El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un tipo de neoplasia maligna infrecuente, con alto índice metastásico. Se presenta como un solo nódulo en más del 70% de los casos, y los principales órganos de metástasis a distancia son el hígado, el pulmón y el hueso. La metástasis en mama es rara, debido a que dentro de los tumores mamarios, solo entre el 0.2-1.3% son secundarios. El CMT se relaciona íntimamente con la neoplasia endocrina múltiple subtipo 2B (NEM2B), la cual es un desorden autosómico dominante caracterizado por la presencia de CMT y feocromocitoma en ausencia de hiperparatiroidismo. Rara vez, en el contexto de un NEM2B ocurre una metástasis de CMT en la mama, motivo por el cual se está presentando este caso

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El carcinoma infiltrante de mama constituye una entidad biológicamente heterogénea cuya subclasificación se ha establecido en base al estudio inmunohistoquímico y molecular. Sin embargo, los criterios de subclasificación todavía no están definidos para el subgrupo luminal, caracterizado por expresar receptores de estrógenos (RE) y progesterona (RP). Los luminales representan el fenotipo predominante (aproximadamente el 65% de los carcinomas infiltrantes de mama) y presentan niveles de respuesta variable a hormonoterapia (tamoxifeno) y características patológicas heterogéneas. La mayor actividad proliferativa, el nivel de positividad para receptores hormonales, la expresión de p53 o la positividad para Her-2 se han señalado como posibles factores relacionados con la respuesta a hormonoterapia y el pronóstico de estos tumores, si bien, no han permitido establecer estrategias claras de tratamiento entre los distintos subgrupos luminales. La determinación de factores moleculares que permitan identificar a las pacientes con mayor riesgo dentro del grupo luminal es de gran importancia ya que evitaría sobretratar a pacientes con tumores de buen pronóstico y pobre respuesta a quimioterapia, susceptibles de recibir únicamente tratamiento hormonal. Además, un mejor conocimiento de las vías implicadas en este grupo de cáncer de mama abriría la posibilidad de describir nuevas dianas terapéuticas. En la presente tesis doctoral se han estudiado 220 tumores de mama luminales en los que se ha evaluado la presencia de mutaciones “hotspot” en PI3KCA por genotipado con sondas de hidrólisis, y la expresión génica del ESR1, de los receptores tirosinaquinasa IGF1R y EGFR, de la quinasa citosólica c-Src y del mediador MED1 y de algunos de los microARNs relacionados con la señalización estrogénicas y más señalados por su participación en las neoplasias humanas (pri-miR-17~92, miR-21, miR-206, miR-222 y miR-Let-7a) por PCR cuantitativa a tiempo real. Se han estudiado las alteraciones de estas variables moleculares, su convivencia y su relación con las variables clínico-patológicas clásicas. Así mismo, se ha investigado el valor pronóstico de estos factores moleculares frente a la supervivencia libre de enfermedad y a la supervivencia global. Aunque la única variable capaz de discriminar entre los subtipos luminales fue el microARN Let-7a, se han observado distintas relaciones entre las variables moleculares estudiadas en función del subtipo y sobre todo ha destacado la influencia de la mutación de PI3K en estas relaciones. Nuestros resultados apuntan a que la oncogénesis de los luminales A está dirigida por la señalización estrogénica, mientras que otras vías con mayor potencial oncogénico intervienen en los luminales B, siendo responsables de su peor pronóstico. El EGFR, el miR-222 y el miR-21 podrían ser útiles marcadores pronóstico de estos tumores, si bien son necesarios más estudios sobre series más amplias de Luminales B para establecer los parámetros útiles para el seguimiento de estos pacientes.

La extensión linfática es el factor pronóstico más importante en el momento del diagnóstico del cáncer de mama. La Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela (BSGC) es el procedimiento actualmente indicado para la estadificación regional de las pacientes con cáncer de mama precoz. La BSGC permite una estadificación más exacta que la linfadenectomía axilar tradicional (LDNA), gracias a la identificación de drenajes extra-axilares y de micrometástasis en el GC, de modo que el manejo terapeútico posterior de las pacientes ha de ser más acertado y la evolución clínica mejor. El objetivo de este trabajo es evaluar la eficiencia y seguridad de la aplicación clínica de la BSGC en las pacientes con cáncer de mama, perfilando la metodología óptima en cuanto al radiotrazador y la vía de administración, y analizando la indicación en situaciones clínicas especiales: carcinoma in situ, múltiple, o cirugía mamaria previa. Se estudian los primeros 600 procedimientos de BSGC realizados en fase clínica, a 591 pacientes con cáncer de mama estadio I y II. La eficiencia de detección gammagráfica e intraoperatoria del GC fue 94,5% y 90,5% respectivamente. El procedimiento de BSGC evita una LDNA innecesaria en el 68,9% de los pacientes, que presentan GC benigno. Después de un seguimiento medio de 47,4 meses, ha aparecido una única recaída axilar en las pacientes con GC benigno (tasa 0,24%). Este aspecto probablemente se relaciona con la exéresis sistemática de otros ganglios “sospechosos”. El 8,3 % de los pacientes incluidos han sido re-estadificados por la identificación de micrometástasis en el GC, hallando otros ganglios positivos en la LDNA en el 12,1%. La tasa de enfermedad es 8,1% en estas pacientes. La eficiencia de detección del GC no ha diferido significativamente al comparar radiotrazadores de distinto tamaño (coloide de estaño vs sulfuro de renio) y diferentes vías de administración (profunda, periareolar, combinada), aunque se debe considerar la fuerte dependencia entre ambos aspectos técnicos. Los drenajes extra-axilares son más frecuentes cuando se emplea un radiocoloide de menor tamaño. El análisis histopatológico final revela invasión en el 45,6% de los pacientes incluidos con el diagnóstico inicial de carcinoma in situ. El porcentaje de afectación del GC en estos pacientes es 6,9%. La tasa de identificación del GC en el carcinoma múltiple de mama es 95,5% en la gammagrafía y 92,1% en la detección intraoperatoria; 93,7% y 87,5% respectivamente en los tumores multicéntricos, en los que se observa además mayor número de GC por paciente y de GC extra-axilares. La eficiencia de detección gammagráfica y quirúrgica del GC en las pacientes con cirugía mamaria previa (inyección superficial) es 92,3% y 82% respectivamente. El número de GC por paciente y el porcentaje de drenajes extra-axilares son significativamente elevados, sobre todo cuando existe algún antecedente quirúrgico extenso antiguo (cirugía conservadora) y/o localizado en el CSE. En conclusión, la BSGC es una técnica eficaz, segura y fiable que permite una estadificación exacta de los pacientes y contribuye al control locorregional de la enfermedad. La inyección periareolar se confirma como método seguro y altamente eficaz, aún cuando se emplean radiocoloides de tamaño grande. El procedimiento de BSGC está indicado en cáncer in situ de alto riesgo o con indicación de mastectomía, y puede realizarse con seguridad en tumores múltiples, incluso multicéntricos, y en pacientes con antecedentes quirúrgicos, aunque sean relativamente extensos o afecten al CSE. En todas estas circunstancias es apropiada también la administración periareolar del radiocoloide. / Lymphatic status is the most important prognostic factor in breast cancer. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) is the current elective procedure for regional staging in patients with early breast cancer. SLNB allows more exact staging than traditional axillary lymphadenectomy (ALDN), on the basis of the identification of extra-axillary drainages and sentinel node (SN) micrometastasis, what results in more appropriate adjuvant theraphy and better outcome of the patients. The aim of this study was to establish the efficiency and safety of SLNB in its clinical application to breast cancer patients, as well as the optimal methodology (particle size of the colloid, site of injection) and controversial indications (intraductal carcinoma, multifocal/multicentric breast cancer, patients with previous breast surgery). This study included the first 600 SLNB procedures, performed in 591 patients with breast cancer, I and II stage. The scintigraphic and intraoperative detection rate of SN were respectively 94.5% and 90.5%.The procedure avoided unnecesary ALDN in 68.9% of the patients, those without SN involvement. After a median follow-up of 47.4 months, the incidence of axillary recurrence after tumor negative SN is low (0.24%), probably related to the systematic removal of “suspicious” nodes during the surgical act. The identification of micrometastasis in SN implied the upstaging of 8.3% of patients included. The subsequent ALDN performed showed non-sentinel node metastasis in 12.1%. Disease rate in these patients is 8.1%. The efficiency of SN detection did not varied significantly when comparing radiotracers of different size (stannous fluorid vs rhenium sulphide colloid), or different sites of injection (deep, areolar or combined). However, the strong correlation between these two technical aspects must be taken into account. Extra-axillary drainages are more frequent when a smaller radiotracer is used. Final pathologic diagnosis revealed invasion in 45.6% of patients included with the initial diagnosis of ductal carcinoma in situ. The percentage of positive SN was 6.9% in these patients. The identification rate of SN in patients with multiple breast cancer was 93.7% in lymphoscintigraphy and 92.1% in surgical detection. These percentages were respectively 93.7% and 87.5% in multicentric cases, in that higher number of SN per patient and extra-axillary nodes were found. Scintigraphic and surgical detection rate in patients with previous breast surgery was 92.3% and 82%. The number of SN per patient and the percentage of extra-axillary drainages were higher, especially after wide ancient surgery (conservative) in outer-upper quadrant. In conclusion, SLNB is an efficient, safe and accurate procedure. It achieves an exact staging of the patients, and contributes to local control of the disease. Periareolar injection is a reliable method, even though large colloids are used. SLNB is indicated in high risk ductal carcinoma in situ or programmed to mastectomy, multiple breast cancer, multicentric included, and breast cancer in patients with prior breast surgery, even though wide or external. In these clinical circumstances, the periareolar injection is also appropiate.

Durante el año 2006, se produjeron 1.703.000 defunciones a causa del cáncer en Europa. El cáncer más frecuente fue el de mama, siendo el 13,5% de todos los casos de neoplasias. Sin embargo en España, los pacientes diagnosticados con cáncer de mama presentan mayor supervivencia que otros tipos tumorales; 94% al año, 84% a los 3 años y 78% a los 5 años. La mejora de la supervivencia es uno de los indicadores más importantes de la eficacia del sistema asistencial en la lucha contra el cáncer y también de la eficacia de los programas de cribado. Entre un 5% y un 10% de los cánceres de mama son hereditarios, los genes que se asocian a síndromes de predisposición genética al cáncer de mama son el BRCA1 y BRCA2, aunque se sospecha que puede haber otros todavía no identificados. Cuando se sospecha la alteración de estos genes en una familia, se puede identificar a las personas portadoras de una mutación genética que les predispone a padecer cáncer de mama. De este modo se pueden establecer estrategias preventivas específicas, de vigilancia y seguimiento; además, en ocasiones estará indicado realizar el estudio genético. El proceso de asesoramiento genético es un proceso de comunicación no directivo que tiene como objetivo atender las necesidades e inquietudes de las personas o familias con sospecha de predisposición hereditaria e informarles de su riesgo a padecer la enfermedad. La literatura identifica factores emocionales como la preocupación hacia la enfermedad, la percepción del riesgo y la ansiedad asociados a la intervención de Consejo Genético. Asimismo se prevé que la información que se ofrece en una intervención de Consejo Genético puede mejorar los conocimientos acerca del cáncer de mama y las medidas preventivas dirigidas a la detección precoz de la enfermedad. Este estudio explora la eficacia de una intervención de Consejo Genético en relación a los factores emocionales y creencias de salud de las personas con agregación familiar al cáncer de mama en una Unidad de Consejo Genético (UCG) española. Metodología: No existe ninguna escala validada en español que mida la preocupación a padecer cáncer a lo largo de la vida. Por este motivo el estudio se dividió en dos fases. La primera fase consistió en una traducción, retro traducción y validación al castellano de la escala inglesa de preocupación por el cáncer Cáncer Worry Scale (CWS) desarrollada por Lerman (1991). En la segunda fase se realizó un estudio pre y post intervención con una muestra de 212 sujetos que acudieron a la UCG del Institut Català d'Oncologia de Barcelona. Como variables dependientes se estudiaron la preocupación por el cáncer, percepción del riesgo, ansiedad/ depresión, variables sociodemográficas, conocimientos sobre el cáncer de mama hereditario, calidad de vida y creencias de salud. Las observaciones se realizaron en tres momentos; la primera antes de la intervención y las posteriores un mes después de la intervención y a los seis meses. La variable independiente, la intervención de Consejo Genético, fue estandarizada y controlada durante el tiempo que duró el estudio. Un total de 152 sujetos cumplimentaron los cuestionarios en las tres ocasiones. Durante el periodo que duró el estudio a 34 personas se les realizó el estudio genético, 28 de ellas obtuvieron el resultado antes de la última observación.Resultados: La Escala de Preocupación por el Cáncer (EPC) es la versión española de la CWS, consta de 6 preguntas con un rango de puntuación que oscila de 6 (mínima preocupación) a 24 (máxima preocupación). La escala tiene unas buenas propiedades psicométricas: el análisis de la validez de contenido demostró que la EPC era conceptualmente equivalente a la escala original. El análisis factorial mostró un solo factor que explicaba el 53,07% de la varianza lo que confirmó una única dimensión de la escala. La EPC presentó una buena fiabilidad test-retest con una correlación significativa que confirmó su estabilidad temporal (r= 0,75; p<0,001). El coeficiente alfa de Cronbach fue de 0,82 para el conjunto de la escala mostrando una buena consistencia interna. Las personas (N=212) que acudieron a la UCG, en la primera observación pre-intervención se evidenció que tenían un nivel medio de conocimientos, la media de preocupación por el cáncer fue de 11,45 (D.E.:3,1), y presentaron niveles bajos de ansiedad (HAD=7,6) y depresión (HAD=3,3). Un total de 123 personas fueron clasificadas con riesgo alto de padecer cáncer de mama pero sólo 42 de ellos percibieron su riesgo alto, es decir un 49% infraestimó su riesgo. Tras la intervención de Consejo Genético el nivel de conocimientos aumentó significativamente, en los sujetos identificados con riesgo bajo y en personas con edades superiores a cincuenta y cuatro años, el aumento fue discreto. Las medias de la EPC disminuyeron después de la intervención: 10,79 (D.E.:3,2) y 10,74 (D.E.:3,4) en todos los grupos de riesgo. No existieron cambios significativos en la percepción del riesgo ni en la calidad de vida en ninguna de las dos observaciones post-intervención. Además, 28 sujetos recibieron el resultado del test genético. De ellos, los que resultaron ser portadores de la mutación genética no aumentaron significativamente su preocupación por el cáncer ni su ansiedad. Sin embargo, las personas que obtuvieron un resultado negativo del test sí que disminuyeron sus niveles de preocupación en la última observación. Conclusiones: La intervención de Consejo Genético mejora el conocimiento acerca del cáncer de mama hereditario y disminuye la preocupación por el cáncer sin aumentar la ansiedad ni modificar la calidad de vida de las personas durante el proceso de asesoramiento. Esta intervención no ajusta significativamente la percepción del riesgo subjetiva a padecer cáncer. A partir de este estudio se dispone de una escala, la EPC, en lengua castellana, válida y fiable para evaluar el concepto de preocupación por el cáncer.

This study aimed to understand the way women diagnosed with breast cancer perceive the social support they receive and how it relates to their self-care. Four participants were selected for biographical narrative interviews: two possessed high levels of social support and two possessed low levels. Axes were created to reflect the content of the interviews, such as history of the illness and the beginning of care, self-care as empowerment and as a way of looking at one’s self, care, and social support. Findings suggest that a diagnosis of breast cancer plays a key role in the development of self-care despite the obvious health risks and fragile support networks. / Este estudio tuvo como objetivo comprender la percepción de las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama, sobre el apoyo social y la relación de este con el autocuidado. Fueron seleccionadas cuatro participantes, dos con elevados niveles de apoyo social y dos con bajos niveles de apoyo social para hacer las entrevistas biográficas de carácter narrativo. Se crearon ejes que relacionan los principales contenidos de las entrevistas, como la historia de la enfermedad y el despertar del cuidado, autocuidado como empoderamiento y como una mirada de sí, cuidado y apoyo social. Se identifica que el diagnóstico del cáncer de mama ejerció un papel clave en el despertar de prácticas de autocuidado a pesar de los riesgos de salud y de las vivencias de apoyo fragilizado.

[ES] Las células de los mamíferos secretan una gran variedad de vesículas extracelulares (EV) que participan activamente en la comunicación celular. Entre ellas, los exosomas son un tipo de EV cuyo tamaño está comprendido entre los 20 y 150 nanómetros que juegan un papel importante en la comunicación celular. De este modo, se ha descrito el papel de los exosomas en distintos procesos como la regeneración de tejidos, la respuesta inmunitaria o en la progresión de diferentes tipos de cánceres. Por otro lado, se ha observado que la actividad de la vía de señalización de Notch juega un papel importante en procesos de diferenciación celular, la angiogénesis o la proliferación, entre otros. Además, se ha relacionado con la aparición y progresión de un gran número de patologías, como el cáncer. Trabajos recientes han advertido que la actividad de la vía de Notch puede regularse mediante un nuevo mecanismo de señalización mediado por exosomas. En este trabajo se profundizó en este nuevo mecanismo de señalización de la vía de Notch en dos contextos diferentes como son las terapias regenerativas y el cáncer. Un trabajo previo de nuestro laboratorio demostró que las células madre mesenquimales (MSC) que mantenían una expresión aumentada del factor inducible por hipoxia 1&#945; (HIF-1&#945;; HIF-MSC) aumentaban el potencial terapéutico de las MSC nativas en un modelo de infarto agudo de miocardio (IAM) en rata a través de un aumento de la angiogénesis y una reducción de la fibrosis. Varios trabajos han estudiado la relación entre la vía de señalización de Notch y HIF-1&#945;; así como la influencia de ambos en el proceso angiogénico. Por estos motivos, en este trabajo nos interesamos por evaluar la relación de ambas vías y su efecto sobre la angiogénesis a través de los exosomas liberados por las HIF-MSC y las MSC. Los resultados permitieron observar que la expresión de HIF-1&#945; indujo un aumento en la secreción y la transferencia de exosomas de MSC a cultivos primarios de células endoteliales. Además, se observó que los exosomas derivados de HIF-MSC tenían un mayor potencial angiogénico tanto in vitro como in vivo en parte debido a una mayor incorporación del ligando de la vía de Notch Jagged1. Se ha observado que los exosomas derivados de células tumorales contribuyen a la progresión tumoral a través de mecanismos como la activación de la transición epitelio mesénquima (EMT), el establecimiento de nichos pre-metastáticos o la inmunomodulación. Así, se sabe que la vía de señalización de Notch es capaz de activar la EMT durante la progresión de distintos tipos de cánceres. Así mismo, los cánceres de mama de peor prognosis han sido relacionados con una desregulación de la vía de señalización de Notch. Por estas razones, nos inquietó la posibilidad de que la señalización de la vía de Notch a través de exosomas estuviera influyendo en la progresión del cáncer de mama. De este modo, estudiamos la presencia de componentes de la vía de señalización de Notch en los exosomas procedentes de dos líneas tumorales de cáncer de mama, una más agresiva (MDA-MB-231) y otra menos agresiva (MCF-7). Así, se observó que varios componentes de Notch se sobreexpresaron en los exosomas procedentes de MDA-MB-231 en comparación con los procedentes de MCF-7. Fue de particular interés la detección del dominio intracelular con actividad transcripcional de Notch1 (N1ICD) sobreexpresado en los exosomas procedentes de MDA-MB-231. Debido a que previamente había sido demostrado que una sobreexpresión de N1ICD en MCF-7 aumentaba su tumorigenicidad a través de una inducción de la EMT, se evaluó el efecto de los componentes de Notch incorporados en los exosomas procedentes de ambas líneas tumorales sobre cultivos de MCF-7. Nuestros resultados sugieren que los componentes de Notch incorporados en los exosomas procedentes de MDA-MB-231 son funcionales y contribuyen a la induc / [CAT] Les cèl·lules dels mamífers secreten una gran varietat de vesícules extracel·lulars (EV) que participen activament en la comunicació celular. Entre elles, els exosomes són un tipus de EV amb una grandària compresa entre els 20 i 150 nanòmetres que juguen un paper important en la comunicació celular. D'aquesta manera, s'ha descrit el paper dels exosomes en diferents processos com la regeneració de teixits, la resposta immunitària o en la progressió de diferents tipus de càncers. D'altra banda, s'ha observat que l'activitat de la via de senyalització de Notch juga un paper molt important en processos de diferenciació cel·lular, la angiogénesis o la proliferació, entre altres. A més, s'ha relacionat amb l'aparició i progressió d'un gran nombre de patologies, com el càncer. Treballs recents han advertit que l'activitat de la via de Notch pot regular-se mitjançant un nou mecanisme de senyalització mediat per exosomes. En aquest treball es va aprofundir en aquest nou de mecanisme de senyalització de la via de Notch en dos contextos diferents com són les teràpies regeneratives i el càncer. Un treball publicat pel nostre equip de treball va demostrar que les cèl·lules mare mesenquimals (MSC) que mantenien una expressió augmentada del factor inducible per hipòxia 1&#945; (HIF-1&#945;; HIF-MSC) augmentaven el potencial terapèutic de les MSC natives en un model d'infart agut de miocardi (IAM) en rata a través d'un augment de la angiogénesis i una reducció de la fibrosi. Diversos treballs han estudiat la relació entre la via de senyalització de Notch i HIF-1&#945;; així com la influència de tots dos en el procés angiogénic. Per aquests motius, en aquest treball ens vam interessar en estudiar la relació de totes dues vies i el seu efecte sobre la angiogénesis a través dels exosomes alliberats per les HIF-MSC i les MSC. Els resultats van permetre observar que l'expressió de HIF-1&#945; va induir un augment en la secreció i la transferència d'exosomes de MSC a cultius primaris de cèl·lules endotelials. A més, es va observar que els exosomes derivats de HIF-MSC tenien un major potencial angiogénic tant in vitro com in vivo en part a causa d'una major incorporació del lligant de la via de Notch Jagged1. S'ha observat que els exosomes procedents de cèl·lules tumorals contribueixen a la progressió tumoral a través de mecanismes com l'activació de la transició epiteli mesènquima (EMT), l'establiment de nínxols pre-metastàtics o la inmunomodulació. En aquest sentit, se sap que la via de senyalització de Notch és capaç d'activar l'EMT durant la progressió de diferents tipus de càncers. Així mateix, els càncers de mama de pitjor prognosi han sigut reiteradament relacionats amb una desregulació de la via de senyalització de Notch. Per açò, ens va inquietar la possibilitat que la senyalització de la via de Notch a través d'exosomes estiguera influint en la progressió del càncer de mama. D'aquesta manera, estudiem la presència de components de la via de senyalització de Notch en els exosomes procedents de dues línies tumorals de càncer de mama, una més agressiva (MDA-MB-231) i una altra menys agressiva (MCF-7). Així, es va observar que diversos components de Notch es sobreexpresaben en els exosomes procedents de MDA-MB-231 en comparació amb els procedents de MCF-7. Va ser de particular interés la detecció del domini intracel·lular amb activitat transcripcional de Notch1 (N1ICD) sobreexpresat en els exosomes procedents de MDA-MB-231. Debut a que havia sigut demostrat que una sobreexpressió de N1ICD en MCF-7 augmentava la seua tumorigenicidad a través d'una inducció de l'EMT, es va evaluar l'efecte dels components de Notch incorporats en els exosomes procedents de les dues línies tumorals sobre cultius de MCF-7. Els nostres resultats suggereixen que els components de Notch incorporats en els exosomes procedents de MDA-MB-231 eren funcionals i contribuïen a la / [EN] Mammal cells secrete a great variety of extracellular vesicles (EV) that actively participate in intercellular communication. Among them, exosomes are a type of EV whose size is between 20 and 150 nanometers and play an important role in intercellular communication. In this way, the role of exosomes in different processes such as tissue regeneration, the immune response or in the progression of different types of cancers has been described. On the other hand, it has been observed that the Notch signaling pathway plays a very important role in processes such as cell differentiation, angiogenesis or proliferation, among others. In addition, it has been related to the appearance and progression of a large number of pathologies, such as cancer. Recent works have shown that the activity of the Notch pathway can be regulated by a new signaling mechanism mediated by exosomes. In this work, we deepened this new signaling mechanism of the Notch signaling pathway in two different contexts: the regenerative therapies and cancer. A work previously published by our laboratory showed that mesenchymal stem cells (MSC) that maintained an increased expression of hypoxia-inducible factor 1&#945; (HIF-1&#945;; HIF-MSC) increased the therapeutic potential of native MSC in a model of acute myocardial infarction (AMI) in rats through an increase in angiogenesis and a reduction in fibrosis. Several studies have studied the relationship between the Notch signaling pathway and HIF-1&#945; as well as the influence of both in the angiogenic process. For these reasons, in this work we were interested in evaluating the relationship of both pathways and their effect on angiogenesis through exosomes released by HIF-MSCs and MSCs. The results showed that the expression of HIF-1&#945; induced an increase in the secretion and the transfer of exosomes of MSC to primary cultures of endothelial cells. In addition, it was observed that exosomes derived from HIF-MSC had a greater angiogenic potential both in vitro and in vivo in part due to a greater incorporation of the Notch ligand Jagged1. In the last decade, it has been observed that exosomes from tumor cells contribute to tumor progression through mechanisms such as the activation of epithelial to mesenchymal transition (EMT), the establishment of pre-metastatic niches orimmunomodulation. In this sense, it is known that the Notch signaling pathway is capable of activating EMT during the progression of different types of cancers. Likewise, breast cancers of bad prognosis have been repeatedly related to a deregulation of the Notch signaling pathway. For these reasons, we were concerned about the possibility that the signaling of the Notch pathway through exosomes was influencing the progression of breast cancers. In this way, we studied the presence of Notch signaling pathway components in exosomes from the metastatic and more aggressive MDA-MB-231 and the non-metastatic and less aggressive MCF-7 cell lines. It was observed that several Notch components were overexpressed in exosomes from MDA-MB-231 compared to those from MCF-7. Of particular interest was the detection of the intracellular domain with transcriptional activity of Notch1 (N1ICD) overexpressed in MDA-MB-231 exosomes. It has been previously demonstrated that an overexpression of N1ICD in MCF-7 increases its tumorigenicity through an induction of EMT. Because of this, we evaluated the effect of Notch components incorporated in exosomes from both tumoral cell lines on MCF-7 cultures. Our results suggested that Notch components incorporated into MDA-MB-231 exosomes were functional and contributed to the induction of EMT when added to MCF-7 cultures in part due to N1ICD activity. / González-King Garibotti, H. (2019). Estudio de las Implicaciones de la Via de Señalización de Notch en Cardioregeneración y Cáncer [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/124343 / TESIS

Esta tesis fue estructurada con el fin de crear una nueva experiencia vivencial que brinde una mejor calidad de vida a mujeres diagnosticadas con cáncer de mama. Por esta razon, se propone romper con el típico concepto de un Centro de Rehabilitación y aportar con el desarrollo de una nueva estrategia de gestion interna de manera que el sistema sea tan flexible como las necesidades de las pacientes en tiempo real. Otro de los propósitos de este proyecto es que pueda ser ejecutado con el apoyo de una ONG y así, de la mano de psicologos especialistas en transtornos por cáncer de mama, expertos en nutricion y rehabilitacion física unir idea junto a especialistas en paisajismo, infraestructura y diseño. De esta manera poder desarrollar un modelo operativo funcional que rehabilite tanto directa como indirectamente a las pacientes desde su ingreso al centro. Para este proyecto, en primer lugar, se realizó un estudio sobre los efectos y consecuencias del cáncer de mama, así como también los posibles tratamientos para el proceso de rehabilitación independientemente de cada diagnostico u estadio. Debido a que en el país no existe un Centro de Rehabilitación Física y Psicológica para Mujeres con Cáncer de Mama, se realizó el análisis de su arquitectura, experiencia y funcionalidad de las instituciones existentes con el mismo objetivo en países como España, Colombia y Argentina. De esta manera se obtuvo la información necesaria para ejecutar un sistema estructurado por cada especialidad propuesta en esta tesis, fusionando el diseño interior y arquitectura con en el rubro de la medicina. En segundo lugar, se analizó la ubicación y perimetros a la redonda de la vivienda elegida donde se desarrollará el proyecto para posteriormente hacer una intervención estructural y seguidamente el diseño de cada ambiente de manera que puedan satisfacer las necesidades de nuestro público objetivo. Finalmente se plantea las conclusiones en relación con los objetivos propuestos en el inicio del proyecto. / This thesis was structured in order to create a new experience that provides a better quality of life for women diagnosed with breast cancer. For this reason, it is proposed to break with the typical concept of a Rehabilitation Center and contribute to the development of a new internal management strategy so that the system is as flexible as the needs of patients in real time. Another purpose of this project is that it can be executed with the support of an NGO and by the hand of specialists in breast cancer disorders specialists, experts in nutrition and physical rehabilitation join idea together with specialists in landscaping, infrastructure and design. In this way to develop a functional operational model that rehabilitates both directly and indirectly the patients from their admission to the center. For this project, firstly, a study was carried out on the effects and consequences of breast cancer, as well as the possible treatments for the rehabilitation process regardless of each diagnosis or stage. Since there is no Physical and Psychological Rehabilitation Center for Women with Breast Cancer in the country, the analysis of their architecture, experience and functionality of existing institutions with the same objective was carried out in countries such as Spain, Colombia and Argentina. In this way, the necessary information was obtained to execute a structured system for each specialty proposed in this thesis, merging interior design and architecture with that of medicine. Secondly, the location and perimeters around the chosen house where the project will be developed were analyzed to subsequently carry out a structural intervention and then the design of each environment so that they can meet the needs of our target audience. Finally, the conclusions are presented in relation to the objectives proposed at the beginning of the project. / Tesis

Toda información médica está centrada en la persona portadora de una enfermedad, la cual constituye uno de los aspectos más importantes dentro de las múltiples interacciones que supone la relación médico-paciente y en el caso de enfermedades como el cáncer, esta relación viene determinada por lo que el paciente sabe acerca de su enfermedad, acepte la información recibida los tratamientos a los que será sometido. Por ello, ésta investigación cualitativa, descriptiva e interpretativa tiene como objetivos: Caracterizar y analizar cómo es la percepción que tienen las mujeres acerca de la información médica recibida sobre el diagnóstico de cáncer de mama. Hospital FAP. 2013. Participaron ocho mujeres con diagnóstico de cáncer de mama, lograda por saturación y previo consentimiento informado. El escenario, fueron los hogares de las participantes a quienes se aplicó una entrevista semiestructurada. Los datos obtenidos se procesaron por análisis de contenido temático ancorados en principios éticos y de rigor científico. Emergiendo tres categorías: Recepción de la información sobre el diagnóstico de cáncer de mama con las subcategorías: Información directa, sincera y escueta sobre presencia de tumor maligno, necesidad de ser escuchadas para resolver preguntas e inquietudes e información sobre posibilidades de curación. Preocupación, temor y miedo a una muerte cercana. Aceptación de la intervención quirúrgica y tratamientos para seguir viviendo y mejorar la calidad de vida con las subcategorías: Tratamientos quirúrgicos, quimioterapia y radioterapia; reclamo de apoyo psicológico y fisioterapia.

Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en el mundo y las mujeres jóvenes representan el 11,6% de los casos. En el Perú existen pocos estudios que evalúen cáncer en este grupo poblacional. Nuestro objetivo es analizar la sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobrevida global (SG) a los cinco años en mujeres <36 años. Métodos: Cohorte retrospectiva de mujeres <36 años con adenocarcinoma mamario atendidas en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas 2010–2014. Características demográficas y clínicas fueron recolectadas de la historia clínica. Se estimó SLE y SG al año y cinco años, se realizaron curvas de Kaplan-Meier comparadas mediante Log Rank, y se calcularon Hazard ratios (HR) crudos y ajustados mediante regresión de Cox. Resultados: Se incluyeron 346 mujeres en el análisis de SG, y 211 para SLE. La SLE a los cinco años fue 57% (48-65%), la SG 51% (46-57%). Menor edad (HR 1,12; 1,03-1,22), mayor tamaño tumoral (HR 1,11; 1,04-1,18) y subtipo Luminal B (HR 2,22; 1,04-4,76) se asociaron a recurrencia. Menor edad (HR 1,08; 1,01-1,14), mayor tamaño tumoral (HR 1,14; 1,08-1,20), estadio clínico III (HR 2,05; 1,03-4,08), subtipo triple negativo (HR 1,81; 1,01-3,23), no cirugía (HR 6,53; 3,71-11,5), y quimioterapia adyuvante sola (HR 1,97; 1,09-3,56) se asociaron a muerte. Tener familiares con cáncer de mama resultó protector para muerte (HR 0,49; 0,26-0,92). Conclusión: La SLE y SG fueron más bajas que las reportadas previamente. Menor edad, mayor tamaño tumoral y subtipo Luminal B se asociaron a recurrencia. Menor edad, mayor tamaño tumoral, estadio III, subtipo Triple Negativo, no cirugía, y adyuvancia sola se asociaron a mayor riesgo de muerte. / Introduction: Breast cancer is the most frequent neoplasm in the world, and young women represent 11.6% of total cases. There are few studies in Peru addressing cancer in this population. The study goal is to analyze disease free survival (DFS) and overall survival (OS) at five years in women <36 years old. Methods: Retrospective cohort including women <36 years old with breast adenocarcinoma who attended the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, Lima, Peru 2010–2014. Demographic and clinical characteristics were collected form medical charts. DFS and OS were estimated at one and five years. Kaplan-Meier curves were elaborated and compared using Log Rank test. Crude and adjusted Hazard ratios (HR) were obtained using Cox regression. Results: We included 346 women in the OS analysis, and 211 in the DFS analysis. Five-year DFS was 57% (48-65%) and five-year OS was 51% (46-57%). Younger age (HR 1.12; 1.03-1.22), bigger tumor size (HR 1.11; 1.04-1.18) and Luminal B subtype (HR 2.22; 1.04-4.76) were associated to recurrence. Younger age (HR 1.08; 1.01-1.14), bigger tumor size (HR 1.14; 1.08-1.20), clinical stage III (HR 2.05; 1.03-4.08), triple negative subtype (HR 1.81; 1.01-3.23), no surgery (HR 6.53; 3.71-11.5), and adyuvancy alone (HR 1.97; 1.09-3.56) were associated to higher risk of death. Having family with breast cancer was protective for death (HR 0.49; 0.26-0.92). Conclusion: DFS and OS were lower than reported in other parts of the world. Younger age, bigger tumor size and Luminal B subtype were associated to recurrence. Younger age, bigger tumor size, clinical stage III, triple negative subtype, no surgery and receiving adyuvancy alone were associated to higher risk of death. / Tesis