1) Hipòtesi El càncer de pulmó és la neoplàsia més freqüent en el moment actual i és la primera causa de mort per càncer en el món. Aproximadament el 85 % dels pacients presenten CPCNP. Inclús els casos identificats en estadis precoços i en què es pot realitzar un tractament quirúrgic curatiu, tenen un risc de recaiguda global del 60%. A pesar dels avenços en el tractament de la malaltia realitzats durant els darrers anys, la supervivència global continua essent molt baixa, al voltant del 15 % als 5 anys. És per aquest motiu que es fa necessària la troballa de biomarcadors que puguin predir el risc de recaiguda, una vegada realitzada la resecció quirúrgica. Aquests biomarcadors ens permetrien estratificar els pacients pel seu risc i individualitzar el seguiment i el tractament de la malaltia, especialment en els pacients en estadi I que no reben cap tractament adjuvant. La majoria de pacients amb CPNCP són fumadors i durant els últims anys s’ha observat que variants polimòrfiques d’enzims relacionats amb la metabolització de carcinògens del tabac, en gens de reparació del DNA o en gens relacionats amb l’expulsió de carcinògens de la cèl•lula s’han associat a un risc augmentat de càncer de pulmó. No obstant, l’impacte d’aquests SNPs en la recaiguda del CPCNP no ha estat establert. Si tenim en compte que els SNPs són característiques innates dels individus, podríem pensar que la seva presència podria tenir un efecte també en la recaiguda de pacients fumadors que han desenvolupat un càncer de pulmó, ja que les diferencies genotípiques es podrien traduir en diferències en el procés de malignització mediat pel tabac. Aquests SNPs doncs podrien seleccionar-nos individus que han tingut un risc incrementat de càncer de pulmó i que, una vegada realitzat un tractament local quirúrgic, podrien tenir un risc augmentat de recidivar. Per altre banda recentment els miRNAs han esdevingut com a elements claus en el procés de carcinogènesi. Els miRNAs són molècules que controlen la diferenciació i el creixement cel•lular i en diferents tipus tumorals s’associen a l’evolució de la malaltia. Polimorfismes en gens relacionats amb miRNAs implicats en càncer o en els propis miRNAs poden jugar un paper en la progressió tumoral. Més concretament, polimorfismes en gens de la via de processament dels miRNAs o en la seqüència del pri-miRNA o pre-miRNA poden afectar als nivells finals de determinats miRNAs. A més, polimorfismes en les seqüències d’anclatge de miRNAs poden reprimir la inhibició dels gens diana per aquests i per tant, afectar la seva funció. En definitiva, polimorfismes relacionats amb els miRNAs podrien modificar el risc de recaiguda després de la cirurgia en pacients amb CPCNP. Basant-nos en aquestes hipòtesis ens plantegem els següents objectius: 2) Objectiu general Trobar biomarcadors de recaiguda i supervivència global en pacients quirúrgics de CPCNP basant-nos en l’estudi de les variants polimòrfiques del DNA. 3) Objectius específics 1. Analitzar, en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics, polimorfismes en gens relacionats amb el metabolisme del tabac (fase I i fase II), gens de reparació del DNA i en el gen MDR1/ABCB1 en pacients amb hàbit tabàquic. 2. Analitzar polimorfismes presents en regions del DNA codificants per miRNAs relacionats amb proliferació, apoptosi, angiogènesi i cicle cel•lular en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics. 3. Analitzar polimorfismes presents en els gens que intervenen en el procés de maduració dels miRNAs en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics. 4. Analitzar polimorfismes localitzats al lloc d’anclatge del miRNA al mRNA en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics. 5. Establir si existeix relació entre els diferents genotips i el temps a la recaiguda o la supervivència global.

Al llarg de les dues darreres dècades hem tingut el privilegi d’assistir a un dels esdeveniments més importants en la història de la biomedicina: el desenvolupament del Projecte Genoma Humà. Conjuntament amb aquest fet, les tècniques de laboratori a gran escala, cada dia més potents i fiables, s’utilitzen actualment de manera rutinària en el camp de la recerca biomèdica. Tot i que encara queda un gran camí per recórrer, aquests fets indubtablement han sembrat la llavor per desenvolupar un nou paradigma de recerca en càncer, així com per millorar els futurs tractaments dels pacients. Ens estem movent progressivament d’un escenari on els diagnòstics i els tractaments es basen principalment en criteris patològics a un altre completament personalitzat, on cada pacient serà diagnosticat i tractat d’una manera especialitzada en funció de criteris moleculars. Tot i així, per assolir una medicina del càncer totalment eficient i personalitzada és essencial obtenir una imatge acurada de tots els processos moleculars involucrats en el desenvolupament d’aquesta malaltia complexa. Per obtenir aquesta imatge necessitarem, doncs, obtenir informació a gran escala de la cèl•lula tumoral a nivell de genoma, epigenoma, transcriptoma i proteoma. Un cop tota la información està disponible, s’hauran d’aplicar les tècniques analítiques integratives per detectar les alteracions moleculars que tenen un paper primordial el procés tumoral. Els estudis presentats en aquesta tesi pretenen ser una mostra d’aquests tipus d’anàlisis integratives. Aquesta tesi es basa en una col•lecció de tres articles que són el resultat de la feina duta a terme a la Unitat de Biomarcadors i Susceptibilitat de l’Institut Català d’Oncologia. / Over the last two decades we have been given the privilege of witnessing one of the most relevant breakthroughs in the history of biomedicine: the development and completion of the Human Genome Project. Along with it, large-scale laboratory techniques, every day more powerful and reliable, are now routinely applied in biomedical research. Although there is still a long way to go, this fact has undoubtedly set the seed for a new paradigm in cancer research and the future treatment of patients. We are progressively shifting from a scenario where diagnoses and treatments are mainly based on pathological criteria to a completely personalized one, where every single patient will be diagnosed and treated in a specialized manner according to molecular criteria. Nonetheless, to achieve a fully efficient and personalized cancer medicine, it is essential to obtain an accurate picture of all the molecular processes involved in the development of such a complex pathology as cancer. This picture can only be obtained if we can have a detailed view of a tumor cell’s status at a whole genome, epigenome, transcriptome and proteome levels. Once all the information is available, suitable analytical integrative techniques must be applied to detect the molecular alterations that play a driver role in the tumorigenic process. The studies presented in this thesis aim to be examples of such integrative analyses. This thesis is based on a collection of three articles, which are the result of the work done at the Unit of Biomarkers and Susceptibility at the Catalan Institute of Oncology.

Las investigaciones en relación al fraccionamiento de la dosis y la administración de varias sesiones diarias, iniciadas de forma totalmente empírica por H. Coutard en 1919 (Regato, 1987), han alcanzado a partir del final de los años 60 (Abbatucci, 1968; Montague, 1968) y, gracias a la aportación de la Radiobiología, carácter científico, consolidando uno de los caminos de actualidad en Radioterapia Clínica. El doble mecanismo de acción del multlfraccionamiento, por un lado, como agente de sincronización al acumular a las células tumorales en “G2”, donde no pueden dividirse; y por otro lado, como agente terapéutico al actuar sobre células sincronizadas en M, preservando de lesiones irreparables a los tejidos normales y ocasionando una redistribución máxima de células tumorales, ha permitido depositar en esta estrategia de tratamiento radioterápico fundadas esperanzas de lograr mejorar los resultados en cierto tipo de tumores y determinadas localizaciones. En la esfera de las neoplasias de O.R.L, sobre todo en las fases mas avanzadas de la enfermedad, los resultados obtenidos con las estrategias clásicas de tratamiento son más bien mediocres (Fletcher, 1975), lo cual las convierte en un grupo de elección para ensayar los fraccionamientos no convencionales (Bernier, 1986). La aparición más temprana de las reacciones agudas, el acortamiento de su duración y la disminución del número de días de tratamiento, permite augurar una menor Incidencia de complicaciones y una respuesta inicial espectacular, que redundará en una mayor confianza y colaboración de los pacientes. Para enfocar adecuadamente el desarrollo de la presente tesis doctoral, parece oportuno efectuar inicialmente una breve revisión histórica tanto de la terapéutica radiológica como de la dosimetría, haciendo especial hincapié en aquellos acontecimientos que han puesto de manifiesto la importancia del factor tiempo en Radioterapia Clínica. La redacción escueta ordenada por años permite ponderar y remarcar los hechos narrados sin alargar demasiado la introducción de la cuestión fundamental a analizar. Posteriormente, se plantea una revisión de la problemática actual sobre la que fundamentamos el manejo de estrategias de multifraccionamiento, indicando las bases teóricas que permiten su utilización en clínica. En éste punto conviene introducir dos premisas que se utilizarán a lo largo de la presente tesis y que han de permitir aclarar conceptos a veces un tanto confusos en la bibliografía consultada: por un lado, es necesario definir el concepto de sesión como aquella acción mediante la cual se administra la irradiación en un determinado tiempo y utilizando todas las puertas de acceso de la misma, previstas teóricamente; por otro lado, equiparamos el concepto de fraccionamiento de la dosis a su administración mediante sesiones de igual duración repartidas a lo largo de un periodo de tiempo previamente determinado. Por último, se expone la experiencia clínica obtenida del tratamiento mediante una estrategia multifraccionada de un grupo de pacientes afectos de neoplasias localmente avanzadas de la esfera O.R.L, confirmando mediante la discusión y las conclusiones, la conveniencia de profundizar en el desarrollo del binomio dosis-tiempo en Radioterapia Clínica. Nuestra impresión, en relación a las estrategias convencionales anteriormente utilizadas en el Servicio de Radioterapia del Hospital Clínico y Provincial de Barcelona, para el tratamiento de las neoplasias loco-regionalmente avanzadas de la esfera O.R.L, es que el multifraccionamlento aumenta la probabilidad de control de estas neoplasias, con un aumento remarcable pero controlable de la toxicidad aguda y un ligero aumento tolerable de la toxicidad tardía. Las diferencias significativas encontradas en diversos parámetros deben enmarcarse dentro de las limitaciones propias de la estadística aplicada a una muestra pequeña, aunque corroboran los hallazgos publicados en la bibIiografía internacional. Nos encontramos pues ante una estrategia de tratamiento radioterápico válida, y que nos estimula para continuar buscando un camino que mejore la calidad de vida de nuestros pacientes. / Radiobiological considerations establish the use of non usual techniques in Radiotherapy treatments, in patients with Head and Neck neoplasms where the special economical and working characteristics allow develop a new perspective in Oncological Radiotherapy. The aim of this work was: I) A bibliographic research of the Radiotherapic basis, Dosimetric aspects and Radiobiological studies, to measure the influence of multiple fractions per day in Radiotherapic treatments. 2) To compare the results of three a day fractions versus conventional fractionation in patients with Head and Neck neoplasms. 3) Evaluation and analysis of toxicity, survival and response depending of the different treatment schedule. The results and conclusions of this study were analysed, deducing that the survival and response with respect to fractionation schedule were significant, being more elevated In patients treated with three a day fractionation.

INTRODUCCIÓN: La supresión androgénica (SA) en el contexto global del manejo terapéutico del cáncer de próstata (CAP), ocupa un lugar cada vez más relevante, por el gran volumen de pacientes que son sometidos a este tipo de tratamiento y su larga duración. El hipogonadismo inducido por la SA prolongada es una de las causas principales de osteoporosis (OP) secundaria en el varón. La pérdida de masa ósea es un efecto secundario de la SA en pacientes con CAP, y su consecuencia clínica es el incremento del riesgo de fracturas óseas, hecho que impacta negativamente en la supervivencia global de estos pacientes.En la actualidad, la prevalencia de OP en pacientes con CAP sometidos a SA durante un período prolongado de tiempo no está bien establecida y tampoco el impacto del tipo de SA, la dinámica de la pérdida de masa ósea ó la localización ideal para evaluar la densitometría ósea.HIPOTESIS Y OBJETIVOS: La SA en pacientes con CAP produce una pérdida de masa ósea que incrementa el riesgo de fractura. La cinética de la pérdida de masa ósea sería variable en el tiempo, aunque finalmente la prevalencia de OP iría incrementándose. Las características propias del CAP y la predilección del esqueleto axial para metastatizar, plantean problemas de interpretación de la densitometría ósea y como consecuencia, el radio distal sería una zona de elección para determinar la pérdida de masa ósea en estos pacientes. Objetivos: 1. Analizar el impacto de la SA continua en la pérdida de masa ósea en pacientes con CAP; 2. Analizar la prevalencia de OP en las diferentes zonas de medición de la densitometría ósea; 3. Analizar el riesgo de fractura ósea en pacientes sometidos a SA continua; 4. Analizar el impacto de la modalidad de tratamiento hormonal en la pérdida de masa ósea; 5. Determinar la cinética de pérdida de masa ósea en pacientes sometidos a manipulación hormonal; 6. Analizar el radio distal como zona de elección en pacientes con CAP y SA.MATERIAL Y MÉTODOS: Entre marzo de 2001 y junio de 2006 se realizaron un total de 560 densitometrías óseas con el mismo equipo detector (Lunar DPX- IQ 4977) a 253 pacientes con cáncer de próstata no metastásico. La DXA se realizó a nivel lumbar, cuello femoral y radio distal. Se consideraron los valores internacionales consensuados por la OMS para la definición de osteoporosis (T-score).RESULTADOS Y CONCLUSIONES: La tasa de OP basal en los pacientes con CAP sin tratamiento hormonal fue del 35%. Este porcentaje se fue incrementando hasta alcanzar el 80% a los 10 años de seguimiento con tratamiento hormonal. Existió una gran variabilidad en cuanto a la zona de medición ósea para detectar la OP, siendo el triángulo de Ward la zona que detectó mayor porcentaje de pacientes con osteoporosis (determinación basal: columna lumbar 18%, cuello femoral 20%, Ward 28%; determinación a los 10 años: lumbar 48%, femoral 62%, Ward 78%). El riesgo de fractura de cadera se duplicó en pacientes tras 5 años de tratamiento hormonal ( RR 3.9; IC 95% 1.8-9.6). No se encontraron diferencias significativas entre las distintas modalidades de tratamiento hormonal (41.4% vs 41.7%). Se objetivó una pérdida ósea más acentuada durante el primer año de tratamiento hormonal que durante el segundo (columna lumbar -4.19 vs -1.38; cuello femoral -2.27 vs -1.75; triángulo de Ward -4.71 vs -2.34). El radio distal tuvo una sensibilidad para detectar osteoporosis del 66.1% frente a otras localizaciones; esta sensibilidad se mantuvo con diferencias estadísticamente significativas cuando se comparó el grupo bajo tratamiento hormonal con el control (p 0.0042). / INTRODUCTION: Androgen deprivation therapy (ADT) in patients with prostate cancer (PCa) represents an important group of patients who undergo this treatment for a long term duration. The hypogonadism induced by ADT is one of the main causes of osteoporosis in men. This increases the risk of bone fractures in these patients, and recent data have demostrated a negative correlation between skeletal fractures and overall survival in patients with PCa undergoing ADT. Currently, the prevalence of osteoporosis in patients with PCa treated with ADT has not been well characterized, as well as the changes in bone loss at the different bone mineral density zones.HYPOTHESIS AND OBJECTIVES: ADT in patients with PCa produces a bone loss that increases the risk of bone fractures. Bone loss dynamics would be variable on time, although finally the prevalence of osteoporosis would increase. The caractheristics of PCa and its affinity to metastize into the central skeleton site, can confuse in the results interpretation and, as a consecuence, distal forearm could be the best bone mineral density zone in this patients. Objectives: 1. To analyze ADT impact in bone loss in patients with PCa; 2. To analyze the prevalence of osteoporosis at the different bone mineral density zones; 3. To analyze bone fracture risk in patients with continuous ADT; 4. To analyze the impact between the different types of ADT; 5. To determine bone mineral loss dynamics in patients with continuous ADT; 6. To analyze the distal forearm as tne best bone mineral density zone in patients with PCa y ADT.MATERIAL AND METHODS: Between march 2001 and june 2006 we have realized 560 DXA with the same detector device (Lunar DPX- IQ 4977) in 253 PCa patients without bone metastasis. DXA was made at the lumbar zone, femoral neck and distal forearm. We used the World Health Organization criteria for the diagnosis of osteoporosis (T-score and Z-score).RESULTS AND CONCLUSIONS. Basal osteoporosis rate in patients with PCa without ADT was 35%. This percentage increased since 80% after ten years of treatment. To detect osteoporosis rates there was a great variability between all bone mineral density zones; Ward´s triangle detected more patients with osteoporosis (basal measure: lumbar zone 18%, femoral neck 20%, Ward´s triangle 28%; 10 years measure: lumbar zone 48%, femoral neck 62%, Ward´s triangle 78%). Hip fracture risk was duplicated in patients after 5 years of ADT (RR 3.9; IC 95% 1.8-9.6). There were no significative statistical differences between ADT options (41.4% vs 41.7%). During the first year of ADT it was realized more bone loss than in the second year of treatment (lumbar zone -4.19 vs -1.38; femoral neck -2.27 vs -1.75; Ward´s triangle -4.71 vs -2.34). The sensibility to diagnose osteoporosis at the distal forearm was 66.1%; at the distal forearm, there were significative statistical differences when the study group (ADT) was compared with control group (p 0.0042).

El tratamiento de las neoplasias de recto ha cambiado favorablemente en los últimos años gracias a los avances en la técnica quirúrgica, fundamentalmente con la introducción del concepto de la exéresis total del mesorrecto, y en los tratamientos adyuvantes con radioterapia y quimioterapia. Todo esto conlleva un abordaje multidisciplinar en el que intervienen varios especialistas. El desarrollo de Unidades específicas de Cirugía Colo-rectal ha aumentado las posibilidades del paciente de recibir un tratamiento curativo adecuado, con menor morbilidad, y con mayores posibilidades de preservación de los esfínteres. En el Hospital General Vall d´Hebron durante el periodo desde 1970 hasta 1997, existe una plantilla con unos 40 cirujanos distribuidos en cinco Servicios de Cirugía. En el año 2000 se consolida la creación de un Servicio de Cirugía único con el establecimiento definitivo de las unidades especializadas incluyendo la Unidad de Cirugía Colo-rectal. Por otro lado, en el Hospital General Vall d´Hebron en el año 1998 se constituye el Comité de Cáncer Colo-rectal iniciándose el funcionamiento de la Unidad de Cirugía Colo-rectal. Para poder valorar y comparar los resultados en el tratamiento del cáncer de recto se han establecido unos indicadores o parámetros por distintas asociaciones e instituciones, aceptados globalmente por la comunidad quirúrgica y reflejadas en numerosos estudios publicados, que se conocen como los estándares de calidad para la cirugía del cáncer de recto.Este trabajo se plantea con la finalidad de estudiar los resultados en el tratamiento del cáncer de recto en el Hospital Vall d´Hebron en los primeros años de funcionamiento de la Unidad Colo-rectal, donde no todos los pacientes eran tratados por la Unidad de Cirugía Colo-rectal, obteniendo y analizando los estándares de calidad e identificando los factores pronósticos que se han relacionado con dichos estándares de calidad en los pacientes con cirugía curativa y sin enfermedad metastásica.Se incluyen todos los pacientes tratados en el Hospital Vall d´Hebron entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2003, con diagnóstico de cáncer de recto confirmadas con anatomía patológica, o confirmadas por el cirujano en la intervención quirúrgica, o con diagnóstico de cáncer de recto por la TAC o la RMN. Se excluyen los pacientes que cumpliendo los criterios de inclusión, no se logra recuperar la Historia Clínica o faltan los datos del periodo asistencial. Se asignan los pacientes en 6 grupos. Se realiza un estudio descriptivo y de supervivencias para cada grupo del estudio. Se realiza un análisis univariante y multivariante, para cada uno de los estándares de calidad, para los grupos con cirugía curativa sin enfermedad metastásica y un subgrupo del anterior con el cáncer localizado en el recto bajo. Para el análisis estadístico se utilizan los programas Statistical Package for the Social Sciences® versión 13.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA) y Stata versión 8.13, se ha establecido un nivel de significación &#945;=0.05 en todas la pruebas realizadas y se ha considerado una relación como estadísticamente significativa cuando p<0,05.Los valores de los estándares de calidad obtenidos en nuestro estudio, cuando se trata de una cirugía curativa sin enfermedad metastásica, se encuentran dentro de los rangos descritos por los grupos de referencia en esta patología. Se han obtenido unos factores pronósticos relacionados con dichos estándares de calidad para la cirugía del cáncer de recto. El tratamiento de un cáncer de recto en una Unidad de Cirugía Colo-rectal disminuye la morbilidad perioperatoria, aumenta la realización de cirugías con preservación esfinteriana y se traduce en una menor mortalidad por cáncer. / The treatment of rectal cancer has changed positively in recent years thanks to advances in surgical technique, particularly with the introduction of the concept of total excision of mesorrecto and adjuvant treatment with radiation and chemotherapy. All this involves a multidisciplinary approach in which several specialists partaken. The development of specific units of colorectal surgery has increased the chances of the patient to receive appropriate curative treatment, with lower morbidity and greater potential for preservation of the sphincters. At the Hospital General Vall d'Hebron during the period from 1970 to 1997, there is a template with 40 surgeons on five Surgery Services. In 2000, consolidates the creation of a single Service of Surgery with the definitive establishment of specialized units including the Unit for Colorectal Surgery. On the other hand, in the Hospital General Vall d'Hebron, in 1998 constituted a Committee of Colorectal cancer, starting the operation of the Unit for Colorectal Surgery. To evaluate and compare the results in the treatment of rectal cancer have been established indicators or benchmarks for various associations and institutions, broadly accepted by the surgical community and reflected in numerous published studies, which are known as quality standards for rectal cancer surgery. This work is in order to study the results in the treatment of rectal cancer at the Hospital Vall d'Hebron in the early years of the beginning of the operation of the Colorectal Unit, where not all patients were treated by the Colorectal Surgery Unit, obtaining and analyzing the quality standards and identifying prognostic factors have been related to such standards of quality in patients with curative surgery and without metastatic disease.Includes all patients treated in the Vall d'Hebron Hospital between January 1 of 1998 to December 31 of 2003, diagnosed with cancer of the rectum confirmed with pathologic findings or confirmed by the surgeon in the surgery or diagnosed with rectal cancer by CT or MRI. This excludes patients who met the inclusion criteria, were not able to retrieve the medical history or missing data from the period of care. Patients were allocated into 6 groups. A descriptive study and survival for each study group is performed. We carried out a univariate and multivariate analysis for each of the quality standards for curative surgery group without metastatic disease and for a subgroup of the previous with the cancer located in the low rectum. For the statistical analysis we used the Statistical Package for the Social Sciences ® version 13.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA) and Stata version 8.13, a &#945;=0.05 significance level was considered in all tests and was considered statistically significant when p <0.05.The values of quality standards achieved in our study, when a curative surgery without metastatic disease is performed, are within the ranges described by the reference groups in this condition. Have been obtained the prognostic factors associated with such quality standards for rectal cancer surgery. The treatment of rectal cancer in a Colorectal Unit decreases perioperative morbidity, enhances the performance of sphincter preserving surgery and resulting in a lower cancer mortality.

Fundamentos: El carcinoma de mama es el más frecuente y constituye la primera causa de muerte entre la población femenina en los países industrializados, encontrándose España en la misma situación. El uso de factores pronósticos permitiría delimitar el grupo de pacientes con mayor riesgo de recaída, subgrupo de alto riesgo, y que se beneficiaría de un tratamiento adyuvante. Hipotesis: Investigar la posible asociación de los factores denominados de Primera Generación " Clínicos e Histológicos " que nos permitiera predecir cual asociación tiene mayor posibilidad de tener recidiva. Métodos: Desde enero de 1995 hasta diciembre de 1999 se diagnosticaron y trataron 1115 pacientes de cáncer de mama. Se incluyeron en el estudio 952 pacientes ( 85,4 %), que fueron intervenidas (cirugía radical ó cirugía conservadora ) y en los casos en que estaba indicado recibieron el tratamiento neoadyuvante o adyuvante. Se excluyeron a las pacientes con cáncer metastásico, in situ y gestantes. El seguimiento se realizó, desde 01-01- de 1995 hasta el 01-01-06 del 2000 (1-65 meses). Resultados: La edad media fue de 58,03 años (26 - 99 años). El 71 % ( n=678 ) son pacientes postmenopáusicas. El cuadrante superior externo resulto con 53,5 % (n=509). Los tumores más frecuentes son los menores de 2 cm " T1" con 567 casos ( 59,6 %). Los tipos histológicos más frecuentes en un 83,1 %, se encontraron los carcinomas ductal infiltrante, el lobulillar y el carcinoma ductal infiltrante con componente intraductal extenso. El grado histológico II, es el de mayor porcentaje con un 54,7 % ( n=521). En el 66 % se detectaron receptores estrogénicos positivos (632 casos). El 69,3 % resultaron ser receptores de progesterona positivos (659 casos). En el 12,5 % ( n = 119 ) se observó necrosis tumoral. La afectación vascular se detectó en el 17,4 % de los casos (n=166 ). El 8,9 % ( n=85 ) presentaba reacción inflamatoria. En los ganglios axilares encontramos una media de 17 ganglios ( 6 - 61 ganglios ). La tasa de positividad ganglionar fue del 42,5 % (n=405 ) y el 57,5 % ( n=547 ) no se detectó afectación ganglionar. Se han detectado 9 % ( n=86 ) de recidivas con cifras estadísticamente significativas. El tiempo libre de enfermedad fue del 84,28 %. La supervivencia global fue del 93,13 %. El análisis multivariante ha demostrado que se debe considerar dos subgrupos de pacientes: de bajo riesgo y de alto riesgo de recidiva. / FOUNDATION:Carcinoma of the breast is the most frequent type in women, and is the primary cause of death among women in industrialized countries, including Spain. Prognostic factors allow us to determine that group of patients which has a higher risk of recurrence, and a high risk subgroup that could benefit from adjuvant treatment. HYPOTHESIS:Possible association between those factors- called the Primary Generation- "Clinical and Histologic", that would allow us to predict which association has the higher risk of recidivation of carcinoma of the breast.METHODS:Beginning January 1995 and concluding December 1999, 1,115 patients with breast cancer were diagnosed and treated. Included in the study were 952 patients (85.4%) who had undergone surgical intervention (radical or conservative surgery). In those cases where it was indicated, they received neoadjuvant or adjuvant treatment. Patients with metastasized cancer, cancer in situ, or pregnant women were excluded from the study. Patients were followed from January 1995 through the first of June 2000 (range 1- 65 months).RESULTS:The average age was 58.03 years (age range 26-99 years). 71% (n=678) were postmenopausal patients . The superior external quadrant was affected in 53.5% (n=509). The most frequent occurring tumors were less that 2 cm. "T1" with 567 cases (59.6%). The most frequent histological types in 83.1% were infiltrating duct carcinomas, lobular carcinomas, and infiltrating duct carcinomas with extensive intraductal component. Histological grade II, had the highest percentage with 54.7% (n=521). In 66%, positive estrogenic receptors were detected (632 cases). 69.3% presented with positive progesterone receptors (659 cases). In 12.5% (n=119), tumoral necrosis was observed. Peritumoral lymphatic and vascular affected in 17.4% of cases (n=166). 8.9% (n=85) presented with inflammatory reaction. An average of 17 axillary ganglia (6-61 ganglia) were found. The ganglial positivity rate was 42.5% (n=405),and in 57.5% (n=547) ganglia were not affected. 9% (n=86) suffered recidivation. When studying recidivation cases histopathological pronostic variables resulted in statistically significant figures. Disease free time was 84.28%. The overall survival rate was 93.13%. Multivariable analysis demonstrated that two different subgroups of patients should be considered: one with a low risk, and the other with a high risk of recidivation.

Introducción: Los carcinomas cutáneos son las neoplasias más frecuentes en los receptores de un trasplante renal (RTRs). Hasta el momento, los datos existentes sobre los factores de riesgo para el desarrollo de estos carcinomas y su posible relación con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) en los RTRs son controvertidos.Objectivos : Investigar, prospectivamente, la incidencia acumulada de lesiones cancerosas y precancerosas así como sus factores de riesgo en un grupo RTRs con un estrecho seguimiento del área mediterránea de España. Evaluación del espectro de tipos de VPH detectados en las lesiones cutáneas de los RTRs comparándolo con los que se observen en las lesiones de los pacientes inmunocompetentes.Pacientes y métodos: Se incluyeron en el estudio 174 RTRs que fueron revisados en el momento del trasplante y cada 6 meses. Se calculó la incidencia acumulada y para analizar el papel potencial de los diferentes factores de riesgo (edad en el momento del trasplante, causa del fallo renal, duración de la diálisis previa al trasplante, tipo de régimen inmunosupresor, fototipo e historia de exposición solar ocupacional se utilizó la regresión de Cox.Resultados : Tras una media de seguimiento de 72 meses (rango 12-140), 39 pacientes (25,3%) desarrollaron 142 tumores [84 carcinomas basocelulares (CB) y 58 carcinomas escamosos (CE)]. El ratio CB/ CE fue de 1,4 : 1. La incidencia acumulada para los carcinomas cutáneos fue del 13% a los 3 años del trasplante incrementándose a un 27,5% a los 6 años y un 48% a los 10 años. Sólo la edad en el momento del trasplante y la exposición solar ocupacional demostraron ser factores de riesgo estadísticamente demostrados (P < 0,001). Hemos detectado el VPH en un 22% del total de las lesiones analizadas, el 42% de las lesiones fueron positivas y sólo se detectó VPH en 2 queratosis precancerosas y 1 un carcinoma basocelular.Conclusiones: Nuestro estudio confirma la elevada incidencia de carcinomas cutáneos de nuestro medio siendo la exposición solar ocupacional y la edad en el momento del trasplante los factores de riesgo principales para su desarrollo. Nosotros creemos que esto justifica que todos los pacientes receptores de un órgano trasplantado sean incluidos en un programa educacional sobre la prevención de los factores de riesgo y al mismo tiempo se realice un seguimiento por dermatólogos para facilitar el diagnóstico y tratamiento precoz. Creemos que a baja sensibilidad demostrada por la técnica que hemos utilizado para la detección del virus del papiloma humano no nos permite obtener conclusiones a este respecto. / Background Skin cancer is the most common malignancy occurring in kidney transplant recipients (KTRs). Available data concerning the detection of human papillomavirus in cutaneous lesions of KTRs are conflicting.Objectives: Our purpose was to investigate, prospectively, the cumulative incidence of cancerous and precancerous skin lesions as well as their risk factors in a close follow-up population of KTRs from a Mediterranean area of Spain. Evaluate the spectrum of HPV-types in cutaneous lesions from KTRs comparing it with those observed in immunocompetent patient.Patients and methods: One hundred and seventy-four consecutive KTRs were examined at the moment of transplant and then at 6-month intervals. The cumulative incidence of skin cancer was computed. To analyse the role of potential risk factors (age at transplantation, cause of renal failure, duration of pretransplant dialysis, type of immunosuppressive regimen, sun-reactive skin type and history of occupational sun exposure), the Cox regression method was used. HPV was studied, using consensus primers of L1, in 184 skin biopsy specimens corresponding to 64 KTRs and 43 immunocompetent.Results: After a median follow-up of 72 months (range, 12-140), 39 patients (25,3%) developed 142 tumours [84 basal cell carcinoma (BCC) and 58 squamous cell carcinoma (SCC)]. The BCC/SCC ratio was 1,4 : 1. The cumulative incidence for skin cancer was 13% after 3 years of graft survival, increasing to 27·5% at 6 years and 48% at 10 years. Only age at the time of transplantation and occupational sun exposure had statistical significance as risk factors (P < 0,001). We found HPV in 22% of total of cutaneous lesions tested, 42% of warts were positives and only in 2 precancerous keratoses and 1 basal cell carcinomas HPV was detected. Conclusions: Our study confirms the high incidence of non-melanoma skin cancer among KTRs in a Mediterranean population with occupational sun exposure and the patient's age at the time of transplantation being the main risk factors. We believe that all organ transplant programs should provide educational information about protecting oneself from the sun as well as include follow-up visits by dermatologists in order to facilitate early diagnosis and treatment of skin cancer.In relation to the HPV, we believe that the low sensitivity of the method used do not allow us to dispute the role of HPV in skin cancer of KTRs.

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Cada año se diagnostican más de un millón de nuevos casos de cáncer de pulmón en todo el mundo. De ellos cerca del 80% corresponden a cáncer de pulmón no microcítico, siendo el hábito tabáquico uno de los principales factores etiológicos involucrado en el desarrollo de esta patología. La supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado es muy pobre y hasta ahora sólo se han obtenido mejores índices de respuesta con los distintos esquemas terapéuticos empleados y se carece información sobre la supervivencia global de los pacientes después de recibir segundas líneas de tratamiento. El estudio de las distintas alteraciones genéticas y epigenéticas en ADN tumoral circulante en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado podría ser de gran ayuda para el hallazgo de nuevos marcadores moleculares predictivos de respuesta a los distintos esquemas terapéuticos y encontrar subgrupos de pacientes que se beneficiarían. En este trabajo se analizó el estado de metilación de CHFR en suero de 308 pacientes incluidos en el estudio GILT del Grupo Español de Cáncer de Pulmón tratados con inhibidores de los microtúbulos y la influencia de segundas líneas de tratamiento en la supervivencia global de este grupo de pacientes. Posteriormente, en un panel de 7 líneas celulares de cáncer de pulmón se caracterizó el tratamiento secuencial de cisplatino con erlotinib y dichos resultados se correlacionaron con el estado de metilación de CHFR. No se encontró una asociación directa entre el estado de metilación de CHFR en suero y la supervivencia de los pacientes analizados. Sin embrago, el grupo de pacientes mayores de 66 años con CHFR metilado presentaron mayor supervivencia y tiempo a la progresión al recibir tratamiento con agentes antimicrotúbulos.Dos hallazgos fundamentales se desprenden del tratamiento en segunda línea de este grupo de pacientes. Aquellos pacientes que recibieron en primera línea docetaxel/cisplatino seguido de EGFR TKIs en segunda línea presentaron una supervivencia de 19,2 meses (p=0.0002), significativamente más prolongada que los 10,6 meses de aquellos tratados en segunda línea con quimioterapia. Sin embargo, en aquellos pacientes tratados en primera línea con gemcitabina/docetaxel no se halló diferencia significativa en la supervivencia según el tipo de tratamiento recibido en segunda línea. El otro dato interesante es la asociación entre el estado de metilación de CHFR y la supervivencia. La supervivencia media de los pacientes con CHFR no metilado tratados en segunda línea con EGFR TKIs fue de 21,3 meses, sorprendentemente más prolongada que los 11,2 meses de aquellos pacientes que recibieron quimioterapia (p=0.0001); no observándose diferencia para el grupo de pacientes con CHFR metilado de a cuerdo al tipo de segunda línea recibida. En los ensayos llevados a cabo en las líneas celulares de cáncer de pulmón, sólo aquella que no expresaba CHFR mostró un comportamiento antagónico al ser tratada secuencialmente con cisplatino y erlotinib. En conclusión:· Los pacientes mayores de 66 años y que presentan hipermetilación de CHFR pueden beneficiarse del tratamiento con agentes antimicrotúbulos. · El tratamiento en segunda línea con EGFR TKIs mejora la supervivencia de los pacientes que reciben un tratamiento en primera línea con cisplatino. · La expresión de CHFR confiere mayor supervivencia en los pacientes tratados en segunda línea con EGFR TKIs. / Lung Cancer is the leading cause of death by cancer in the developed countries. Each year more than one million of new cases of lung cancer are diagnosed. About 80% of these correspond to non- small cell lung cancer. Smoking is the major etiological factor involved in the development of this pathology. The survival of patients with advance non- small cell lung cancer is very poor. None of the combination therapy has been shown to be better. Moreover the potential impact of second line therapy in overall survival has not been fully investigated. The study of the different genetic and epigenetic alterations in circulating tumor DNA in cancer patients could be a tool for findings new molecular markers. These markers could be used in tailoring chemotherapy regimens and improving survival and responds in subgroups of patients. In this paper, we firstly analyzed the methylation status of CHFR in serum DNA of 308 patients included in a large randomized study of the Spanish Lung Cancer Group. Secondly, we investigated the outcome of second-line chemotherapy or EGFR TKIs and correlated the results with first-line treatment and CHFR methylation status. A panel of seven human NSCLC cell lines was characterized for their sensitivity to sequential treatment with cisplatin and erlotinib, and the results were correlated with CHFR. No differences in survival were observed according to CHFR methylation. However, when patients were broken down by methylation status and age, those patients older than 66 years old and with CHFR methylated showed better survival and longer time to progression. Two novel findings emerge from the study of second line treatment in this group of patients. Firstly, patients who received first-line cisplatin/docetaxel and second-line EGFR TKIs attained a median survival of 19.2 months, in contrast with 10.6 months for those receiving second-line chemotherapy (p = 0.0002). However, in patients who received first-line gemcitabine/docetaxel, no significant difference was observed between those receiving EGFR TKIs and those receiving chemotherapy. Secondly, median survival in patients with unmethylated CHFR who received second line therapy with EGFR TKIs was 21.3 months, remarkably longer than the 11.2 months for those patients receiving chemotherapy (p = 0.0001). No differences in survival were observed for the group of patients with methylated CHFR according to the type of second line received. In the only lung tumour cell line not expressing CHFR, pre-treatment with cisplatin was antagonistic to erlotinib, while it was synergistic in the other six lines.In conclusion: · Patients older than 66 years old with methylated CHFR could benefit from treatment with antimicrotúbulos agent· Second lines treatment with EGFR TKIs improves survival of patients received a first line treatment with cisplatin· The expression of CHFR confers increased survival in patients treated with second line EGFR TKIs.

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea y solo el 20-30% de las pacientes con cáncer de mama ganglios negativos desarrollarán una recurrencia de su enfermedad en los 10 años posteriores al tratamiento local inicial. La información sobre la tasa de recurrencia a lo largo del seguimiento, y el efecto de los factores pronósticos sobre el riesgo de recurrencia, pueden tener implicaciones importantes en el tipo y la duración del tratamiento adecuado tras el tratamiento local. METODOS: Se analizan las variaciones en la tasa anual de recurrencia en 271 pacientes consecutivas con cáncer de mama ganglios negativos, tratadas solo con tratamiento local y seguidas por una mediana de 12.2 años. La distribución del riesgo se estudió en referencia a la edad, el tamaño tumoral, el grado tumoral, los receptores hormonales, la citometría de flujo y la expresión de p53 . RESULTADOS: Para todo el grupo hay un pico de recurrencia en el periodo de 2 a 3 años tras la cirugía; la tasa decrece notablemente en el intervalo 3 a 6 años, y entonces disminuye lentamente hasta el año 15, con un pequeño segundo pico aproximadamente en el décimo año del seguimiento. La tasa media de recurrencia es del 5,6% por año en los primeros 5 años postcirugía, y del 1,9% por año entre los años 5 y 15. El estudio de los factores pronósticos demuestra que su efecto cambia a lo largo del tiempo. La edad al diagnóstico, el grado tumoral, los receptores de progesterona, la ploidía y la fase S son factores pronósticos importantes en los primeros 5 años de seguimiento, pero se encuentra una importante pérdida de influencia en el periodo que va de los 5 a 15 años, sin hallar diferencias entre los subgrupos de riesgo en las recurrencias que aparecen en este periodo. La expresión de p53 es un factor pronóstico muy importante en los primeros 5 años (p=0.0008), disminuyendo su significación (p=0.07) tras cinco años de seguimiento. El tamaño tumoral es el factor que mejor mantiene su poder pronóstico durante el periodo de observación; la tasa de recurrencia para los tumores con un diámetro igual o menor a 2 cm. es mucho más baja que los tumores de mayor tamaño en todos los periodos de seguimiento; el tamaño tumoral es el mejor factor pronóstico (p=0.015) para las recaídas aparecidas tras los primeros 5 años postcirugía. CONCLUSIONES: En esta serie, la persistencia del poder pronóstico a lo largo del tiempo de los diferentes factores pronósticos es marcadamente diferente. De hecho, el poder predictivo del tamaño tumoral y la expresión de p53 se mantiene en todo el periodo de seguimiento, mientras que el de la edad, grado, receptores hormonales y ploidía se pierde tras los primeros años. / Breast carcinoma is a hetereogeneus disease and only 20% to 30% of Node¬negative breast cancer will develop recurrent disease and risk death within 10 years after initial local therapy.Information regarding recurrence rates in late follow-up, and the effect of prognostic factors on the hazard of recurrence, may have important inplications concerning the type and duration of therapy appropriate after primary local therapy. METHODS: 271 consecutive NNBC patients, treated with local therapy alone and followed for a median of 12.2 years, were analyzed in terms of annual hazard of recurrence of breast cancer. The risk distribution was assessed relative to age, tumor size, tumor grade, hormonal receptors, DNA flow cytometry and p53 expression. RESULTS: For the entire group, the peak hazard of recurrence ocurred in the interval of 2 to 3 years; the hazard decreased consistently in the interval 3 to 6 years, and then decreased slowly through year 15, with a second peak at about year 10. The average hazard of recurrence in the first 5 years postsurgery is 5.6% per year, and between years 5 and 15 the average hazard of recurrence was 1.9% per year. The study of the prognostic factors demonstrates that their prognostic effect changed over time. Age at diagnostic, tumor grade, progesterone receptors, DNA ploidy and S-phase were important prognostic factors in the first 5 years of follow-up, but a significant loss of strength was found for the period 5 to 15 years, with no difference between the risk subsets in the recurrences ocurred in this period. p53 expression was a very important prognostic factor in the first 5 years (p=0.0008), decreasing its significance (p=0.07) after 5 years of follow-up. Tumor size was the factor best maintaining prognostic power during the observation period; the hazad of recurrence for tumors less than 2 cm in diameter was much lower in all time periods than for larger tumors; tumor size was the best prognostic predictor (p=0.015) for recurrences after the first 5 years postsurgery. CONCLUSIONS: In this serie, the persistence over time of the prognostic power of the differents prognostic factors were markedly different. In fact, predictivity of tumor size and p53 expression was maintained for the entire observation time, whereas that of age, tumor grade, hormone receptors and DNA cytometry were lost within the first years.

Objetivo principal: Estudiar la tasa de detección y analizar el valor predictivo negativo de la técnica del ganglio centinela en las pacientes afectas de cáncer de cérvix en estadio inicial que serán tratadas con cirugía radical utilizando un mapa linfático pre e intraoperatorio, mediante un estudio prospectivo para la validación de dicha técnica. Especificación del objetivo principal:1.- Realizar un análisis descriptivo de las variables epidemiológicas del grupo a estudiar.2.- Estudiar la tasa de detección y localizaciones del ganglio centinela en cáncer inicial cervical utilizando la linfogammagrafía prequirúrgica y la detección intraoperatoria con sonda polar y azul de isosulfán.3.- Estudiar la tasa de detección y localizaciones del ganglio centinela en cáncer inicial cervical utilizando la combinación de tecnecio y azul de isosulfán.4.- Analizar los datos descriptivos de la realización de la técnica del ganglio centinela y estudiar los motivos de fallo de drenaje de los trazadores así como las complicaciones del procedimiento.5.- Analizar el valor predictivo positivo y negativo, la sensibilidad y especificidad y la tasa de de falsos negativos para la detección de las metástasis ganglionares mediante la técnica del ganglio centinela.6.- Estudiar la supervivencia global y el periodo libre de enfermedad medidos tanto en proporción de pacientes vivos a los 5 años como en media de tiempo de vida (en meses) después del tratamiento. 7.- Comparar la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad dependiendo del resultado para metástasis del ganglio centinela, medidos tanto en proporción de pacientes vivos a los 5 años como en media de tiempo de vida (en meses) después del tratamiento.8.- Analizar la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad estratificada por estadios FIGO de la enfermedad, según prsencia o ausencia de permeación linfovascular y según administración o no de tratamiento adyuvante, medidos tanto en proporción de pacientes vivos a los 5 años como en media de tiempo de vida (en meses) después del tratamiento.9.- Realizar un análisis descriptivo y comparativo de los resultados clínicos del mapa linfático del ganglio centinela y de las variables quirúrgicas del tratamiento realizado vía laparoscópica versus laparotómica.10.- Comparar la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad según la vía de abordaje laparoscópica o laparotómica medidos tanto en proporción de pacientes vivos a los 5 años, como en media de tiempo de vida (en meses) después del tratamiento.Objetivo secundario:Agrupar los datos de la literatura mundial para conseguir el número suficiente de pacientes para la validación del método del ganglio centinela determinando una tasa de detección que sea superior al 85% y un valor predictivo negativo superior al 95% con una significación inferior al 5%.