La presente tesis doctoral se ha centrado en el diseño y la preparación de catalizadores mono- y multi-funcionales basados en nanopartículas metálicas (NPMs) empleando diferentes estrategias de síntesis. Estas NPMs se han estabilizado sobre diferentes superficies de materiales porosos de carácter básico y en medios de reacción alternativos de naturaleza iónica, funcionando en ambos casos como catalizadores eficientes en reacciones de interés. Una primera serie de NPMs se ha estabilizado en medios líquidos iónicos derivados del catión imidazolio, los cuales han proporcionado además un medio de reacción alternativo a los disolventes clásicos convencionales. En este medio de reacción se ha llevado a cabo la reacción de ciclopropanación de alquenos utilizando diazoacetato de etilo (EDA) como fuente de iones carbeno y se ha estudiado la influencia del tamaño de nanopartícula y del anión en la actividad y selectividad del catalizador. Una segunda serie de NPMs se ha estabilizado sobre superficies de sólidos básicos empleando técnicas de impregnación, coprecipitación, deposición y métodos sol-gel, los cuales han permitido obtener una elevada dispersión metálica y un tamaño óptimo en el rango de la nanoescala. Estos materiales se han aplicado en intensificación de procesos químicos llevando a cabo diferentes tipos de transformaciones secuenciales o reacciones en cascada, basados en la metodología de transferencia de hidrógeno, para la formación de enlaces C-N y C-C: a) monoalquilación de aminas con alcoholes y b) monoalquilación de sustratos metilénicos (benzonitrilo, nitrometano y malonado de dietilo) con alcoholes. En ambos casos, se han empleado ensayos cinéticos y técnicas espectroscópicas de caracterización in situ y operando para determinar el mecanismo de reacción. En el último capítulo se ha abordado el estudio de una de las etapas clave en el proceso de monoalquilación, la deshidrogenación de alcohol a aldehído catalizada por un metal. Comparando las energías de adsorción del alcohol y las barreras de activación, calculadas mediante la teoría DFT, con los valores obtenidos partir de experimentos cinéticos, junto con el análisis de la variación del TOF con respecto a número de átomos superficiales en las diferentes muestras, se puede concluir finalmente que la deshidrogenación oxidativa de alcoholes a compuestos carbonilo es sensible a la estructura y que la actividad de los centros accesibles de los átomos de oro es heterogénea y varía con el número de coordinación. / Ródenas Torralba, T. (2011). CATALIZADORES MONO- Y MULTI-FUNCIONALES BASADOS EN NANOPARTÍCULAS METÁLICAS EN INTENSIFICACIÓN DE PROCESOS QUÍMICOS Y NUEVOS MEDIOS DE REACCIÓN COMPATIBLES CON LA QUÍMICA VERDE [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/11109

Cálculos usando métodos de estrutura eletrônica (Hartree-Fock, Mõller-Plesset de segunda ordem e DFT, B3LYP) foram efetuados pelo programa Gaussian98 em microcomputadores e estações de trabalho, com o objetivo de elucidar os canais de decomposição unimolecular de éter dietílico em fase gasosa e foram comparados com valores obtidos através de aproximações baseadas na mecânica estatística pela metodologia de Benson. O éter dietílico vem sendo usado como um aditivo para o óleo diesel e combustível alternativo e o conhecimento de suas vias vias de decomposição é fundamental nestas investigações. Dezesseis modos primários, do qual, quatro ocorrem através de cisão de ligações simples C-O, C-C,C(1)-H e C(2)-H e doze ocorrendo através de estados de transição cíclicos, os quais eliminam produtos como hidrogênio etano, acetaldeído, etano, álcool etílico, metil etil éter, metano, alguns carbenos e também di-radicais, foram considerados para a determinação das barreiras de ativação, entalpias de reação, entropias de reação e energia livre de Gibbs de reação. Vias primárias ocorrendo através de cisão de ligação, não reproduziram os valores experimentais para as barreiras de ativação, mas reproduziram de modo significante, valores da entalpia da reação. Eliminação de eteno e álcool etílico, ocorrendo através de um estado de transição de quatro centros, apresentou a barreira de ativação mais baixa. Acetaldeído e eliminação de etano, ocorrendo através de quatro centros, apresentou barreira significativamente alta, mas por outro lado, a menor entalpia, ligeiramente exotérmica por -0,8 kcal.mol-1. Eliminações 1,2 de metano e carbeno ocorrendo através de três centros, junto com a eliminação 1, 1 de hidrogênio e carbeno por três centros, eliminação 2,2 hidrogênio e carbeno por três centros e eliminação 1,4 de hidrogênio, acetaldeído e eteno por seis centros, apresentaram barreiras de ativação relativamente próximas mostrando que elas são competitivas entre si. Os valores computados dos canais que ocorrem por estados de transição cíclicos foram comparados com os resultados experimentais disponíveis e discutida a validade desta abordagem computacional para o estudo de reações unimoleculares de multi-canais. Determinação de parâmetros termoquímicos, como calor de formação para espécies radicalares dos canais de decomposição primário e alguns radicais alcóxidos, junto com a estimativa de afinidade eletrônica e protônica (com a abordagem ab initio Gaussian 2 a qual estima energias eletrônicas muito precisas) foram efetuados e seus resultados foram comparados com os valores experimentais disponíveis e valores obtidos através de energias de ligação e da regra de aditividade de Benson. / Calculations using methods of electronic structure(Hartree-Fock, second order Moller-Plesset and DFT: B3LYP) had been effected through the Gaussian98 program in microcomputers and workstations, with the objective to elucidate the unimolecular decomposition channels of diethyl ether in gaseous phase. These results also had been compared to those obtained by the methodology based in statistical mechanics through Benson\'s approach. Sixteen primary ways, which, four occur through the break of simple bonds C-O, C-C,C(1)-H, C(2)-H, and twelve occur through cyclical transistion states, which eliminate products as hydrogen, ethene, acetaldehyde, ethane, ethyl alcohol, methyl ethyl ether, methane, some carbenes and also diradicals. These products had been considered to the determination of the activation barriers, enthalpies of reaction, entropies of reaction and free energy of Gibbs of reaction. Primary ways occurring through the break of bonds, had not reproduced experimental values for the activation barriers, however they had reproduced in a significant way, values of the enthalpy of the reaction. Elimination of ethene and ethyl alcohol, occurring by a transition state of four centers, presented the lowest activation barrier. Acetaldehyde and ethane elimination occurring through four centers, presented a high significantly barrier, but on the other hand it presented the smallest enthalpy, lightly exothermic above -0,8 kcal.mol-1. Eliminations 1,2 of methane and carbene occurring through three centers, together with the elimination 1,1 of hydrogen and carbene through three centers, elimination 2,2 of hydrogen and carbene through three centers and elimination 1,4 of hydrogen, acetaldehyde and ethene through six centers, had presented relatively next activation barriers, showing that they are competitive among themselves. The computed values of the channels that occur through cyclical transition states had been compared with the available experimental results and the trustworthiness of this computational boarding for the study of unimolecular reactions in multi-channel had been dicussed. Determination of thermochemical parameters, as heat of formation for radicalar species of the primary channel of decomposition and some alcoxyde radicais, together with the estimative of the electronic and protonic affinities,( with the ab initio Gaussian 2 boarding which estimate very precise eletronic energies ) and their results had been compared with the available experimental values and with values gotten through energies of bond and Benson\'s additivity rule.

Cálculos usando métodos de estrutura eletrônica (Hartree-Fock, Mõller-Plesset de segunda ordem e DFT, B3LYP) foram efetuados pelo programa Gaussian98 em microcomputadores e estações de trabalho, com o objetivo de elucidar os canais de decomposição unimolecular de éter dietílico em fase gasosa e foram comparados com valores obtidos através de aproximações baseadas na mecânica estatística pela metodologia de Benson. O éter dietílico vem sendo usado como um aditivo para o óleo diesel e combustível alternativo e o conhecimento de suas vias vias de decomposição é fundamental nestas investigações. Dezesseis modos primários, do qual, quatro ocorrem através de cisão de ligações simples C-O, C-C,C(1)-H e C(2)-H e doze ocorrendo através de estados de transição cíclicos, os quais eliminam produtos como hidrogênio etano, acetaldeído, etano, álcool etílico, metil etil éter, metano, alguns carbenos e também di-radicais, foram considerados para a determinação das barreiras de ativação, entalpias de reação, entropias de reação e energia livre de Gibbs de reação. Vias primárias ocorrendo através de cisão de ligação, não reproduziram os valores experimentais para as barreiras de ativação, mas reproduziram de modo significante, valores da entalpia da reação. Eliminação de eteno e álcool etílico, ocorrendo através de um estado de transição de quatro centros, apresentou a barreira de ativação mais baixa. Acetaldeído e eliminação de etano, ocorrendo através de quatro centros, apresentou barreira significativamente alta, mas por outro lado, a menor entalpia, ligeiramente exotérmica por -0,8 kcal.mol-1. Eliminações 1,2 de metano e carbeno ocorrendo através de três centros, junto com a eliminação 1, 1 de hidrogênio e carbeno por três centros, eliminação 2,2 hidrogênio e carbeno por três centros e eliminação 1,4 de hidrogênio, acetaldeído e eteno por seis centros, apresentaram barreiras de ativação relativamente próximas mostrando que elas são competitivas entre si. Os valores computados dos canais que ocorrem por estados de transição cíclicos foram comparados com os resultados experimentais disponíveis e discutida a validade desta abordagem computacional para o estudo de reações unimoleculares de multi-canais. Determinação de parâmetros termoquímicos, como calor de formação para espécies radicalares dos canais de decomposição primário e alguns radicais alcóxidos, junto com a estimativa de afinidade eletrônica e protônica (com a abordagem ab initio Gaussian 2 a qual estima energias eletrônicas muito precisas) foram efetuados e seus resultados foram comparados com os valores experimentais disponíveis e valores obtidos através de energias de ligação e da regra de aditividade de Benson. / Calculations using methods of electronic structure(Hartree-Fock, second order Moller-Plesset and DFT: B3LYP) had been effected through the Gaussian98 program in microcomputers and workstations, with the objective to elucidate the unimolecular decomposition channels of diethyl ether in gaseous phase. These results also had been compared to those obtained by the methodology based in statistical mechanics through Benson\'s approach. Sixteen primary ways, which, four occur through the break of simple bonds C-O, C-C,C(1)-H, C(2)-H, and twelve occur through cyclical transistion states, which eliminate products as hydrogen, ethene, acetaldehyde, ethane, ethyl alcohol, methyl ethyl ether, methane, some carbenes and also diradicals. These products had been considered to the determination of the activation barriers, enthalpies of reaction, entropies of reaction and free energy of Gibbs of reaction. Primary ways occurring through the break of bonds, had not reproduced experimental values for the activation barriers, however they had reproduced in a significant way, values of the enthalpy of the reaction. Elimination of ethene and ethyl alcohol, occurring by a transition state of four centers, presented the lowest activation barrier. Acetaldehyde and ethane elimination occurring through four centers, presented a high significantly barrier, but on the other hand it presented the smallest enthalpy, lightly exothermic above -0,8 kcal.mol-1. Eliminations 1,2 of methane and carbene occurring through three centers, together with the elimination 1,1 of hydrogen and carbene through three centers, elimination 2,2 of hydrogen and carbene through three centers and elimination 1,4 of hydrogen, acetaldehyde and ethene through six centers, had presented relatively next activation barriers, showing that they are competitive among themselves. The computed values of the channels that occur through cyclical transition states had been compared with the available experimental results and the trustworthiness of this computational boarding for the study of unimolecular reactions in multi-channel had been dicussed. Determination of thermochemical parameters, as heat of formation for radicalar species of the primary channel of decomposition and some alcoxyde radicais, together with the estimative of the electronic and protonic affinities,( with the ab initio Gaussian 2 boarding which estimate very precise eletronic energies ) and their results had been compared with the available experimental values and with values gotten through energies of bond and Benson\'s additivity rule.

A nefrolitíase é uma doença comum e recorrente com prevalência mundial variando de 5 a 20%, com pico de incidência entre a 3ª e 4ª década de vida e com maior prevalência em homens (3:1), frequentemente associado a atendimento de urgência. O tratamento da litíase ocorre em duas fases. Inicialmente, no episódio agudo de dor pela passagem do cálculo pelas vias urinárias, cujo objetivo terapêutico é o alívio da dor e a expulsão do cálculo. Para aqueles doentes com cálculos de repetição, o objetivo terapêutico será o de reduzir a formação de novos cálculos. Para ambos os objetivos, o arsenal terapêutico disponível é limitado. Estudos pré-clínicos com o Extrato Padronizado de C. langsdorffi - EPC-AF® (Apis-Flora, Ribeirão Preto, Brasil), um composto vegetal extraído da bioflora nacional, mostraram perfil de segurança e eficácia deste composto como potencial medicamento para o tratamento da litíase renal. Desta forma, o objetivo deste estudo foi o de avaliar o perfil de segurança em humanos e eficácia preliminar do EPC-AF®. Foi realizado um estudo clínico fase I/IIa, randomizado, duplo-cego, comparado com placebo, de dose única de forma ascendente. As doses utilizadas foram de 175 mg, 350 mg,700 mg, 1,4 g e 2,8 g administradas por via oral em dose única após jejum de 12h. Foram estudados grupos de 6 voluntários sadios por dose. Em cada grupo, 4 voluntários receberam de forma randomizada e cega o EPC-AF® e 2 voluntários placebo. O escalonamento para doses mais altas foi feito após a comprovação de que não houve eventos adversos com a dose previamente usada. No total, 30 voluntários sadios foram estudados na Unidade de Pesquisa Clínica do HCFMRP-USP. Foram coletados dados clínicos e laboratoriais para segurança, com destaque para toxicidade renal, onde foram estudados variação das concentrações urinárias de NGAL (neutrophil gelatinaseassociated lipocalin), NAG (N-acetyl-beta-D-glucosaminidase), KIM-1 (Kidney injury molecule-1) e alfa-1-microglobulina, além da dosagem sérica de cistatina C, um marcador da taxa de filtração glomerular. Os dados de eficácia preliminar foramcentrados na análise do perfil bioquímico urinário (pH, cálcio, citrato, oxalato, ácido úrico, magnésio e fosforo) em amostras de urina de 24h, coletadas antes e imediatamente após o uso de EPC-AF® ou placebo. Os resultados obtidos mostraram que o EPC-AF® é seguro nas doses de 175 a 2,8 g por via oral. Não foi observada variações significativas das concentrações de 24h dos principais componentes facilitadores ou inibidores da formação de cálculos urinários / Nephrolithiasis is a common and recurrent disease with a worldwide prevalence varying from 5 to 20%, with a incidence peak between the 3rd and 4th decade of life and with a higher prevalence in men than women (3: 1), often associated with urgent care. The treatment of lithiasis occurs in two phases. Firstly, in the acute episode of pain by the passage of the calculus through the urinary tract, whose therapeutic objective is to relieve pain and expel the stone. For those patients with recurrent stones the therapeutic goal will be reducing the formation of new stones. For both objectives, the available therapeutic arsenal is limited. Preclinical studies with C. langsdorffi standard extract (EPC-AF®, Apis-Flora, Ribeirão Preto, Brazil), an herbal compound extracted from a Brazilian native plant, showed a safety and efficacy profile of this compound as a potential drug for the treatment of renal lithiasis. Thus, the objective of this study was to evaluate the safety profile and the preliminary efficacy of EPC-AF® in healthy volunteers. A phase I/IIa clinical trial, randomized, double-blinded, placebocontrolled single-ascending dose was conducted. The doses used were 175 mg, 350 mg, 700 mg, 1.4 g and 2.8 g administered orally in a single dose after 12 h fasting. Groups of 6 healthy volunteers per dose were studied. In each group, 4 volunteers randomly and blindly received EPC-AF® and 2 volunteers received placebo. The escalation to higher doses was done after the confirmation that there were no adverse events with the dose previously used. In total, 30 healthy volunteers were studied on the General Clinical Research Centre of local teaching Hospital. Clinical and laboratory data were collected for safety, with emphasis on renal toxicity, where urinary concentrations of NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), NAG (N-acetylbeta-D-glucosaminidase), KIM-1 (Kidney injury molecule-1) and alpha-1-microglobulin were measured, in addition to serum cystatin C, a marker of the glomerular filtration rate. Preliminary efficacy data were centered on urinary biochemical profile analysis (pH, calcium, citrate, oxalate, uric acid, magnesium and phosphorus) in 24-hour urinesamples collected before and immediately after use of EPC-AF® or placebo. The results showed that EPC-AF® is safe in doses of 175 to 2.8 g orally. No significant variations in 24-h concentrations of the major components facilitating or inhibiting the formation of urinary stones were observed

Os métodos de primeiros princípios dentro da Teoria do Funcional Densidade têm se desenvolvido bastante, devido aos avanços computacionais ocorridos nas últimas décadas. Por outro lado, a Termodinâmica e a Mecânica Estatística têm representado um papel importante na compreenssão da Física de Materiais, em especial no estudo dos materiais intermetálicos ordenados. A aliança entre estas duas abordagens têm se tornado cada vez mais factível, uma vez que os cálculos de estrutura eletrônica de primeiros princípios são hoje capazes de proporcionar resultados extremamente precisos para energias de formação de compostos estequiométricos. É dentro deste contexto que neste trabalho investigamos o diagrama de fases composição-temperatura do sistema Fe-Al-Mo, na estrutura cúbica de corpo centrado utilizando o método Full-Potential Linear Augmented Plane Wave (FP-LAPW) aliado ao Método Variacional de Clusters (CVM) na aproximação do tetraedro irregular. Através do método FP-LAPW determinamos a energia total de configurações cristalinas do sistema Fe-Mo-Al cúbico de corpo centrado. Estes valores são utilizados como parâmetros de entrada do CVM para determinação do potencial termodinâmico do sistema em suas diferentes fases e os correspondentes equilíbrio entre estas fases em função da composição e da temperatura, ou seja, o diagrama de fases do sistema. Embora o Fe-Al tenha grande interesse tecnológico, o seu comportamento magnético é bastante complicado e normalmente mal descrito pelos métodos de cálculos usuais. Este trabalho procura enfrentar este problema com ferramentas \"estados de arte\" e apontam para as limitações inerentes ao procedimento geral aqui utilizado. / First-principles methods within the framework of Density Functional Theory, have been developed sufficiently, due to the computational advances occurrences in the last decades. On the other hand, the Thermodynamics and the Statistical Mechanics have represented an important role in the understanding of the Physics of Materials, in special in the study to ordered intermetallic compounds. The alliance between these two approaches has become each more feasible with the time due to the fact that electronic structure calculations of first principles are today to provide almost exact results for the formations energies of stoichiometric compounds. It is inside of this context that in this work we investigate the composition-temperature phases diagram of the Fe-Al-Mo system, in the body centered cubic structure (BCC), using the Full-Potential Liner Augmented Plane Wave (FP-LAPW) method allied to the Cluster Variation Method (CVM) in the irregular tetrahedron approximation. Through the FP-LAPW method we determined the total energy of crystalline configurations of BCC Fe-Mo-Al system. These values are used as input parameters of the CVM for the determination of the thermodynamic potential of the system in its different phases and corresponding to the equilibria between these phases as a function of the composition and the temperature, that is the phase diagram of the system. Although the Fe-Al has great technological interest, its magnetic behavior is complicated and badly described by the methods used in the actual ab-initio calculations. This work faces this problem with state-of-art tools and points to the inherent limitations of the general procedure used here.

Introdução: A eficácia da litotripsia extracorpórea por ondas de choque (LECO) no tratamento de cálculos em cálice inferior do rim ainda é motivo de controvérsia. Variáveis que possam impactar nos resultados da LECO ainda não estão bem estabelecidos. Objetivo: Avaliar quais variáveis impactam na fragmentação e eliminação de cálculos em cálice inferior do rim após LECO. Material e Métodos: Avaliamos prospectivamente pacientes submetidos à LECO para tratamento de cálculos de cálice inferior de 5 a 20 mm. O índice de massa corpórea (IMC) e a circunferência abdominal foram medidos em cada caso. Um único radiologista, cego aos resultados da LECO, mensurou o tamanho, área e densidade dos cálculos, assim com a distância pele-cálculo, o comprimento, largura e altura infundibular, e o ângulo pielo-calicinal baseado na tomografia computadorizada (TC) realizada antes do procedimento. As taxas de fragmentação, sucesso (cálculos residuais <= 4 mm em pacientes assintomáticos) e eliminação completa foram avaliadas após uma única sessão de LECO, em uma segunda TC, realizada 12 semanas após o procedimento. Análises uni e multivariada foram realizadas. O nível de significância foi estabelecido em p<0,05. Resultados: Cem pacientes foram incluídos no estudo. A idade e IMC médios foram de 47,1 ± 12,5 anos e 28,0 ± 4,7 Kg/m2. O tamanho médio dos cálculos foi de 9,1 ± 3,0 mm. As taxas globais de fragmentação, sucesso e eliminação completa foram de 76%, 54% e 37%, respectivamente. Após a regressão logística múltipla, o IMC (p=0,004) e a densidade (p=0,005) do cálculo impactaram significativamente na fragmentação. O tamanho (p=0,039) e a densidade (p=0,012) do cálculo impactaram significativamente na taxa de sucesso, enquanto o tamanho do cálculo (p=0,029), sua densidade (p=0,046) e o comprimento infundibular (p=0,015) impactaram significativamente na taxa de eliminação completa. As maiores taxas de fragmentação, sucesso e eliminação completa foram encontradas em pacientes com IMC <= 30 Kg/m2, cálculo <=10 mm e <= 900 UH, e comprimento infundibular <= 25 mm. A coexistência das variáveis significantes de mau prognóstico proporcionou uma taxa de eliminação completa <20%. As taxas de doentes livres de cálculos foram menores em pacientes com medidas anatômicas desfavoráveis em relação àqueles com medidas favoráveis, embora a diferença tenha sido significante apenas para o comprimento infundibular (14% vs. 43%, p=0,02). Conclusão: Pacientes com IMC > 30 kg/m2 apresentam uma menor taxa de fragmentação dos cálculos. Tamanho (> 10 mm) e densidade (>900 UH) do cálculo, assim com o comprimento infundibular (>25 mm) influenciam negativamente nos resultados da LECO / Introduction: The efficiency of shock wave lithotripsy (SWL) for treatment of lower pole stone is still controversial. Variables that could impact on SWL outcomes are not well established. Objective: To evaluate which variables impact fragmentation and clearance of lower pole calculi after SWL. Material and Methods: We prospectively evaluated patients undergoing SWL for solitary lower pole kidney stones ranging from 5-20mm. Patient\'s body mass index (BMI) and abdominal waist circumference were recorded. One radiologist, blinded to SWL outcomes, measured stone size, area and density, stone-skin distance, infundibular length, width and height, and infundibulopelvic angle based on baseline noncontrast computed tomography (NCCT). Fragmentation, success (residual fragments <= 4mm in asymptomatic patients) and stone-free rates were evaluated after one single SWL by NCCT 12 weeks post-operatively. Univariate and multivariate analysis were performed. Significance level was set at p < 0.05. Results: One hundred patients were enrolled in this study. Mean age and BMI were 47.1 ± 12.5 years and 28.0 ± 4.7 Kg/m2. Mean stone size was 9.1 ± 3.0 mm. Overall fragmentation, success, and stone-free rates were 76%, 54%, and 37%, respectively. After multiple logistic regression, BMI (p=0.004) and stone density (p=0.005) impacted significantly on fragmentation. Stone size (p=0.039) and stone density (p=0.012) impacted significantly on success rate, whereas stone size (p=0.029), stone density (p=0.046), and infundibular length (p=0.015) impacted significantly on stone-free rate. The higher fragmentation, success and stone-free rates were found for patients with BMI <= 30 Kg/m2, stone <=10 mm and <=900 HU, and infundibular length <= 25 mm. The coexistence of unfavorable variables led to a stone-free rate <20%. Stone-free rates were lower for patients with unfavorable anatomic features compared to those with favorable measurements, although the difference was only significant for infundibular length (14% vs. 43%, p=0.02). Conclusion: Patients with BMI >30 Kg/m2 have a lower stone fragmentation rate. Stone size ( > 10 mm) and stone density (>900 UH), as well as infundibular length ( > 25 mm) impact negatively on SWL outcomes

Os estudos de modelagem molecular das interações entre ligantes baseado em oxindóis (isaepy, isapn, [Cu(isapn)]², isaenim e o SU9516) e as proteínas kinases dependentes de ciclina (CDK1 e CDK2) são apresentados neste trabalho. Uma inibição na atividade da CDK1 e CDK2, que catalisam a fosforilação de grupos específicos em proteínas, tem implicações na indução da apoptose celular. O objetivo é tentar determinar qual destes ligantes potencializa a inibição da síntese de ATP (adenosina trifosfato) em ADP (adenosina difosfato) no sítio ativo da CDK1 e CDK2 para, desta forma, induzir a apoptose de células cancerígenas. Os estudos realizados neste trabalho indicam que dentre os ligantes analisados, o isaepy e o isapn obtiveram melhores resultados de estabilidade e ligações de hidrogênio entre aminoácidos dentro do sítio. Analisamos a influência do íon Cu no aumento da eficácia do isapn na atividade inibitória (complexo [Cu(isapn)]²) e comparamos os resultados obtidos dos estudos do isapn e [Cu(isapn)]², quando inseridos no sítio de ligação do ATP da CDK1, com medidas de eletroforese em gel. Verificamos que os nossos resultados foram corroborados com as medidas de eletroforese. Também discutimos os resultados de cálculos de acoplamento hiperfino para o Cu no [Cu(isapn)]² em diferentes ambientes químicos e fizemos a comparação destes resultados com medidas de EPR. Desta forma, conseguimos verificar o ambiente químico do íon Cu e um aumento da estabilidade do isapn dentro do sítio estudado com a inserção do íon Cu. Este trabalho visa contribuir para a síntese de novos ligantes que aumentem a eficácia da inibição da síntese de ATP em ADP nas CDKs e também para a minimização dos custos através da diminuição da realização de experimentos que se baseiam em métodos de tentativa e erro. / Molecular modeling studies of the interaction of oxindol based ligands (isaepy, isapn [Cu(isapn)]²,isaenim and SU9516) with Cyclin Dependent Kinases proteins (CDK1 and CDK2) are presented here. CDK1 and CDK2 catalyze the phosphorylation of specific groups in proteins and inhibition of its activities implies in induction of cancer cells apoptosis. The goal is to determine which ligands increase the inhibition of ATP (adenosine triphosphate) into ADP (adenosine diphosphate) synthesis which occurs inside the CDK1 and CDK2 active site. We analyze the influence of the Cu ion on increasing the inhibitory activity in isapn ([Cu(isapn)]² metal complex). Comparisons between the results obtained from studies of the isapn and [Cu(isapn)]² inserted into the ATP binding site of CDK1 with measurements of gel electrophoresis were performed. The hyperfine coupling at Cu ion in [Cu(isapn)]² in different chemical environments are here obtained and the results are compared with EPR measurements. This work aims to contribute to the development of new ligands which increase the inhibition of the synthesis of ATP into ADP in the CDKs moreover we aim to assist in the reduction of the costs of measurements that are based on trial and error aproaches.

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A evolução continua dos computadores levou a várias modificações na maneira de fazer ciência, fazendo surgir uma infinidade de novas opções para resolvermos problemas científicos. A implementação computacional de métodos teóricos possibilitou a tratamento de sistemas grandes, complexos e em diferentes áreas da ciência.Uma área particularmente em destaque e a química de moléculas, atualmente podemos descrever sistemas moleculares relativamente complexos com extrema precisão. Os métodos teóricos em química molecular podem ser divididos basicamente em métodos clássicos ou quânticos, dependendo do que queremos estudar, podemos também utilizar métodos híbridos ou seqüenciais, contudo para uma descrição detalhada da estrutura eletrônica e de ligações químicas é necessária a utilização de métodos quânticos.Cálculos ab initio da estrutura eletrônica de átomos e especialmente moléculas foram realizados pela primeira vez utilizando-se o método de expansão de Roothaan na década de cinqüenta. Em 1986, uma versão integral das equações de Griffin-Wheele-Hartree-Fock (GW-HF) foi apresentada na literatura , inspirada no Método da Coordenada Geradora (MCG), introduzido por Griffin e Wheeler na década de cinqüenta. A versão integral das equações de Hartree-Fock foi denominada de Método da Coordenada Geradora Hartree-Fock (MCG-HF), e uma de suas primeiras aplicações foi na geração de bases atômicas universais . De fato, uma integração numérica cuidadosa das equações de GW-HF permite a geração de bases universais bem mais generalizadas do que as já publicadas na literatura.Recentemente, Barbosa e da Silva propuseram uma modificação na metodologia da discretização com o intuito de melhorar a obtenção de conjuntos de funções Gaussianas (GTF) por meio do MCG-HF, tornando possível a geração de GTF tão boas ou melhores quanto as até agora obtidas na literatura, porém mais compactas e precisas (acuradas). / The ongoing evolution of computers has led to several changes in the way of doing science, to create a multitude of new options for solving scientific problems. The implementation of computational methods allowed the theoretical treatment of large systems, complex and different areas of science. One area of particular focus and chemistry of molecules, now can describe relatively complex molecular systems with extreme precision. The theoretical methods in molecular chemistry can be basically divided into classical and quantum methods, depending on what we consider, we can also use sequential or hybrid methods, however for a detailed description of the electronic structure and chemical bonds is required the use of quantum methods. Ab initio calculations of the electronic structure of atoms and molecules have been specially made for the first time using the method of Roothaan expansion in the decade of the fifties . In 1986, a full version of the equations of Griffin-Wheeler-Hartree-Fock (HF-GW) was presented in the literature , inspired by the Method of Coordinate Generator (MCG), introduced by Griffin and Wheeler in the decade of fifty . The full equations of the Hartree-Fock method was called the Generator Coordinate Hartree-Fock (HF-MCG) and its first applications was the generation of atomic universal bases In fact, a careful numerical integration of equations of GW-HF allows the generation of universal bases and more widespread than those already published in the literature .Recently, Barbosa and Silva proposed a modification in the methodology of the discretization to improve the collection of sets of Gaussian functions (GTF) by means of MCG-HF, making possible the generation of GTF as good or better as the so far obtained in the literature, but more compact and precise (accurate). A polynomial expansion is proposed as a new way to discretize the Griffin-Wheeler-Hartree-Fock equations of the Generator Coordinate Hartree-Fock method. The implementation of the polynomial expansion in the Generator Coordinate Hartree-Fock method discretizes the Griffin-Wheeler-Hartree-Fock equations through a numerical mesh, which is not equally spaced. This procedure makes the optimization of Gaussian exponents in the Generator Coordinate Hartree-Fock method more flexible and more efficient. The results obtained with the polynomial expansion for atomic Hartree-Fock energies show this technique is very powerful when employed in the design of compact and high accurate Gaussian basis sets used in ab initio non-relativistic (Hartree-Fock) and relativistic (Dirac-Fock) calculations.

A presente tese relata, em sua primeira parte, o estudo de reatividade das reações competitivas de Michaelis-Arbuzov e Perkow de algumas &#945-haloacetofenonas-orto e meta-substituídas [o- e m-Y-&#934-C(O)CH2-Hal] (Hal = CI, Br e I; Y = OMe, Me, H, F, CI, Br e NO2) com o trietilfosfito. Estas reações foram acompanhadas por cromatografia a gás e observou-se que no caso das reações das &#945-bromoacetofenonas-meta-substituídas as proporções dos produtos de Michaelis-Arbuzov e Perkow, cetofosfonato e enolfosfato respectivamente, estão diretamente relacionadas à constante &#963m, enquanto que nas &#945-cloro e &#945-iodoacetofenonas-orto-substituídas não foram observados os efeitos dos substituintes. Entretanto, nas &#945-bromoacetofenonas- orto-substituídas, verificou-se uma forte dependência da constante &#963I dos substituintes com as proporções relativas dos produtos formados. Na segunda parte desta tese, foi realizado um estudo conformacional de 7 séries de &#945-heteroacetofenonas-orto e meta-substituídas [o- e m-Y-&#934-C(O)CH[X]-P(O)(OEt)2] (X = H, SMe, S(O)Me e SO2Me; Y = OMe, Me, H, F, CI, Br e NO2), através da espectroscopia no infravermelho apoiada por cálculos ab initio HF/6-31 G**. Foi observada, para a maioria dos casos, a presença de um ou dois confôrmeros em solução, onde na maioria dos casos a conformação mais estável é a gauche (sin-clinal) e a segunda mais estável é ou cis (sin-periplanar) ou gauche (anti-clinal). Na série das &#945-metiltio-&#945-dietoxifosforilacetofenonas-orto-substituídas não foi possível efetuar o estudo conformacional devido a enolização presente nestes compostos. Nas &#945-metilsulfinil-&#945-dietoxifosforilacetofenonas-meta-substituídas verificou-se através das espectroscopias no infravermelho e ressonância magnética nuclear, a presença de um equilíbrio diastereomérico. / This thesis reports the study of the reactivity of the competitive Michaelis- Arbuzov and Perkow reactions of some orto- and meta- substituted &#945-haloacetophenones (I) [o- and m-Y-&#934-C(O)CH2-Hal] (Hal = CI, Br e I; Y = OMe, Me, H, F, CI, Br and NO2) with triethyl phosphite, by gas chromatography, and the conformational analysis of some orto- and meta-substituted &#945-heteroacetophenones (II) [o- and m-Y-&#934-C(O)CH[X]-P(O)(OEt)2] (X = H, SMe, S(O)Me and SO2Me; Y = OMe, Me, H, F, Cl, Br and NO2), by means of infrared spectroscopy and ab initio HF/6-31 G** computations. For reactions involving meta-substituted &#945-bromoacetophenones and triethylphosphite it was found a good correlation between the ketophosphonate / enolphosphate ratio (K/E) and the &#963m constant. The (K/E) ratios obtained from the reaction of the orto- substituted &#945-chloro- and &#945-iodo-acetophenones and triethylphosphite did not show a clear trend with any substituent constant. However, a good correlation between the (K/E) ratio and the &#963I constant was obtained in the case of the reaction involving the orto-substituted &#945-bromoacetophenones and triethylphosphite. The vco infrared analysis in general compares well with the ab initio calculations which showed the occurrence of one or two stable conformations for compounds of series (II), being the gauche (syn-clinal) the most stable and the cis (syn-periplanar) or the gauche (anti-clinal) the second one. The vco IR analysis of the orto-substituted &#945-methylthio-&#945-diethoxyphosphorylacetophenone series was precluded due to its strong enolization. As for the meta-substituted &#945-methylsulfinyl-&#945-diethoxyphosphoryl-acetophenones the IR and NMR spectroscopies along with the ab initio computations showed the ocurrence of a diastereomeric equilibrium both in gas and in solution.