O constante aumento do número de novos casos de câncer de mama vem despertando interesse na elaboração de módulos de esquemas CAD a fim de proporcionar um diagnóstico de maior precisão. Entretanto, a maioria das pesquisas está empenhada em detectar ou classificar fatores primários presentes em imagens mamográficas, como módulos e microcalcificações. Áreas assimétricas, retração de mamilo, linfonodos axilares, entre outros, são considerados como fatores secundários no diagnóstico do câncer de mama, apesar de poderem alertar para o surgimento não só dessa, mas de outras doenças no futuro. Por isso, essa pesquisa contempla a implementação de um sistema computacional capaz de auxiliar na detecção e classificação, conforme padrão BI-RADS®, de regiões que contenham sinais secundários capazes de levantar suspeitas da presença ou surgimento do câncer de mama, em imagens mamográficas digitais, utilizando técnicas inteligentes e automáticas de processamento de imagens e redes neurais artificiais. A acurácia alcançada em cada etapa foi: detecção de assimetria de 82,8%, retração de mamilo de 95% e Az = 0,93, detecção de linfonodos axilares = 74,9%. Objetiva-se que o resultado do trabalho seja inserido como um dos módulos de um protótipo de esquema CADx em mamografia, a fim de ampliar o conjunto de informações a serem usadas na classificação de cada caso sob análise, visando o aumento da precisão diagnóstica. / The increase in the number of cases of breast cancer have attracted interest in developing modules of CAD schemes to provider higher diagnostic accuracy. However, most researches are engaged in detect and classify primary factors present in mammographic images such as nodules and microcalcifications. Asymmetric areas, nipple retraction, axilary limph nodes, among other, are considered as secondary factors to diagnostic the breast cancer, although they may alert for the emergence not only of this but of other diseases in the future. Thus, this research includes the implementation of a computer system able to assist in the detection and classification, according to BI-RADS®, of regions that containing secondary signals able to arousing suspicion of the presence or appearance of breast cancer in digital mammographic images using intelligent and automatic techniques in the image processing and artificial neural networks. The accuracy obtained in each step was: detection of asymmetry of 82.8%, nipple retraction of 95% and Az = 0.93, detection of axilary lymph nodes = 74.9%. The purpose is that the result of the work is entered as one of the modules of a prototype of CADx schem in mammography in order to extend the range of information to be used in the classification of each case under analysis, aiming to increase diagnostic accuracy.

Introdução: A resistência do câncer de mama (CM) ao tratamento quimio/radioterápico convencional ainda representa um grande desafio, especialmente em carcinomas triplonegativos, os quais não expressam receptores de estrógeno, receptores de progesterona e oncogene (HER2)/neu. Sabe-se que o grau de resistência do CM está fortemente associado à quantidade de células-tronco tumorais (CTTs), as quais podem ser detectadas por imunofenotipagem (CD24-/CD44+). As CTTs são quiescentes e apresentam inibição de vias pró- apoptóticas. Vários compostos naturais apresentam atividade antitumoral, dentre os quais o fitoestrógeno da soja genisteína (GEN) destaca-se como amplo inibidor de tirosino-quinases. Contudo os efeitos biológicos da GEN quanto à presença de CTTs ainda são pouco conhecidos, especialmente quando associada a outros quimioterápicos. Objetivos: Avaliar os efeitos citotóxicos do fitoestrógeno GEN em populações de CTTs e não-CTTs, aliado ao tratamento in vitro com radiação ionizante (RAD) e doxorrubicina (DXR) na linhagem de CM triplo-negativo MDA-MB-231. Metodologia: Foram empregados esquemas de pré-tratamento (GEN + DXR e GEN + RAD) e pós-tratamento (DXR + GEN e RAD + GEN), utilizando 1 - 5 ?M de GEN por 24h, 1 ng/mL de DXR por 24h e 5 -10 Gy de RAD, sendo os experimentos realizados após 24h de irradiação. Ao final de cada tratamento, foram avaliados viabilidade celular, grau de sinergia, ciclo celular, apoptose e quantidade de células CD24-/CD44+. Além disso, foi feita a aquisição de células CTTs e não-CTTs a fim de analisar a expressão gênica de vias apoptóticas. O estudo investigou os mesmos parâmetros na linhagem de CM hormônio-positivo MCF-7. Resultados: O tratamento com GEN 1 ?M por 24h provocou apoptose significativa em MDA-MB-231 por bloqueio em fase G2/M, porém o aumento da dose também não alterou a viabilidade e a população CD24-/CD44+. Células MCF-7 mostraram-se resistentes à GEN, pela indução da fase S, mas foram sensíveis à RAD, pelo bloqueio em fase G0/G1. O aumento da dose de GEN nos tratamentos combinados com DXR produziu aumento na sinergia. O pré-tratamento GEN 5 ?M + DXR 1 ng/mL induziu expressão de genes apoptóticos em células CD24-/CD44+, mas não reduziu a viabilidade. Conclusões: Tratamentos combinados utilizando baixas doses de GEN e DXR em esquemas de pré e pós-tratamento são capazes de provocar apoptose e redução da viabilidade em células MDA-MB-231 sensíveis. Contudo, esses tratamentos parecem induzir a sinalização de mecanismos de sobrevivência em CTTs, incluindo supressão de vias apoptóticas. Nesse contexto, apenas os tratamentos que induzem bloqueio no ciclo celular, mas sem alterar a viabilidade, são capazes de afetar populações CTTs resistentes de MDA-MB-231. / Introduction: Conventional chemo/radiotherapy breast cancer resistance still represents a major challenge, especially in triple-negative carcinomas, which do not express estrogen receptors, progesterone receptors and oncogene (HER2)/neu. It is known that the degree of breast cancer resistance is strongly associated with the amount of cancer stem cells, which can be detected by immunophenotyping (CD24-/CD44+). Cancer stem cells remain in G0/G1 phase for a long time, and exhibit inhibition of pro-apoptotic pathways. Several natural compounds have been studied, among which is the phytoestrogen genistein (GEN) from soy bean. The GEN acts as an ample tyrosine kinase inhibitor, and its antitumor activity has been pointed out in several studies. However, the biological effects of GEN in tumor stem cells are still poorly understood, especially when combined with other chemotherapy. Objectives: To assess the cytotoxic effects of GEN phytoestrogen in tumor stem and non-tumor stem sub-populations, combined with radiation (RAD) and doxorubicin (DXR) in vitro treatments in triple-negative breast cancer cell line MDAMB-231. Methodology: We used pretreatment (GEN + DXR e GEN + RAD) and post-treatment (DXR + GEN e RAD + GEN) regimens using 1 - 5 ?M of GEN for 24 hours, 1 ng/ml DXR for 24 hours and 5 - 10 Gy of RAD, in which experiments were performed after 24 hours of irradiation. At the end of each treatment we assessed cell viability, coefficient of drug interaction, cell cycle, apoptosis and amount of CD24-/CD44+ cells. Moreover, cancer stem cells and non-cancer stem cells sub-populations were sorted in order to study the gene expression of apoptotic pathways. This study also investigated the hormone-positive breast cancer cell line MCF-7. Results: GEN 1 ?M for 24 hours caused significant apoptosis in MDA-MB-231 by blocking the G2/M phase, but increasing the dose did not alter viability and CD24-/CD44+ quantity. MCF-7 cells were resistant to GEN, by inducing S phase, but were also sensitive to the RAD, with G0/G1 block. Increasing the dose in GEN treatments combined with DXR produced increased synergistic effects. Pretreatment GEN 5 ?M + DXR 1 ng/ml induced superexpression of apoptotic genes in CD24- /CD44+ cells, but did not reduce cell viability. Conclusions: Combined treatments using low doses of DXR and GEN in pre and post treatment schemes are able to trigger apoptosis and reduce viability of MDA-MB-231 responsive cells. However, these treatments appear to induce survival signaling mechanisms in cancer stem cells, including suppression apoptotic pathways. In this context, only treatments that induce cell cycle block, but without causing decrease in cell viability, are able to affect resistant tumor stem cells in MDA-MB-231.

Neste trabalho foi avaliado o papel de elementos-traço em tecidos mamários neoplásicos e seu potencial como marcadores tumorais e fatores prognósticos. As concentrações dos elementos cálcio, ferro, cobre e zinco em tecidos normais e neoplásicos foram determinadas através de técnicas de fluorescência de raios X por dispersão por energia e por reflexão total. Modelos diagnósticos (análise de discriminante e curvas ROC - Receiver Operating Characteristic) baseados na análise estatística das distribuições de concentrações dos elementos mostraram que é possível classificar os diversos tipos de tecidos mamários (normais, benignos e malignos). Foi possível ainda avaliar a expressão dos elementos-traço e correlacioná-la com dados clinicopatológicos de importância prognóstica e com a sobrevida global de pacientes com câncer de mama. Os resultados mostraram que a expressão dos elementos-traço pode ser utilizada como marcador tumoral e fator prognóstico. Através da técnica de micro fluorescência de raios X, as distribuições espaciais dos elementos-traço foram avaliadas e comparadas com a expressão imunohistoquímica de metaloproteinases de matriz (MMPs), seus inibidores (TIMPs) e com o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). Os resultados mostraram que os elementos Fe, Cu e a expressão do VEGF estão correlacionados, sugerindo que o acúmulo destes elementos pode estar associado ao processo angiogênico em neoplasias mamárias. Foram observadas ainda correlações entre as distribuições de Ca, Zn e a expressão de MMPs e TIMPs, possivelmente devido à presença destes metais nestas proteínas. / In this work the role of trace elements in neoplastic breast tissues were evaluated to be applied as tumoral biomarkers and prognostic factors. Concentrations of trace elements like calcium, iron, copper, and zinc in normal and neoplastic tissues have been determinate by X-Ray Fluorescence (XRF) spectroscopic techniques. Diagnostic models (discriminant analysis and ROC curves) based on statistics analysis of trace elements concentrations distributions reveal that it is possible to classify different breast tissues (normal, benign and malignant). Also, it was possible to evaluate trace elements expression and correlate them with clinic-pathological data that are important in prognostic and the overall survival of breast cancer patients. The results presented have shown that trace elements expression can be used as tumoral biomarkers and prognostic factors. The spatial distributions of trace elements were evaluated by micro-XRF and the results were compared to immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs), as well as with vascular endothelial growth factor (VEGF). The results reveal that elements Fe, Cu and VEGF expression are correlated, indicating that the higher levels of these elements are associated with angiogenic process in breast cancer. Also, correlations between Ca, Zn and MMPs and TIMPs expression have been observed, possibly due those metals are present in these proteins.

Introdução: A neoplasia de mama é o tipo mais comum de câncer entre as mulheres. A despeito dos programas de rastreamento, que marcadamente reduziram a mortalidade, devido, principalmente ao diagnóstico precoce, uma significativa parcela de mulheres, apresenta-se com tumores localmente avançados na ocasião do diagnóstico. Nestas situações o tratamento neoadjuvante (TNA) está indicado. Com o advento de novos esquemas medicamentosos e crescentes indicações de TNA, busca-se fatores preditores da resposta tumoral, que a determinem de maneira precoce, precisa, objetiva e reprodutível. Até o momento, não há consenso em como determinar, clinicamente, a resposta da neoplasia ao TNA. Objetivo: O presente estudo investigou a associação entre o realce de fundo do tecido fibroglandular (BPE) em exames de RM da mama contralateral a neoplasia e a resposta patológica ao tratamento quimioterápico neoadjuvante (TNA), em pacientes portadoras de câncer de mama localmente avançado. Materiais e Métodos: Um total de 55 pacientes apresentando carcinoma ductal invasivo de mamas foram avaliadas, consecutivamente, entre setembro de 2010 e novembro de 2013. As pacientes selecionadas realizaram RM previamente ao início do tratamento quimioterápico e foram submetidas a tratamento cirúrgico após término do TNA. O BPE foi aferido através da avaliação qualitativa, de acordo com as categorias preconizadas pela 5° edição do BI-RADS e por método quantitativo, por segmentação automática do tecido fibroglandular da mama contralateral a neoplasia e cálculo do coeficiente de realce do parênquima. As pacientes foram divididas em dois grupos, de acordo com os achados anatomopatológicos encontrados na peça cirúrgica obtida ao término do TNA: Grupo Resposta Completa: ausência de neoplasia na peça cirúrgica e Grupo Resposta Ausente: presença de neoplasia residual na peça cirúrgica. O BPE destes dois grupos foi então comparado. Resultados: Encontramos diferença significativa (p<0,001) entre os grupos para a variável BPE, quando aferida de maneira qualitativa, sendo que o grupo que obteve resposta patológica completa apresentou maior BPE. A análise do coeficiente do BPE não demonstrou diferença significativa entre os grupos (p=0,075), porém uma tendência a diferença significativa, com o grupo resposta patológica completa apresentando valores superiores de coeficiente de realce, em concordância com a avaliação qualitativa. Conclusões: Os resultados sugerem que o BPE da mama contralateral à neoplasia pode estar relacionado à resposta patológica após TNA, quando aferido de maneira qualitativa. Maiores valores de coeficiente de BPE também parecem estar associados a maior chance de obter resposta patológica completa. / Introduction: Breast cancer is the most common type of cancer among women. Despite screening programs, which markedly reduced mortality mainly due to early diagnosis, a significant number of women present with locally advanced tumors at diagnosis. The neoadjuvant chemotherapy treatment (NAT) is indicated in these situations. The advent of new drug regimens and growing indications of NAT requires biomarkers for assessing and predicting the response of breast cancer to neoadjuvant therapy. At presente, there is no consensus to the early assessment of breast cancer response to NAT. Objective: This study investigated the association between Backgroud Parenchymal Enhancement (BPE) of contralateral breast cancer and the pathologic response to neoadjuvant chemotherapy treatment in patients with locally advanced breast cancer. Materials and Methods: A retrospective study of 55 patients with locally advanced breast cancer. The selected patients underwent MRI before the start of chemotherapy and underwent surgery after TNA completion. The BPE was determined by qualitative assessment, according to the categories recommended by the 5th edition of BI- RADS, and quantitative method by automatic segmentation of fibroglandular tissue of contralateral breast and calculation of BPE coefficient. The patients were divided into two groups according to pathological findings in surgical specimens obtained at the end of TNA, Group Complete Response: no tumor in the surgical specimen and Group Response Absent: presence of residual tumor in the surgical specimen .The BPE of these two groups were compared. Results: We found a significant difference (p <0.001) between the groups for the BPE variable when measured in a qualitative manner. The complete pathological response group got highest category of BPE. The analysis of the BPE coefficient showed no significant difference between groups (p=0.075), but a tendency to significant differences, with complete pathological response group presenting higher values of BPE coefficient. Conclusions: The results suggest that the BPE of contralateral breast is correlated to the pathological response after neoadjuvant chemotherapy treatment, when measured in a qualitative manner. Higher values of BPE coefficient appear to be associated with a higher chance of getting complete pathological response to neoadjuvant chemotherapy treatment.

Resultados anteriores do nosso grupo mostraram que a melatonina (MLT) age em monócitos aumentando sua sensibilidade à IL-4 e, consequentemente, levando estas células a se diferenciarem em células dendríticas - quando in vitro e estimulados com IL-4 e GM-CSF (mo-DCs) com um perfil fenotípico e funcional mais ativado. Outros estudos do nosso grupo mostraram que mo-DCs de pacientes portadoras de câncer apresentam desvios funcionais capazes de comprometer a ativação de linfócitos por este tipo celular. Um outro apontamento de nosso grupo foi para o fato de que, muito provavelmente relacionado a estes desvios, está um comprometimento da via IL-4/STAT-6/SOCS-5, que se mostrou alterada em pacientes com leucemia linfóide crônica. Baseado nestes resultados, o presente trabalho objetivou investigar os efeitos da MLT na diferenciação in vitro de mo-DCs de doadoras saudáveis e de pacientes portadoras de câncer de mama, sob a hipótese de que este hormônio poderia agir na via IL-4/STAT-6/SOCS-5 de modo a gerar mo-DCs com fenótipo e função relacionados à maior ativação. Para tanto, monócitos provenientes do sangue periférico de indivíduos saudáveis e de pacientes foram tratados com MLT (2,5 nM 2 horas) e induzidos à diferenciação em mo-DCs; no quinto dia as células foram ativadas com LPS (100 ng/ml 24 horas). As análises, por citometria de fluxo, do fenótipo e das citocinas ao longo da diferenciação de mo-DCs não apontou efeitos consistentes acerca do tratamento com MLT, mas indicou maior expressão de CD83+ nos monócitos das pacientes (p=0,014) e maior concentração da citocina IL-12p70 no sobrenadante das culturas de mo-DCs destes indivíduos, ao final da diferenciação (p=0,02). Para a análise da capacidade linfoestimuladora das mo-DCs foi realizada co-cultura destas células com linfócitos T (LT) alogeneicos (1 DC: 30 LT) por 5 dias. Não houve diferença na indução de proliferação de LT estimulados por mo-DCs de saudáveis nem de pacientes. A MLT mostrou efeito apenas nas co-culturas com células saudáveis aumentando as concentrações de TNF, IFN-&#947; e IL-2 nos sobrenadantes. Nas co-culturas com células de pacientes sem tratamento, houve maior nível de IL-2 e IL-10, se comparadas com saudáveis. Os monócitos foram também tratados com MLT (2.5 nM) ou IL-4 (50 ng/mL) por 15 minutos, para avaliação da expressão de STAT-6, pSTAT-6 e SOCS-5. Não foi constatado efeito da MLT nesse caso, mas os monócitos de pacientes apresentaram maior expressão de STAT-6, porém menor de pSTAT-6, comparados com saudáveis. Tomados em conjunto, os resultados globais indicam algumas diferenças fenotípicas e funcionais entre monócitos de pacientes e controles, mas não entre suas mo-DCs. Quanto à MLT, os resultados apontam para o fato de que o hormônio gera alterações apenas em células provenientes de indivíduos saudáveis e somente com relação às citocinas encontradas nos sobrenadantes das co-culturas. / Previous studies at our lab have shown that melatonin (MLT) acts on monocytes increasing their sensitivity to Interleukin-4 (IL-4) and, consequently, generating dendritic cells (DCs) when in vitro and treated with IL-4 and GM-CSF (mo-DCs) phenotically and functionally more activated. Other studies from our group have shown that mo-DCs obtained from cancer patients have functional biases capable of compromising the activation of T lymphocytes. Another result from our group pointed to the fact that part of the mo-DCs\' functional bias in cancer patients could be attributed to the decrease in STAT-6 signaling, a pathway that is activated by IL-4 and down regulated by SOCS-5, whose levels, in turn, were found elevated in cancer patients\' monocytes. Based on these results, the present work aimed to investigate the effects of MLT on the in vitro differentiation of healthy donors and breast cancer patients mo-DCs, under the hypothesis that this hormone could act on the IL-4/STAT-6/SOCS-5 axis generating better activated mo-DCs. Peripheral blood monocytes from healthy donors and breast cancer patients were treated with MLT (2,5 nM 2 hours) and induced to differentiate into mo-DCs; on the fifth day cells were activated with LPS (100 ng/ml 24 hours). Flow cytometry analysis of phenotype and cytokines in supernatants during mo-DCs differentiation didnt show MLT effects, but indicated higher frequency of CD83+ (p=0,014) monocytes among mononuclear cells of the patients, when compared with healthy donors. In addition, higher concentration of IL-12p70 was found in mo-DCs cultures (sixth day - p=0,02). The capacity to stimulate allogeneic T lymphocytes was assessed by co-cultures (1DC : 30LT), maintained for 5 days. Results indicate an effect of MLT only in order to increase the TNF, IFN-&#947; and IL-2 concentrations in supernatants of co-cultures with healthy donors mo-DCs. Patients cells showed differences only when there was no hormone treatment, showing higher levels of IL-10 in the co-culture supernatants, when compared to healthy controls. Monocytes were also treated with MLT (2,5 nM) or IL-4 (50 ng/mL) for 15 minutes to evaluate STAT-6, pSTAT-6 and SOCS-5 expression. Results showed an increase of STAT-6 in patients monocytes and a lower capacity of these cells to phosphorylate this molecule, even when in presence of IL-4. Together, the results point to some phenotypic and functional differences between patients and healthy donors monocytes, but it was not shown in their mo-DCs. Results also point to the fact that MLT generates changes only in healthy donors cells and those effects were only seen with cytokines found in cultures supernatants.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2014-09-02T12:39:57Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao Danielle Cristina Netto Rodrigues.pdf: 2790977 bytes, checksum: a52a913367f05f805a438a386b3889da (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-02T12:39:57Z (GMT). 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Objective: To evaluate the opportunistic mammographic screening program carried out by the Single Health System in the municipality of Goiânia en 2010 in regard to the performance of diagnostic centers and indicators for monitoring results. Method: This was an ecological study in which the results of mammograms performed by SUS on the female population of Goiânia from January to December, 2010 and reported by diagnostic centers to SISMAMA were analyzed. The data were collected from the “export data” file of the state coordination module and the variables studied were analyzed in the two articles produced on the basis of this study. In Article 1, the variables studied were test production by diagnostic center, monthly test volume, tests by clinical indication, screening tests by age group and screening tests by diagnostic conclusion using BIRADS® categories (0,1,2,3,4 and 5). To evaluate the conformity of the diagnostic centers, an arbitrary variation limit of ± 30% of the relative frequency of all diagnostic centers in each BIRADS® category was established. Those centers found to be within this limit were considered to be in conformity. Centers with the same conformity percentage were considered to have the same performance. For Article 2 the variables were mammography distribution by age group, diagnostic conclusion, earlier mammograms and those indicated for biopsy. The following indicators for monitoring the results for the 50- 69 year age group were calculated: participation (coverage) rate, test rate by BIRADS® category (1,2,3,4 and 5), recall rate (BIRADS® 0), percentage of positive mammograms (BIRADS® 0, 4 and 5) and the biopsy indication rate (BIRADS® 4 and 5). Results: In Artlcle 1, of the 31,454 tests carried out on women residing in Goiânia, 8,268 (26.3%) were reported by the proprietary SUS diagnostic center network and 23,186 by the accredited network. Test distribution by age group and type of network shows that 43.3% of tests were carried out on women in the 40-49 year age bracket and 44.8% on women from 50 to 69 years old. Diagnostic conclusion performance was uneven among the diagnostic centers for BIRADS® categories 1,2,3,4 and 5 as well as for BIRADS® category 0 in comparison with the other categories, with p<0.001. In Article 2, for the 50-69 year age bracket, the biennial screening coverage estimate was 25.2% and the mammography ratio for 2010 was 0.14. The indicators for monitoring the results of the SUS opportunistic mammography screening program were the following: the recall rate was 9.6% (BIRADS® 0) and the normal test rate (BIRADS® 1 and 2) was 86.1% while the percentage of positive mammograms (BIRADS® 0, 4 and 5) was 10.9% and the biopsy indication rate was 1.3% (BIRADS® 4 and 5). Conclusion: An analysis of the results makes it possible to construct the first opportunistic mammography screening indicators for Goiânia. These will serve as parameters for monitoring early breast cancer detection measures. MMG services’ unequal diagnostic conclusion performance points to the necessity of implementing result auditing in screening programs to monitor the quality of mammographic test interpretation. / Introdução: Em meio às ações governamentais que subsidiam as estratégias para o controle e prevenção do câncer de mama no Brasil, a implantação do Sistema de Informação do Controle do Câncer de Mama (SISMAMA) possibilitou aos gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) o mapeamento das usuárias e dos centros de diagnóstico, fornecendo dados para o Programa Nacional de Qualidade em Mamografia (PNQM), como forma de garantir um rastreamento adequado, bem como estabelecer indicadores para monitoramento dos resultados dos exames mamográficos em cada região do país. Objetivo: Avaliar o programa de rastreamento mamográfico oportunístico realizado pelo Sistema Único de Saúde, no município de Goiânia, em 2010, no que diz respeito ao desempenho dos centros de diagnóstico e aos indicadores para monitoramento dos resultados. Método: Estudo ecológico no qual foram analisados os dados reportados pelos centros de diagnóstico ao SISMAMA sobre os exames de mamografia realizados pelo SUS, no período de janeiro a dezembro de 2010, na população feminina residente no município de Goiânia, em 2010. Os dados foram levantados a partir do arquivo “exporta dados” do módulo coordenação estadual, e as variáveis estudadas foram conduzidas conforme os dois artigos produzidos por esse estudo. Para o Artigo 1, as variáveis estudadas foram: produção de exames por centro de diagnóstico, produção de exames mensal, exames por indicação clínica, exames de rastreamento por faixa etária, exames de rastreamento por conclusão diagnóstica de acordo com as categorias BIRADS® (0, 1, 2, 3, 4 e 5). Para avaliar a conformidade dos centros de diagnóstico, estabeleceu-se para a presente pesquisa um limite de variação arbitrário de ± 30% da frequência relativa apresentada por todos os centros de diagnóstico para cada categoria BIRADS®. Aqueles centros que se encontravam dentro desse limite, considerou-se que apresentavam conformidade. Considerou-se como centros de desempenho iguais, aqueles que apresentaram percentuais de conformidade iguais.. Para o Artigo 2, as variáveis foram: distribuição de mamografias por faixa etária, conclusão diagnóstica, realização de mamografia anterior e aquelas com indicação para biópsia. Foram calculados os seguintes indicadores para monitoramento dos resultados, para a faixa etária de 50 a 69 anos: taxa de participação (cobertura); taxa de exames por categoria BIRADS® (1, 2, 3, 4 e 5); taxa de reconvocação (BIRADS® 0); percentual de mamografias positivas (BIRADS® 0, 4 e 5) e taxa de indicação de biópsia (BIRADS® 4 e 5). Resultados: No Artigo 1, dos 31.454 exames realizados em mulheres residentes em Goiânia, 8.268 (26,3%) foram reportados pelos centros de diagnóstico da rede própria e 23.186 (73,7%) pela rede conveniada. A distribuição de exames por faixa etária, segundo o tipo de rede, mostra que 43,3% foram realizados na faixa de 40 a 49 anos e 44,8%, na faixa de 50 a 69 anos. Observou-se desempenho desigual na análise entre todos os centros de diagnóstico com relação à conclusão diagnóstica para as categorias BIRADS® 1, 2, 3, 4 e 5, bem como para categoria BIRADS® 0 com as outras categorias, com p<0,001. No Artigo 2, para a faixa etária de 50 a 69 anos, a estimativa de cobertura foi de 25,2% para rastreamento bienal, e a razão de mamografias para 2010 foi de 0,14. Com relação aos indicadores para monitoramento dos resultados do programa de rastreamento mamográfico oportunístico do SUS, a taxa de reconvocação foi de 9,6% (BIRADS® 0). A taxa de exames normais (BIRADS® 1 e 2) foi de 86,1%, enquanto que o percentual de mamografias positivas (BIRADS® 0, 4 e 5) foi de 10,9% e 1,3% para a taxa de indicação de biópsia (BIRADS® 4 e 5). Conclusão: A análise dos resultados permitiu a construção dos primeiros indicadores do rastreamento mamográfico oportunístico realizado em Goiânia e esses servirão de parâmetros para o monitoramento das ações de detecção precoce do câncer de mama e que a desigualdade no desempenho dos serviços de MMG na conclusão diagnóstica aponta a necessidade de implantação de auditorias de resultados em programas de rastreamento para o monitoramento da qualidade da interpretação dos exames mamográficos.

Submitted by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-10-03T17:02:29Z No. of bitstreams: 2 Tese - Nilceana Maya Aires Freitas - 2010.pdf: 5966698 bytes, checksum: ac1ee483bce9ed1738a4d2603984d1ea (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-10-03T20:41:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Nilceana Maya Aires Freitas - 2010.pdf: 5966698 bytes, checksum: ac1ee483bce9ed1738a4d2603984d1ea (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-03T20:41:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Nilceana Maya Aires Freitas - 2010.pdf: 5966698 bytes, checksum: ac1ee483bce9ed1738a4d2603984d1ea (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2010-09-24 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / OBJECTIVE: To study the behavior of breast cancer incidence in the city of Goiania/Goias, during the specified period of years, according to the age group and geospatial distribution. METHODS: In order to achieve our objectives, we conducted three distinctive studies, as described below: Study I: This study sought to verify the Average Annual Percentage Change (AAPC) of breast cancer incidence in Goiania, per decade of life. It used the database of the Population Based Cancer Registries of Goiania (RCBPGo), between 1988 and 2003. During this period, it was registered 3,310 new cases of female breast cancer. The incidence of both crude and standardized rates, this is adjusted by Segi’s World population, were calculated per age groups at each 10 years. Poisson Regression was used to calculate the AAPC for these age groups. Study II: Studied breast cancer incidence trends in young women, in Goiania, during the same period of time (1988 to 2003). The women were divided in three age groups: young women, younger than 39 years old;; women between 40 and 59 years old;; and women above 60 years old. To conduct this study, the annual incidence was calculated by the respective age groups. It was calculated the AAPC and the linear regression. The latter was used to obtain the correlation coefficient and the determination coefficient. Study III: The database of the Population Based Cancer Registries of Goiania (RCBPGo) was updated in this study until 2006;; therefore, this analysis covered a period of 19 years, in which there were 4,155 new cases of breast cancer. Each incident case was distributed geospatially, and the truncated incidences of women above 30 years old was calculated in each sanitary district. It was also calculated the AAPC for the districts and the change in the female population growth in each district. RESULTS: In Study I, it was observed that the AAPC of the total crude rate incidence was of 7.18% per year (IC 95% = 6.1 – 8.3;; p < 0.001), from 1988 to 2003;; and that the AAPC of the standardized incidence was of 4.86% per year (IC 95% = 3.8 – 5.9;; p < 0.001). The age group which presented the highest growth was the group of women between the age of 50 and 59 (6.3%;; IC 95% = 4.5 – 8.0;; p < 0.001). There was a significant raise of the AAPC breast cancer incidence for all age groups, except the age group of 20 to 29 year old women (p = 0.13). In Study II the AACP of the women until 39 years old (the group of young women) was of 5.22% (IC 95% = 2.91 – 7.54), and it was lower than the one observed in women above 40 years old. The coefficient of determination of young women incidence was R2 = 0.52 (p < 0.003). The Study III demonstrated that the total truncated incidence during the 19 year period of study was of 86/100,000 cases. Campinas Centre was the district with the highest incidence with 118/100,000 cases of breast cancer. The Northwest district presented the highest AAPC of 20% (IC 95% = 7.2 – 36.4;; p = 0.02). In spite of that, the highest population growth happened in the West district with rates of 71%. CONCLUSION: Within the period studied, the incidence of breast cancer in Goiania increased significantly in all age groups. Such growth, however, happened in an uneven way in the different sanitary districts. The highest incidences were observed in the Centre and South districts. The raise of breast cancer incidence presented low correlation with the female population growth in all the districts of Goiania. This founding, therefore, indicates that the causes of such raise should be further studied in this population. / OBJETIVO: Estudar o comportamento da incidência do câncer de mama na cidade de Goiânia/Goiás através dos anos, de acordo com os grupos etários e sua distribuição geoespacial. MÉTODOS: Para atingir nossos objetivos foram conduzidos três trabalhos descritos a seguir. Trabalho I: Buscou-­se verificar a mudança percentual da média anual (MPMA) da incidência do câncer de mama em Goiânia por década de vida. Utilizou-­se o banco de dados do Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia (RCBPGo), no período de 1988 a 2003, quando foram registrados 3.310 novos casos de câncer de mama, no sexo feminino. As taxas de incidências, tanto bruta, quanto padronizada, ou seja, ajustada pela população mundial de Segi, foram calculadas por grupos etários a cada 10 anos, e calculou-­se a MPMA utilizando-­se a regressão de Poisson, para esses grupos etários. Trabalho II: Estudou-­se a tendência da incidência do câncer de mama, em mulheres jovens, em Goiânia, pelo mesmo período de 16 anos (1988 a 2003). As mulheres foram divididas em grupos etários: mulheres jovens com idade abaixo de 39 anos, mulheres entre 40 e 59 anos e, 60 anos acima. Para isso calculou-­se a incidência anual pelos respectivos grupos etários, o MPMA e o coeficiente de correlação e de determinação para a análise de regressão linear. Trabalho III: O banco de dados do RCBPGo foi atualizado até 2006, sendo incluídos nesta análise 19 anos, com 4.155 casos novos de câncer de mama. Foi realizada a distribuição geoespacial de cada caso incidente e calculadas as incidências truncadas para mulheres acima de 30 anos de idade em cada distrito sanitário. Também foram calculadas a MPMA para os distritos e a mudança do crescimento da população feminina em cada distrito. RESULTADOS: No trabalho I foi observado que a MPMA da taxa total de incidência bruta foi de 7,18% ao ano (IC 95% = 6,1 – 8,3;; p < 0,001), de 1988 a 2003, e que a MPMA da taxa total de incidência padronizada foi de 4,86% ao ano (IC 95% = 3,8 – 5,9;; p < 0,001). A faixa etária que teve o maior crescimento da MPMA foi a de mulheres com 50 a 59 anos (6,3%;; IC 95% = 4,5 – 8,0;; p < 0,001). Houve aumento significante da MPMA da incidência do câncer de mama em todas as faixas etárias, exceto para a faixa de 20 a 29 anos (p = 0,13). No trabalho II as mulheres com até 39 anos de idade (mulheres jovens) a MPMA foi de 5,22% (IC 95% = 2,91 -­ 7,54), sendo inferior àquela observada para as mulheres acima de 40 anos. O coeficiente de determinação da incidência para as mulheres jovens foi de R2 = 0,52 (p < 0,003). O trabalho III mostrou que a incidência truncada total nos 19 anos foi de 86/100.000 casos. O distrito de maior incidência foi o Campinas Centro com 118/100.000 casos de câncer de mama. O distrito Noroeste foi o que apresentou a maior MPMA com 20% (IC 95% 7,2 – 36,4;; p = 0,02), no entanto, a maior taxa de crescimento populacional ficou no distrito Oeste com 71%. CONCLUSÕES: A incidência do câncer de mama em Goiânia foi crescente, aumentando significativamente no período estudado, em todas as faixas etárias, e de maneira desigual nos distritos sanitários. As maiores incidências foram observadas nos distrito Centro e Sul. O crescimento da incidência apresentou fraca correlação com o crescimento da população feminina, em todos os distritos de Goiânia, indicando que as causas desse aumento devam ser mais bem estudadas nessa população.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2014-10-14T12:13:52Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao - Erika Pereira de Sousa e Silva - Ciencias da Saude.pdf: 2543710 bytes, checksum: b2724690edf58def58456f7de1f5455d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-10-17T20:40:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertacao - Erika Pereira de Sousa e Silva - Ciencias da Saude.pdf: 2543710 bytes, checksum: b2724690edf58def58456f7de1f5455d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-17T20:40:14Z (GMT). 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Participants were recruited from the Menopause and Breast Cancer Outpatient Facilities ( Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP), ranging in age from 45 – 65 years, who underwent complete oncologic treatment and were not users of hormone replacement therapy, tamoxifen or aromatase inhibitors in the last six months. Evaluated risk factors for CVD like us: dyslipidemia, obesity, arterial hypertension, diabetes and smoking, and risk of CVD. The risk of CVD was estimated according to the Framingham and SCORE models. The risk of CVD was classified as low ( < 10%) , moderate ( 10 -20%) and high ( > 20%), according to Framingham function, and low ( < 3%), moderate ( ≥ 3% and < 5%) and high ( ≥ 5%), according to SCORE model. A descriptive analysis with absolute and relative frequencies, means and standard deviations (SD) was carried out. To investigate agreement between both risk models, the kappa coefficient was calculated with is respective 95% confidence interval (CI). RESULTS: The mean age of the participants was 53.2± 6.0 years and body mass index (BMI) was 27.8 ± 5.7 Kg/m². Obesity and arterial hypertension occurred in 27% and 34% of participants, respectively. Ninety percent of participants had at least one type of dyslipidemia. The most prevalent dyslipidemias were: high total cholesterol levels (≥ 200 mg/dl) in 70%, high LDL-C (≥ 130 mg/dl) in 51% and high non-HDL-C (≥ 160 mg/dl) in 48% of the participants. The risk of CVD, according to the Framingham model, was classified as low (45%), moderate (33%) and high (22%); and low (96%) and moderate (4%) according to the SCORE equation. The agreement between Framingham and SCORE models was poor (kappa coefficient of 0.122 with 95% CI: 0.013 to 0.231). CONCLUSIONS: The prevalence of risk factors for cardiovascular disease was high. Dyslipidemia was common in this cohort. The majority of participants had low to moderate cardiovascular risk. The agreement between both risk models was poor. These data indicate that the prevention of CVD in middle-aged breast cancer survivors is necessary and close attention should be focused on adequate control of serum lipid levels. KEYWORDS: breast cancer, dyslipidemia, disease cardiovascular, score of cardiovascular risk. / OBJETIVOS: Investigar a prevalência de fatores de risco de doença cardiovascular (DCV), estimar o risco cardiovascular de acordo com os modelos de Framingham e Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), e avaliar a concordância entre esses dois modelos de risco em mulheres de meia-idade com câncer de mama. METODOLOGIA: Conduziu-se estudo de corte transversal entre agosto de 2002 a julho de 2003, incluindo 67 mulheres do Ambulatório de Menopausa e Ambulatório de Oncologia Mamária da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), com idade entre 45-65 anos, não usuárias de terapia hormonal, tamoxifeno ou inibidores de aromatase nos últimos seis meses. Avaliou-se a prevalência de fatores de risco cardiovascular tais como: dislipidemia, diabetes, obesidade, tabagismo e hipertensão arterial e o risco de DCV. O risco de DCV foi calculado de acordo com os modelos de Framingham e SCORE. O risco de DCV foi classificado em baixo (<10%), moderado (10-20%) e alto (>20%) de acordo com a função de Framingham, e em baixo (< 3%), moderado (≥3% e < 5%) e alto (≥ 5%), segundo o modelo SCORE. Realizou-se análise descritiva dos dados com cálculo das frequências absoluta e relativa, média e desvio padrão. Para investigar a concordância entre os dois modelos de risco cadiovascular calculou-se o coeficiente kappa (k) com seu respectivo intervalo de confiança (IC) de 95%. RESULTADOS: A média de idade das participantes foi de 53,2±6,04 anos e do índice de massa corpórea (IMC) de 27,8±5,7Kg/m². A prevalência de obesidade e hipertensão foi 27% e 34%, respectivamente. Noventa porcento das participantesapresentaram pelo menos um tipo de dislipidemia. As anormalidades mais frequentes no perfil lipídico foram: colesterol total elevado (≥200 mg/dL) em 70%, alto LDL-C (≥ 130 mg/dL) em 51% e alto não-HDL-C ( (≥ 160mg/dL) em 48% das participantes. O risco de DCV, segundo o modelo de Framingham, foi classificado como baixo (45%), moderado (33%) e alto (22%), e, segundo a equação SCORE, como baixo (96%) e moderado (4%). A concordância entre os modelos Framingham e SCORE foi ruim ( kappa: 0,122; IC 95%: 0,013-0,231), considerando populações de alto risco de DCV. CONCLUSÕES: A prevalência de fatores de risco de DCV foi elevada. Dislipidemia foi comum nessa coorte. A maior parte das participantes apresentou risco baixo a moderado de DCV. A concordância entre os dois modelos de risco foi ruim. Esses dados indicam a necessidade de incluir na rotina de seguimento de mulheres com câncer de mama a avaliação do perfil lipídico e do risco de DCV, atentando-se para o adequado controle dos níveis séricos de lipídios. PALAVRAS-CHAVES: câncer de mama, dislipidemia, doença cardiovascular, modelos de risco cardiovascular.

Bmi-1 é uma proteína do grupo Polycomb capaz de induzir atividade de telomerase, levando à imortalização de células epiteliais. As células, quando imortalizadas, se tronam mais susceptíveis a danos em dupla fita (double-strand breaks (DSB))e a recombinação homóloga é uma das duas vias de reparo dos DSBs. Dentre os genes reguladores da recombinação homóloga temos o BRCA-1, que está envolvido na resposta ao dano associado à proteína RAD51, que por sua vez se acumula rapidamente nos focos de dano ao DNA após a sinalização do H2AX, que têm se mostrado um excelente marcador de dano celular por se acumular rapidamente nos focos de lesão, desencadeando o processo de reparo. Topoisomerase III (TopoIII) remove intermediários da recombinação homóloga antes da segregação de cromossomos, prevenindo danos à estrutura do DNA celular. O papel das proteínas envolvidas na recombinação homóloga, em carcinomas ductais invasores positivos para o BMI-1, necessita ser investigado. Utilizando-se tissue microarrays contendo 239 casos de carcinomas ductais mamários primários, foi analisada a expressão imunoistoquímica de BMI-1, receptor de estrógeno, receptor de progesterona, HER-2, Ki67, p53 e BRCA-1, H2AX, RAD51 e topoisomerase III. Positividade para o Bmi-1 foi encontrada em 66 casos (27.6%). A positividade imunoistoquímica do BMI-1 relacionou-se a RE (p=0,004), RP (p<0,001), Ki-67 (p < 0,001), p53 (p=0,003), BRCA-1(p= 0,003), H2AX (p= 0,024) e TopoIII (p < 0,001). Concluindo, nossos resultados mostraram haver relação entre o BMI-1 e genes reguladores da HR, sugerindo que a positividade de BMI-1 pode ser um importante evento na recombinação homóloga em carcinomas ductais invasores da mama. / Bmi-1 is a Polycomb group protein which is able to induce telomerase activity, enabling the immortalization of epithelial cells. Immortalized cells shown more susceptible to double-strand breaks (DSB) and the homologous recombination (HR) are one of DSB repair pathways. Among the regulatory genes in HR, there is BRCA1, involved in the response to DNA damage associated with the RAD51 protein, which accumulates in DNA damage foci after signaling H2AX. H2AX has also been shown to be a good marker of DNA damage. Topoisomerase III (TopoIII) removes HR intermediates before the segregation of chromosomes, preventing damage to the structure of the cellular DNA. The role of proteins involved in HR, in breast carcinomas positive for BMI-1, remains to be investigated. The aim of this study was evaluate the association between BMI-1 and homologous recombination proteins. Using tissue microarrays containing 239 cases of primary breast tumors, the expression of Bmi-1, BRCA-1, H2AX, Rad51, p53, Ki-67, topoisomerase III, RE, RP and HER-2 was analyzed by immunohistochemistry. We observe high expression of Bmi-1 in 66 cases (27.6%). Immunohistochemistry overexpression of BMI-1 was related to RE (p=0,004), RP (p<0,001), Ki-67 (p < 0,001), p53 (p=0,003), BRCA-1(p= 0,003), H2AX (p= 0,024) and TopoIII (p < 0,001). Our results showed a relation between the expression of BMI-1 and HR regulatory genes, suggesting that overexpression of Bmi-1 is an important event in breast cancer homologous recombination.

O ácido linoleico conjugado (CLA), um grupo de isômeros do ácido linoleico, é encontrado no leite e na carne de animais ruminantes, e apresenta propriedades anticarcinogênica, antidiabética, antiadipogênica e antiaterogênica. Neste trabalho de doutorado estudou-se o efeito do CLA (cis-9, trans-11) em duas linhagens de células de câncer de mama, MCF-7 e MDA-MB-231, com a técnica de RMN denominada HR-MAS (High Resolution Magic Angle Spinning). O HR-MAS foi usado para identificar e quantificar os principais metabólitos das linhagens e também foi eficiente para observar mudanças significativas na variação dos metabólitos em função da adição de CLA ao meio de cultura. As células de câncer de mama, MCF-7 submetidas a 100 &micro;M CLA tiveram aumento significativo do sinal de acetona. Esse padrão não foi observado para a MDA-MB-231. Também se observou que o teor de fosfocolina decresceu em ambas as linhagens celulares quando tratadas com 100 &micro;M CLA. Mediante esses resultados e simulação por modelagem molecular propôs-se que o CLA pode atuar inibindo a ação da enzima HMG-CoA redutase (HMGR), de maneira similar as estatinas. Ao se ligar a HMGR, o CLA impede a ligação do HMG-CoA (substrato), impedindo a sua conversão para mevalonato e consequentemente a biossíntese do colesterol. O HMG-CoA é então convertido para acetoacetato e posteriormente a acetona. Esse mecanismo pode explicar tanto o aumento da acetona quanto a redução da fosfocolina, uma vez que há controle positivo mútuo entre o colesterol e os fosfolipídios. Desta forma, pode-se concluir que a inibição da HMGR pelo CLA pode ser uma demonstração do mecanismo bioquímico tanto de sua ação anticarcinogênica quando das atividades antidiabética, antiadipogênica e antiaterogênica, relatadas na literatura. Neste trabalho também foi demonstrada a potencialidade do processamento dos sinais de HR-MAS no domínio do tempo pelo método de diagonalização filtrada. Essa técnica foi capaz de obter espectros de alta resolução, sem necessidade de supressão do sinal da água e filtro de T2, para suprimir linhas largas. / Conjugated linoleic acid (CLA), a group of isomers of linoleic acid,is found in milk and meat of ruminant animals, which have anticarcinogenic, antidiabetic, antiatherogenic and anthiadipogenic properties. In this thesis the effect of CLA (cis-9, trans-11) in two cell lines of breast cancer, MCF-7 and MDA-MB-231 was studied High Resolution Magic Angle Spinning (HR-MAS) NMR technique. HR-MAS was used to identify and quantify the metabolites of the two cells and was effective to observe significant changes in metabolites due to the addition of CLA to the culture medium. The breast cancer cells, MCF-7 subjected to 100 &micro;M CLA had a significantly higher acetone signal. This pattern was not observed for MDA-MB-231. It was noted that the content of phosphocholine decreased in both cell lines treated with 100 &micro;M CLA. Given these results and simulation with molecular modeling we are suggesting that CLA inhibits the enzyme HMG-CoA reductase (HMGR), similar to statins. By binding to HMGR, CLA prevents binding of the HMG-CoA (substrate), preventing their conversion to mevalonate, and consequently the cholesterol biosynthesis. The HMG-CoA is then converted to acetoacetate and then acetone. This mechanism explains the increase of acetone and decreased of phosphocholine, since there is mutual positive control with cholesterol and phospholipids. Therefore, the inhibition of HMGR by CLA may be the biochemical explanation for its anticarcinogenic activities as well as antidiabetic, antiatherogenic and antiadipogenic properties reported in the literature. It was also demonstrated the capability of Filter Diagonalization Method (FDM) to process time domain HR-MAS signals. FDM was able to obtain high-resolution spectra without the water suppression and T2 filter.