvent bénéficier de la vision pour mettre à jour les informations sur celui-ci, sur leur position dans l’espace et sur la position des objets se trouvant hors de leur portée. Nous avons montré, pour la première fois, une augmentation du volume des hippocampes chez les personnes aveugles en comparaison avec les personnes voyantes. De plus, cette augmentation de volume était positivement corrélée à la performance à une tâche d’apprentissage de trajets. Les résultats présentés dans cette thèse permettent d’appuyer les études antérieures qui soutiennent que les personnes aveugles parviennent à compenser leur déficit et à développer des habiletés spatiales comparables, voire supérieures, à celles de personnes voyantes. Ils permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur le concept de plasticité cérébrale présent chez cette population en montrant pour la première fois un lien entre le volume de l’hippocampe et les habiletés spatiales chez les personnes aveugles. / It is well known that the visual modality plays a key role in the development of spatial representations. Hence, one may wonder how complex spatial abilities develop and how the brain is able to adapt in the absence of this modality. In order to answer such questions we investigated the spatial abilities and cerebral plasticity of both early and late blind individuals in comparison to sighted blindfolded individuals. The first experiment was designed to assess mental rotation abilities. A tactile topographical orientation task was used. The results show that blind individuals are able to develop mental rotation abilities similar to those of sighted ones. In the second experiment, we used different spatial tasks requiring the use of locomotion and wayfinding. Results show that blind individuals are better than their sighted counterparts at learning new routes in a maze. They also perform better when having to recognize a small-scale model representing a real-size spatial layout they had previously explored. Thus, the absence of vision does not appear to significantly impede the formation of spatial concepts. The second part of this thesis is in line with studies on brain plasticity in blind individuals. We measured morphological changes in the hippocampus, a medial structure of the temporal lobe. Animal lesion-based and human brain imaging studies have shown that the hippocampus plays an important role in the processing of spatial information and in spatial navigation. Furthermore, structural changes in the hippocampus have been documented in relation to the ‘spatial’ experience of individuals. For instance, Maguire and colleagues (2000) have shown structural differences in the hippocampus of well-trained taxi drivers in comparison to individuals without extensive spatial training. Like taxi drivers, blind individuals require extensive storage of information regarding their environment. This is essentially because they cannot rely on visual cues to create a representation of the spatial organization of their environment, nor can they continuously visually update their position in space and the spatial coordinates of objects outside of their reach. Here we show for the first time an increase in the volume of the hippocampus in blind compared to sighted individuals. Moreover, this increase in hippocampal volume was positively correlated with performance on the route-learning task described above. Overall, the results not only support previous findings showing that blind individuals can develop spatial abilities similar or superior to those of sighted individuals, but also shed light on the concept of brain plasticity by showing for the fist time a correlation between hippocampal volume and spatial abilities in the blind.

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La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7). / Alzheimer's disease (AD) is by far the type most common dementia in the elderly. It is now possible to propose a number of interventions or preventive strategies to individuals with a diagnosis of AD or at risk of developing the disease. It is therefore important to diagnose this disease as soon as possible. Individuals with mild cognitive impairment (MCI) represent a population of interest as they are at high risk of developing dementia and many of these persons might thus be in a prodromal phase of AD. The work of this thesis aims to explore the functional activations associated with episodic memory and working memory in MCI as well as studying the effects of disease severity and of task characteristics on these brain activations. Initially, we will review the current knowledge about the level of cognitive impairment, functional activation pattern and the more recent models developed to explain changes of functional activation in normal aging and disease (Chapter 1). Subsequently, the studies of this thesis will be presented. First, we studied the reliability of activation signal in people with MCI and healthy elderly individuals (HE) using tasks of encoding and retrieval of words (Chapter 2). We then compared the pattern of brain activation between HE and MCI persons while they were administered tasks of encoding and retrieval of words and pseudo-words. The effect of severity was assessed by correlating activations of MCI persons with their scores on a scale assessing their overall cognition (Chapter 3). The effect of severity was then examined in more details in a larger number of people using the median score of the MCI group on the scale of global cognitive assessment to determine a group of less impaired MCIs and a group of more impaired MCIs. These two groups were compared to a group of HE while conducting a task of encoding semantically related or unrelated pairs of words (Chapter 4), a recognition task of word pairs measuring either mainly familiarity processes or recollection processes (Chapter 5) and two tasks involving different components of working memory or executive functioning, the manipulation of information and division of attention (Chapter 6). The results presented in this thesis have highlighted a distinction between the functional activation pattern of MCI persons and HE which seems to be characterized by an interaction between level of disease severity and the cognitive processes involved in the task. The effect of severity was observed in several tasks involving different cognitive processes during which less impaired MCIs showed primarily hyperactivations underlying compensatory mechanisms and more impaired MCIs showed mainly hypoactivations suggesting a degradation of these mechanisms. Moreover, the results of our studies have also shown that the effect of severity is modulated by the time of alteration of the cognitive processes involved in the task: the process altered early in MCI are caracterized by hyperactivations in less impaired MCIs while processes that are altered later on elicited hyperactivations in more impaired MCIs. The implications of these findings and the limitations of the studies are discussed (Chapter 7).

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Doctorat en sciences psychologiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’objet de ce travail est de mieux comprendre les modifications cognitives et cérébrales liées à la sclérose en plaques (SEP) et les facteurs pouvant les affecter afin de contribuer à améliorer la prise en charge cognitive des personnes vivant avec une SEP. Nous avons orienté nos travaux selon 2 axes. Le premier visait à optimiser les évaluations cognitives. Nous avons montré une diminution de la qualité de vie (QdV) liée à l’atteinte cognitive et à son retentissement sur le statut professionnel, ainsi que l’intérêt d’utiliser l’Echelle d’Humeur Dépressive version auto-questionnaire que nous avons validée et dont la dimension « perte de contrôle émotionnel » était particulièrement associée à la QdV. Nous avons aussi élaboré des tâches « écologiques » en environnement virtuel et montré leur potentiel à évaluer plusieurs composantes cognitives, voire leurs interactions, suggérant leur intérêt pour évaluer l’impact des troubles cognitifs dans les activités quotidiennes. Le second, pour lequel nous avons présenté les bases théoriques, la méthodologie et les résultats préliminaires, consistait à améliorer la prise en charge cognitive grâce à son évaluation et à la réhabilitation (étude REACTIV, en cours). Nous avons créé des paradigmes en IRMf et un programme de réhabilitation spécifique visant à guider les phénomènes de plasticité cérébrale afin d’optimiser le transfert des acquis dans la vie quotidienne et améliorer la QdV. Lors des résultats préliminaires, nous avons identifié en imagerie multimodale des mesures IRM de deux structures prédictives de la progression de certaines performances cognitives au cours de nos thérapies : le thalamus et le corps calleux. / The purpose of this work is to better understand the cognitive and brain changes associated with multiple sclerosis and the influencing factors to help improve cognitive support for people living with MS. We organized our work according to two axes. The first one was to optimize cognitive assessments. We have shown i) a decrease in quality of life (QoL) linked to cognitive impairment and its impact on the professional status and ii) interest in the use of Depressed Mood Scale self-questionnaire that we validated and whose lack of emotional control dimension was particularly associated with QoL. We also developed ecological tasks in virtual environment and showed their potential to evaluate several cognitive components or their interactions, suggesting an interest in evaluating the functional impact of cognitive impairment in daily activities of PwMS. The second, for which we presented the theoretical basis, methodology and preliminary results, was to improve cognitive care through its assessment and rehabilitation (REACTIV study in progress). We created fMRI paradigms and a specific rehabilitation program to guide brain plasticity phenomena in order to optimize the transfer of training in daily life and improve QoL. Preliminary results in multimodal imaging revealed MRI measures of two structures, the thalamus and the corpus callosum, which would be predictive of progression of certain cognitive performance during our therapies.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The time course and biological mechanisms by which breast cancer (BC) and/or alterations in estrogen status lead to cognitive and brain changes remain unclear. The studies presented here use neuroimaging, cognitive testing, genetics, and biomarkers to investigate how post-chemotherapy interval (PCI), chemotherapy-induced amenorrhea (CIA), and genetic variation in the estrogen pathway affect the brain. Chapter 1 examines the association of post-chemotherapy interval (PCI) with gray matter density (GMD) and working memory-related brain activation in BC survivors (mean PCI 6.4, range 3-10 years). PCI was positively associated with GMD and activation in the right frontal lobe, and GMD in this region was correlated with global neuropsychological function. In regions where BC survivors showed decreased GMD compared to controls, this was inversely related to oxidative DNA damage and learning and memory scores. This is the first study to show neural effects of PCI and relate DNA damage to brain alterations in BC survivors. Chapter 2 demonstrates prospectively, in an independent cohort, decreased combined magnitudes of brain activation and deactivation from pre-to post-chemotherapy in patients undergoing CIA compared to both postmenopausal BC patients undergoing chemotherapy and healthy controls. CIA’s change in activity magnitude was strongly correlated with change in processing speed, suggesting this activity increase reflects effective cognitive compensation. These results demonstrate that the pattern of change in brain activity from pre- to post-chemotherapy varies according to pre-treatment menopausal status. Chapter 3 presents the effects of variation in ESR1, the gene that codes for estrogen receptor-α, on brain structure in healthy older adults. ESR1 variation was associated with hippocampus and amygdala volumes, particularly in females. Single nucleotide polymorphism (SNP) rs9340799 influenced cortical GMD and thickness differentially by gender. Apolipoprotein E (APOE)-ε4 carrier status modulated the effect of SNP rs2234693 on amygdala volumes in women. This study showed that genetic variation in estrogen relates to brain morphology in ways that differ by sex, brain region and APOE-ε4 carrier status. The three studies presented here explore the interplay of BC, estrogen, and cognition, showing that PCI, CIA, and ESR1 genotype influence brain phenotypes. Cognitive correlates of neuroimaging findings indicate potential clinical significance of these results.